MAVIRET 100MG/40MG

Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren

Dabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird das P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Eine Einzeldosis von Dronedaron erhöhte die Dabigatran-Exposition um das 2,1-fache (+114%) und mehrere Dosen  um das 2,4-fache (+136%).

Verstärkte Wirkungen von Dabigatran - Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren  werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein, mässig oder stark

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren kann die AUC von Glecaprevir/Pibrentasvir vermindern. Rifampicin (600 mg einmal täglich) reduzierte die AUC  von Glecaprevir und Pibrentasvir (300/120 mg einmal täglich) um ca. 90%.

Verminderte Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren wird eine verminderte Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir erwartet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und  mässigen oder starken CYP3A- und P-Glycoprotein-Induktoren ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - Atazanavir/Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Glecaprevir und Pibrentasvir (Einzeldosis) im Schnitt auf das 6,5-Fache bzw. das 1,6-Fache. Ein asymptomatischer ALT-Anstieg auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalwerts trat auf bei einem von 70 gesunden Probanden nach Einnahme von Glecaprevir, 700 mg oder 800 mg einmal täglich, für mehr als 7 Tage.

Erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Atazanavir/Ritonavir werden vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Zeichen einer Leberschädigung befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Atazanavir/Ritonavir ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Atorvastatin, Simvastatin - Glecaprevir/Pibrentasvir

Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht über die Hemmung mehrerer Enzyme und Transportproteine (CYP3A4, P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin und Simvastatin. Die AUC von Atorvastatin, 10 mg täglich, wurde im Schnitt auf das 8,3-Fache, die von Simvastatin, 5 mg täglich, auf das 2,3-Fache und die des aktiven Metaboliten Simvastatinsäure auf das 4,5-Fache erhöht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Atorvastatin oder Simvastatin kann vermutlich das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin bzw. Simvastatin und Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert. Als Alternative kommt Fluvastatin in Frage; Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin können unter Beachtung von Dosierungsanpassungen mit Glecaprevir/Pibrentasvir kombiniert werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - Efavirenz

Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz: Die Wirkung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Glecaprevir und Pibrentasvir wurde nicht direkt quantifiziert; die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir waren jedoch signifikant niedriger als in historischen Kontrollen.

Verminderte Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz kann die Wirksamkeit von Glecaprevir/Pibrentasvir beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - Ethinylestradiol (hormonale Kontrazeptiva)

Additive hepatotoxische Effekte werden vermutet: Erhöhte ALT-Werte wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol beobachtet.

Erhöhtes Risiko von Leberschäden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol wurden vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Zeichen einer Leberschädigung beobachtet.

Nach Angaben der Hersteller ist die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Ethinylestradiol kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Glecaprevir/Pibrentasvir - HIV-Protease-Inhibitoren

Darunavir/Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Glecaprevir und Pibrentasvir auf ein Mehrfaches.

Verstärkte Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir

Die gleichzeitige Behandlung mit Darunavir/Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir kann die Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir verstärken. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir und Darunavir/Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Tacrolimus - Glecaprevir, Grazoprevir

Die genannten Hepatitis-C-Virustatika können die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nach Herstellerangaben im Schnitt auf etwa das 1,45-Fache erhöhen. Dies beruht vermutlich auf einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein. In einer Studie mit gesunden Erwachsenen erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (2 mg) ca. um das 2-Fache bei gleichzeitiger Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir (50 mg/200 mg). Mycophenolat war nicht betroffen.

Verstärkte Tacrolimus-Wirkungen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Wirkungen von Tacrolimus möglicherweise verstärken. Dadurch kann es zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.

Zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. Glecaprevir/Pibrentasvir sollen die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen überwacht und auf unerwünschte Wirkungen von Tacrolimus besonders geachtet werden. Auch die Nierenfunktion soll überwacht werden. Bei Bedarf ist die Tacrolimus-Dosierung zu senken.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Glecaprevir/Pibrentasvir

Glecaprevir/Pibrentasvir kann über die Hemmung mehrerer Transportproteine (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Cholesterol-Synthese-Hemmern erhöhen. Glecaprevir/Pibrentasvir erhöhte die AUC von Lovastatin, Lovastatinsäure, Pravastatin, und Rosuvastatin im Schnitt auf das 1,7-, 4,1-, 2,3- bzw. 2,2-Fache. Die Wechselwirkung mit Fluvastatin und Pitavastatin wurde nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen

Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Wirkungen von Statinen (Cholesterol-Synthese-Hemmern) verstärken. Vermutlich erhöht dies das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Die Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Lovastatin soll möglichst nicht zusammen mit Glecaprevir/Pibrentasvir eingesetzt werden; ist dies dennoch nötig, soll die Lovastatin-Dosis 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Pravastatin-Dosis soll 20 mg täglich und die Rosuvastatin-Dosis soll 5 mg täglich nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin bzw. Pitvastatin wird Vorsicht und eine niedrige Dosis des Statins bei Einleitung einer Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir empfohlen. In allen Fällen sollen die Patienten über das Risiko von Myopathien informiert werden und besonders darauf achten. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen die Patienten sofort ärztliche Hilfe suchen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Glecaprevir/Pibrentasvir - Ciclosporin

Vermutlich durch Hemmung von P-Glycoprotein und/oder CYP3A4 erhöht Ciclosporin dosisabhängig die Bioverfügbarkeit vor allem von Glecaprevir: Eine 100-mg-Einzeldosis Ciclosporin erhöhte die AUC von Glecaprevir auf ca. das 1,4-Fache; 400 mg Ciclosporin erhöhten die AUC von Glecaprevir auf das 5,1-Fache und die von Pibrentasvir auf das 1,9-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir verstärken. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Eine Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen bei Patienten, die eine stabile Ciclosporin-Dosis von mehr als 100 mg pro Tag benötigen. Ist die gleichzeitige Behandlung erforderlich, kann dies unter engmaschiger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antidiabetika - Hepatitis-C-Virustatika

Direkt wirkende HCV-Virustatika vermindern die Viruslast in der Leber, wodurch die metabolische Funktion der Leber verbessert wird, sodass die Blutzuckerspiegel absinken können. Eine Kombination mit Antidiabetika kann somit den Blutzuckerspiegel zusätzlich reduzieren. Mehrere klinische Studien zeigten, dass sich sowohl der Wert der Nüchternglucose als auch der Hb1Ac verbesserten. Über 20 % der Patienten mussten ihre antidiabetische Therapie reduzieren oder beenden.

Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Hypoglykämien nicht auszuschliessen

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer Verbesserung des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. In 2 Einzelfällen wurde von Hypoglykämien berichet.

Zu Beginn der antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Therapie vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt soll über die Einleitung einer antiviralen Therapie in Kenntnis gesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Tucatinib

Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg  2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen,  andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren

Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen. Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache. Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte. Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache. Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%. Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%. Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%. Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%. Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.

Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.

Vorsichtshalber überwachen

Bictegravir - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke

Bictegravir ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen.

Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Azithromycin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir, Pibrentasvir, Telithromycin, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.

Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Bictegravir und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und auf unerwünschte Wirkungen (u. a. Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall) zu achten. Bei Anwendung von Bictegravir und Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Hepatitis-C-Virustatika - Estradiol (hormonale Kontrazeptiva)

In klinischen Studien mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir stiegen die ALT-Werte signifikant häufiger auf mehr als das 5-Fache der oberen Norm, wenn die Patientinnen Ethinylestradiol-haltige Kontrazeptiva anwandten. Bei Frauen, die andere Estrogene als Ethinylestradiol anwandten, wie Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keine Estrogene erhielten.

Vermehrt Leberschäden nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Estradiol (hormonale Kontrazeptiva) und Dasabuvir/Ombitasvir/Paritaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir sind vermehrt Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) nicht auszuschliessen.

Auf Grund der begrenzten Anzahl an Frauen, die andere Estrogene als Ethinylestradiol anwandten, ist Vorsicht bei der gleichzeitigen Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und der Anwendung Estradiol-haltiger Kontrazeptiva geboten. Ethinylestradiol-haltige Kontrazeptiva sind kontraindiziert; die Hersteller der Virustatika empfehlen nur Gestagen-enthaltende Minipillen oder nicht-hormonale Methoden.

Vorsichtshalber überwachen