Кадцила сухое вещество 160 мг 1 флакон

Состав

Активные ингредиенты

Трастузумаб эмтанзин (генетически сконструированный с использованием клеток СНО [яичника китайского хомячка] и конъюгированный с химиотерапевтическим агентом DM1).

Вспомогательные материалы

34/5000

Янтарная кислота, гидроксид натрия (E524) 2,25 мг на флакон 100 мг и 3,6 мг на флакон 160 мг (что эквивалентно 1,29 мг натрия на флакон 100 мг и 2,07 мг натрия на флакон 160 мг ), сахар, полисорбатум 20 (из генетически модифицированной кукурузы).

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Стерильный порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Трастузумаб эмтанзин во флаконах по 100  или 160  мг.

После разведения 5  мл или 8  мл воды для инъекций концентрация составляет 20  мг / мл.

Показания / возможные применения

Метастатический рак молочной железы (MBC)

Кадцила показана в качестве монотерапии для лечения пациентов с HER2-положительным, неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан.

Ранний рак молочной железы (EBC)

Кадцила показана в качестве монотерапии для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранней стадии, у которых имеется остаточное заболевание молочной железы и / или лимфатических узлов после предоперационной химиотерапии, содержащей таксаны, в комбинации, по крайней мере, с трастузумабом в качестве HER2-направленной терапии.

Дозировка / применение

Во избежание ошибок при приеме лекарств важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что приготовленное и введенное лекарство представляет собой Кадцилу (трастузумаб эмтанзин), а не трастузумаб.

Терапия Кадцилой должна проводиться только под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт ведения онкологических больных.

Пациенты, получавшие Кадцилу, должны иметь HER2-положительный статус опухоли, определяемый как иммуногистохимическая оценка (ИГХ) 3+ или соотношение гибридизации in situ или флуоресценции in situ, определенное с помощью проверенного теста ( ISH или FISH) ≥2,0.

Кадцила должна быть восстановлена ​​и разбавлена ​​медицинским работником (см. «Дополнительная информация: инструкции по обращению и утилизации»). Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии, а не в виде внутривенной инъекции или болюсной инъекции. Чтобы гарантировать отслеживаемость биотехнологических препаратов, рекомендуется документировать торговое название и номер партии для каждого лечения.

Рекомендуемая доза Кадцила составляет 3,6 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели (21-  дневный цикл ).

Первоначальная доза вводится внутривенно в течение 90  минут. Пациентов следует  наблюдать на предмет лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией, во время инфузии и после первой дозы в течение не менее 90 минут. Во время введения препарата следует тщательно контролировать место инфузии на предмет возможной подкожной инфильтрации (см. «Предупреждения и меры предосторожности: экстравазация»).

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы Кадцилы можно вводить в виде инфузии в течение 30  минут. Опять же,  наблюдайте за пациентами во время инфузий и не менее 30 минут после них .

Скорость инфузии Кадцилы следует снизить или прекратить инфузию, если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Если возникают опасные для жизни реакции, связанные с инфузией, прием Кадцилы следует прекратить.

Продолжительность лечения

Пациенты с EBC должны пройти курс лечения в общей сложности 14 циклов при условии отсутствия рецидива заболевания и неконтролируемой токсичности.

Пациентов с МБК следует лечить до тех пор, пока прогрессирование заболевания или токсичность не станут неконтролируемыми.

Корректировка дозы из-за побочных эффектов / взаимодействий

Для лечения симптоматических нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание, снижение дозы или прекращение терапии Кадцилой в зависимости от рекомендаций, приведенных в таблицах 1 и 2.

После уменьшения дозы повторно увеличивать дозу Кадцилы не следует.

Таблица 1.  План снижения дозы

Таблица 2.  

Рекомендации по корректировке дозы Кадцилы

ALT = аланинтрансаминаза; AST = аспартаттрансаминаза, CHF = застойная сердечная недостаточность, DILI = лекарственное поражение печени (лекарственное поражение печени); LVEF = фракция выброса левого желудочка, LVSD = систолическая дисфункция левого желудочка, TBILI = общий билирубин, ULN = верхний предел нормы

* Перед началом лечения Кадцилой.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется (см. «Фармакокинетика: кинетика для особых групп пациентов»). Кадцила не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Из-за известной гепатотоксичности, наблюдаемой при приеме Кадцилы, пациентов с нарушением функции печени следует относиться с осторожностью (см. «Предупреждения и меры предосторожности: общие, гепатотоксичность»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести нет необходимости в корректировке начальной дозы Кадцилы (см. «Фармакокинетика: кинетика для особых групп пациентов»). Из-за неполных данных невозможно определить потенциальную необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пожилые пациенты

Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Дети и молодежь

Безопасность и эффективность Кадцилы у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

Отсроченное дозирование

Если пропущена запланированная доза Кадцилы, ее следует ввести как можно скорее; он не должен ждать следующего запланированного цикла. План применения необходимо скорректировать так, чтобы между приемами был трехнедельный интервал. Настой можно вводить со скоростью, которую пациент переносил в последний раз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

У пациентов, получающих Кадцилу, положительность опухоли в отношении HER2 должна быть подтверждена либо свидетельством избыточной экспрессии белка HER2, либо амплификацией гена.

На момент последнего пересмотра этой информации для медицинских работников данные о пациентах, получавших терапию Кадцилой более двух лет, были ограниченными.

Реакции, связанные с инфузией

Терапия Кадцилой не изучалась у пациентов, которые были окончательно прекращены из-за реакций, связанных с инфузией (IRR) трастузумаба. Таким пациентам не рекомендуется прием Кадцилы.

В клинических испытаниях Кадцилы наблюдались связанные с инфузией реакции, характеризующиеся по крайней мере одним из симптомов, такими как приливы с приливом, озноб, гипертермия, одышка, гипотония, хрипы или хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Эти симптомы обычно не были тяжелыми (см. «Побочные эффекты») . У большинства пациентов эти реакции разрешались в течение от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. Лечение Кадцилой следует прервать пациентам с тяжелой реакцией, связанной с инфузией. Если возникает опасная для жизни реакция, связанная с инфузией, терапию Кадцилой необходимо окончательно прекратить (см. «Дозировка / применение: корректировка дозы»).

Реакции гиперчувствительности

Исследования по применению Кадцилы у пациентов, которые были окончательно прекращены из-за реакций гиперчувствительности на трастузумаб, не проводились. Таким пациентам не рекомендуется применение Кадцилы. Реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные анафилактоидные, наблюдались в клинических исследованиях, в которых применялся препарат Кадцила. Внимательно следите за пациентами на предмет реакций гиперчувствительности. Лекарства для лечения таких реакций, а также соответствующее аварийное оборудование должны быть доступны для немедленного использования.

Легочная токсичность

Случаи интерстициального заболевания легких (ВЗЛ), включая пневмонит, были зарегистрированы в ходе клинических испытаний Кадцилы, некоторые из которых привели к острой дыхательной недостаточности или смерти пораженного пациента (см. Побочные эффекты). Признаки и симптомы включают одышку, кашель, усталость и легочные инфильтраты.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение Кадцилой у пациентов с диагнозом ILD или пневмонита, за исключением лучевого пневмонита в рамках адъювантного лечения. В этом случае прием Кадцилы следует полностью прекратить, если лучевой пневмонит ≥ 3 или 2 степени и не поддается стандартному лечению (см. «Дозировка / использование, корректировка дозы»).

Риск легочных осложнений увеличивается у пациентов с одышкой в ​​состоянии покоя в результате осложнений, вызванных запущенными опухолевыми заболеваниями, сопутствующими заболеваниями и / или которые одновременно получают лучевую терапию легких. Лечение Кадцилой не следует начинать у пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного преходящего повышения уровня трансаминаз. Сообщалось также о серьезных гепатобилиарных нарушениях, включая узловую регенеративную гиперплазию (НРГ) печени и некоторых случаях летального исхода из-за повреждения печени, вызванного лекарствами.

Перед началом лечения и перед каждой дозой Кадцилы следует проверять трансаминазы и билирубин.

Кадцила не изучалась у пациентов с активным вирусным гепатитом (HBV, HCV), ВИЧ-инфекцией, тяжелым неконтролируемым системным заболеванием (с тяжелым неконтролируемым заболеванием печени или желчевыводящих путей), сывороточными трансаминазами> 2,5x  ONG или общим билирубином> 1,5x  ONG, или INR или aPTT > 1,5x  ONG. Если сывороточные трансаминазы> 3x  ONG и сопутствующее  значение общего билирубина> 2x ONG возникают одновременно, прием Кадцилы необходимо окончательно отменить.

Биопсия печени показала случаи узловой регенеративной гиперплазии (НРГ) печени. NRH - редкое заболевание печени, характеризующееся обширной доброкачественной трансформацией паренхимы печени в мелкие регенеративные узлы. NRH может привести к нецирротической портальной гипертензии. Диагноз NRH может быть подтвержден только гистопатологически. NRH следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии, без других признаков цирроза и нормальным уровнем трансаминаз. NRH также следует рассматривать у пациентов с циррозоподобными изменениями на КТ печени. В этих случаях следует сделать биопсию печени. Если установлен диагноз NRH, лечение Кадцилой необходимо окончательно прекратить.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, принимающие Кадцилу, имеют повышенный риск развития дисфункции левого желудочка. С Кадцилой фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была снижена до <40%; следовательно, симптоматическая застойная сердечная недостаточность представляет собой потенциальный риск. За несколько месяцев до рандомизации, пациенты с симптомами застойной сердечной недостаточности или тяжелой сердечной аритмии в анамнезе, требующие лечения, или пациенты с ФВЛЖ <50% до начала терапии. Поэтому стандартные тесты сердечной функции (эхокардиограмма или сканирование MUGA (Multigated Acquisition Scan)) следует проводить до начала терапии Кадцилой и через регулярные промежутки времени (например, каждые три месяца). Специальные инструкции по корректировке дозы или прекращению терапии описаны в разделе «Дозировка / использование: корректировка дозы».

Кровоизлияние

Были случаи геморрагических событий при использовании Кадцилы, включая кровотечения в центральной нервной системе, дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте, некоторые с летальным исходом. В некоторых случаях пациенты также получали антикоагулянты, антитромбоцитарные препараты или имели тромбоцитопению; в других случаях не было известных дополнительных факторов риска. С этими препаратами следует проявлять осторожность, и если одновременное применение считается необходимым с медицинской точки зрения, следует рассмотреть возможность более интенсивного наблюдения.

Тромбоцитопения

Сообщалось о тромбоцитопении или снижении количества тромбоцитов в крови у пациентов, получавших Кадцилу в клинических испытаниях. У большинства этих пациентов была тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥50 000 / мм 3 ), при этом наименьшее значение было достигнуто на 8 день, а значения обычно возвращались к степени 0 или 1 к следующей запланированной дозе. (≥75000 / мм 3 ) улучшено. В ходе клинических испытаний частота и тяжесть тромбоцитопении были выше у азиатских пациентов.

Пациенты с тромбоцитопенией (≤100 000 / мм 3 ) и пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Кадцилой. Перед каждым применением Кадцилы рекомендуется проверять количество тромбоцитов. Кадцила не изучалась у пациентов с количеством тромбоцитов до лечения ≤100000 / мм 3 . Если снижение количества тромбоцитов составляет 3 степени или выше (<50 000 / мм 3 ), Кадцилу нельзя использовать до тех пор, пока количество тромбоцитов не достигнет 1 степени (≥75 000 / мм 3 ). См. Раздел «Дозировка / применение: корректировка дозы».

Нейротоксичность

В клинических испытаниях Кадцилы сообщалось о периферической нейропатии, преимущественно 1 степени и сенсорного типа. В клинические испытания Кадцилы не включались пациенты с периферической нейропатией ≥  3 степени (NCI CTCAE) до начала терапии. У пациентов с периферической невропатией 3 или 4 степени Кадцилу следует временно отменить, пока симптомы не исчезнут или не улучшатся до 2 степени или менее. Пациентов следует контролировать на предмет признаков / симптомов нейротоксичности.

Экстравазация

В клинических исследованиях с Кадцилой наблюдались вторичные реакции по поводу экстравазации. Эти реакции обычно были легкими и проявлялись в виде покраснения, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте инфузии. Эти реакции чаще всего возникали в течение 24  часов после инфузии. Специфического лечения экстравазации Кадцилы в настоящее время не известно. Во время нанесения препарата необходимо внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможной подкожной инфильтрации.

Пожилые пациенты

Из-за недостаточности данных безопасность и эффективность Кадцилы не могут быть установлены у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Нарушение фертильности

Никаких конкретных исследований фертильности с трастузумабом эмтанзином не проводилось. Однако трастузумаб эмтанзин может ухудшить фертильность человека, основываясь на результатах исследований на животных общей токсичности трастузумаба эмтанзина и ожидаемых фармакологических эффектах DM1 как ингибитора микротрубочек.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, использование Кадцилы может вызвать иммунную реакцию.

В общей сложности 1243 пациента из семи клинических исследований были протестированы в нескольких временных точках на образование антител против лекарств (ADA) против Кадцилы. После дозирования Кадцилы 5,1% (63/1243) пациентов дали положительный результат на антитела к Кадциле в одной или нескольких временных точках. В исследованиях фазы I / II 6,4% (24/376) пациентов дали положительный результат на антитела против Кадцилы. В исследовании EMILIA (TDM4370g / BO21977) антитела к кадциле были измерены у 5,2% (24/466) пациентов, из которых 13 были положительными на нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) антитела против Кадцилы были измерены у 3,7% (15/401) пациентов, из которых 5 также были положительными на нейтрализующие антитела.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействия

От в пробирке Исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают , что DM1, реализует компонент трастузумаба эмтансин, в первую очередь CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не оказывает индуцирующего или ингибирующего действия на метаболизм, опосредованный P450, in vitro . Следует проявлять осторожность, если Кадцила используется одновременно с сильными ингибиторами CYP3A.

Влияние Кадцилы на другие лекарства

Официальных исследований взаимодействия Кадцилы с другими лекарственными средствами на людях не проводилось.

Беременность / период лактации

Беременность

Никаких клинических исследований с Кадцилой у беременных женщин не проводилось.

Трастузумаб, компонент Кадцилы, может вызвать повреждение или смерть плода при введении беременной женщине. В постмаркетинговом исследовании у беременных женщин, получавших трастузумаб, сообщалось о случаях маловодия, некоторые из которых были связаны с фатальной легочной гипоплазией плода.

Исследования на животных

Исследования токсичности трастузумаба эмтанзина на репродуктивную функцию и развитие животных не проводились. Исследования на животных с майтанзином, близким химическим веществом из того же класса майтанзиноидов, что и DM1, показывают, что DM1, цитотоксический компонент кадцилы, ингибирующий микротрубочки, считается тератогенным и, возможно, эмбриотоксичным. После введения трастузумаба беременным обезьянам в дозах до 25 мг / кг трастузумаб проникал через плацентарный барьер на ранних и поздних стадиях беременности. Полученные концентрации трастузумаба в крови плода и в околоплодных водах составили 33% и 25% от концентраций в сыворотке крови матери, соответственно, но не были связаны с отклонениями от нормы.

Кадцилу не следует использовать во время беременности, если нет явной необходимости.

Если Кадцил используется во время беременности или во время лечения женщина забеременеет, следует предупредить о возможности нанесения вреда плоду.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли Кадцил с грудным молоком. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, а Кадцила может вызывать серьезные побочные эффекты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения Кадцилой и не кормить грудью во время лечения Кадцилой. Кормление грудью можно начинать только через 7  месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Человеческие данные о влиянии Кадцилы на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали токсичность для мужских и женских репродуктивных органов (см. Раздел «Доклинические данные»).

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом, контрацепция

Женщины и партнеры пациентов мужского пола детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Кадцилой и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы Кадцилы. Мужчины с партнершей-женщиной, способной к деторождению, также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Кадцилой и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы Кадцилы.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось.

Кадцила не имеет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и машинами. Значение сообщаемых побочных эффектов, таких как усталость, головная боль, головокружение и помутнение зрения, на способность управлять автомобилем или работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых наблюдаются симптомы реакции, связанной с инфузией (приливы, озноб, гипертермия, одышка, низкое кровяное давление или учащенное сердцебиение [тахикардия]), следует рекомендовать не садиться за руль или работать с механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут. .

Побочные эффекты

Клинические исследования

Безопасность Кадцилы была оценена в клинических исследованиях у 1871  пациента с местнораспространенным или метастатическим раком груди и у 740 пациентов с раком груди на ранней стадии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), о которых сообщалось в связи с использованием Кадцилы в клинических испытаниях, перечислены по системным классам органов MedDRA, и используются следующие категории частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до < 1/10), редко (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10,000 до <1/1000).

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции мочевыводящих путей (11,5%; ≥ 3 степень: 0,3%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения (25,9%; ≥  3 степень: 7,9%), анемия (13,3%; ≥  3 степень: 3,0  %).

Часто: нейтропения (8,1%; ≥  3 степень: 2,2%), лейкопения (5,2%, ≥  3 степень: 0,4%).

Со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность к лекарствам (2,6%; ≥  3 степень: 0,2%).

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипокалиемия (9,8%; ≥  3 степень: 2,0%).

Психиатрическое заболевание

Очень часто: бессонница (12,2%; ≥  3 степень: 0,1%).

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль (28,2%; ≥  3 степень: 0,4%), периферическая невропатия (24,4%; ≥  3 степень: 1,4%).

Часто: головокружение (9,5%; ≥  3 степени: 0,2%), дисгевзия (6,4%), нарушение памяти (1,1%).

Глазные болезни

Часто: сухие глаза (5,3%), повышенное слезоотделение (4,5%), нечеткость зрения (3,9%), конъюнктивит (3,7%).

Сердечное заболевание

Часто: дисфункция левого желудочка (2,5%; ≥  3 степень: 0,4%).

Сосудистые заболевания

Очень часто: кровотечение (33,2%; ≥  3 степень: 1,7%).

Часто: артериальная гипертензия (6,2%; ≥  3 степени: 1,8%).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Очень часто: носовое кровотечение (23,5%; ≥  3 степень: 0,3%), кашель (17,8%; ≥  3 степень: 0,1%), одышка (12,0%; ≥  степень 3: 1, 1%).

Нечасто : пневмонит (0,8%; ≥  3 степени: 0,1%).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (40,5%; ≥  3 степень: 0,7%), запор (21,8%; ≥  3 степень: 0,3%), рвота (18,4%; ≥  3 степень: 0, 8%), диарея (17,2%; ≥  3 степень: 0,8%), сухость во рту (15,3%; ≥  3 степень: <0,1%), боль в животе (14,4%; ≥  3 степень: 0,8%), стоматит (15,3%; ≥  3 степени: 0,1%).

Часто: диспепсия (7,0%; ≥  3 степень: 0,1%), кровоточивость десен (3,8%).

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (26,5%; ≥  3 степень: 5,6%).

Часто: повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови (6,2%; ≥  3 степень: 0,4%), повышенный билирубин в крови (6,4%, ≥  3 степень: 0,4%).

Нечасто: печеночная недостаточность (0,1%; ≥  3 степень: 0,1%), узловая регенеративная гиперплазия (0,2%, ≥  3 степень: 0,1%), портальная гипертензия (0,2%; ≥  3 степень: 0,1%), гепатотоксичность (0,2%, ≥  3 степень: 0,2%).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (9,2%; ≥  3 степень: 0,2%).

Часто: кожный зуд (6,3%), алопеция (3,4%), заболевание ногтей (2,3%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (1,6%), крапивница (1,1%).

Редко: тяжелые кожные реакции (0,2%).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Очень часто: скелетно-мышечная боль (34,1%; ≥  3 степень: 1,9%), артралгия (20,9%; ≥  3 степень: 0,5%), миалгия (13,6%; ≥  3 степень: 0,3%).

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: утомляемость (40,4%; ≥  3 степень: 2,1%), гипертермия (19,5%; ≥  3 степень: 0,2%), астения (11,8%; ≥  3 степень: 0, 8%).

Часто: озноб (8,9%), периферические отеки (6,9%; ≥  3 степень: 0,1%).

Нечасто : экстравазация места инъекции (0,3%).

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: реакция, связанная с инфузией (3,3%; ≥  3 степень: 0,2%).

Нечасто : лучевой пневмонит (0,4%, ≥  3 степени: 0,1%).

Примечание

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Не существует известного противоядия от передозировки трастузумаба эмтанзина. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом. Известны случаи передозировки при лечении трастузумабом эмтанзином, большинство из которых были связаны с тромбоцитопенией. Один летальный исход произошел, когда пациенту по ошибке дали  трастузумаб эмтанзин в дозе 6 мг / кг, и он умер примерно через три недели после передозировки. Не удалось установить соединение.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01XC14

Механизм действия

Кадцила, трастузумаб эмтанзин, представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, направленный против HER2. Он состоит из гуманизированного антитела против HER2-IgG1 трастузумаба, которое ковалентно связано с ингибитором микротрубочек DM1 (производным майтанзина) через стабильный тиоэфирный линкер MCC (4- [N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). . Эмтанзин относится к комплексу MCC-DM1. Каждая молекула трастузумаба  конъюгирована в среднем с 3,5 молекулами DM1.

Фармакодинамика

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента в отношении опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих HER2, что улучшает внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. Когда он связывается с HER2, Кадцила опосредуется рецептором в клетку, а затем разрушается в лизосомах. Это приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (преимущественно лизин-MCC-DM1).

Кадцила имеет тот же механизм действия, что и трастузумаб и DM1.

• Подобно трастузумабу, Кадцила связывается с внеклеточным доменом (ECD) IV HER2, а также с рецепторами Fcγ и комплементом C1q. Кроме того, как и трастузумаб, Кадцила ингибирует отщепление ECD от HER2 и передачу сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3-K) и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака груди человека, которые сверхэкспрессируют HER2.
• DM1, цитотоксический лекарственный компонент Кадцилы, связывается с тубулином. Ингибируя полимеризацию тубулина, как DM1, так и Кадцила заставляют клетки оставаться в фазе G2 / M клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к гибели клеток в результате апоптоза. Результаты исследований цитотоксичности in vitro показывают, что DM1 в 20-200 раз сильнее, чем таксаны и алкалоиды барвинка.
• Линкер MCC ограничивает системное высвобождение и увеличивает адресную доставку DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме.

Клиническая эффективность

Рак груди на ранней стадии

Пациенты с патологически задокументированным инвазивным резидуальным заболеванием груди или подмышечных лимфатических узлов пришли для участия в исследовании после завершения предоперационной терапии (включая, например, не менее 9 недель HER2-направленной терапии трастузумабом и не менее 9 недель химиотерапии на основе таксана (или, если она была получена). режим высокодозной химиотерапии (минимум 6-8 недель терапии на основе таксанов и минимум 8 недель трастузумаба) и в общей сложности не менее 16 недель системного предоперационного лечения). Пациенты получали лучевую терапию и / или гормональную терапию в соответствии с местными рекомендациями одновременно с исследуемым лечением. Образцы опухоли груди должны иметь сверхэкспрессию HER2 который был определен как оценка IHC 3+ или значение коэффициента амплификации ISH ≥2,0 и определялось в центральной лаборатории. Пациенты были рандомизированы (1: 1) для приема трастузумаба или Кадцилы.

Кадцила вводили внутривенно в 1-й день 21-дневного цикла в дозе 3,6 мг / кг. Трастузумаб вводили внутривенно в 1-й день 21-дневного цикла в дозе 6 мг / кг. Пациенты получали кадцилу или трастузумаб в общей сложности 14 циклов, за исключением случаев рецидива заболевания, отзыва согласия или неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступило раньше. На момент первичного анализа средняя продолжительность лечения Кадцилой составляла 10 месяцев (диапазон от 1 до 12), а средняя продолжительность лечения трастузумабом составляла 10 месяцев (диапазон от 1 до 13).

Первичной конечной точкой эффективности исследования была выживаемость без инвазивных заболеваний (iDFS). IDFS определялся как продолжительность от даты рандомизации до первого появления рецидива ипсилатерального инвазивного рака груди, ипсилатерального местного или регионального рецидива инвазивного рака груди, отдаленных метастазов, контралатерального инвазивного рака груди или смерти от любой причины.

Демографические данные пациентов и характеристики опухоли на исходном уровне были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял около 49 лет (диапазон: 23-80 лет), 72,8% были белыми, 8,7% азиатскими и 2,7% черными или афроамериканцами. Все пациенты, кроме 5, были женщинами. 22,5% пациентов были зарегистрированы в Северной Америке, 54,2% в Европе и 23,3% в остальном мире. Прогностические характеристики опухоли, включая статус рецепторов гормонов (положительный: 72,3%, отрицательный: 27,7%), клиническую стадию на момент обращения (неоперабельный: 25,3%, операбельный: 74,8%) и патологический статус лимфатических узлов после предоперационного периода. Терапия (лимфатические узлы положительные: 46,4%, лимфатические узлы отрицательные / без оценки: 53,6%) были сопоставимы в исследуемых группах.

Большинство пациентов (76,9%) получали неоадъювантную химиотерапию антрациклином. Помимо трастузумаба, 19,5% пациентов получали еще один активный ингредиент, направленный на HER2, в рамках их неоадъювантной терапии. Пертузумаб использовался в качестве второй терапии у 93,8% пациентов, получавших второй неоадъювантный агент, нацеленный на HER2.

Наблюдалось статистически значимое улучшение у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, по сравнению с теми, кто получал трастузумаб (HR = 0,50, 95% ДИ [0,39; 0,64], p <0,0001). iDFS наблюдается. Расчетная 3-летняя частота iDFS составляла 88,3% в группе, получавшей трастузумаб эмтанзин, по сравнению с 77,0% в группе, получавшей трастузумаб. Предварительно определенные подгруппы анализировали на IDFS были в согласии с общими результатами и включал пациент с отрицательным рецептором гормона и / или рецептор гормона положительного заболеванием, пациентами , получающих неоадъювантный трастузумабом в одиночку или с другой терапией , направленной против HER2 (пертузумаб (Perjeta ®) или другие активные ингредиенты), или пациенты с патологически положительными или отрицательными узлами / не обследованы после предоперационной терапии. Другие вторичные конечные точки также соответствовали результатам для первичной конечной точки и включали вторую первичную, не связанную с раком молочной железы, выживаемость без болезней (DFS), общую выживаемость (OS) и период без отдаленного безрецидивного интервала (DRFI).

В общей сложности было зарегистрировано 98 случаев смерти, т.е. 42 (5,7%) случаев смерти в группе лечения трастузумабом эмтанзином по сравнению с 56 (7,5%) случаев смерти в группе лечения трастузумабом (отношение рисков для общей выживаемости 0,70; 95% ДИ 0,47–1,05; p = 0,0848). Среднее время наблюдения было одинаковым в обеих группах, т.е. 41,4 месяца в группе лечения трастузумабом эмтанзином и 40,9 месяца в группе лечения трастузумабом.

При более позднем сокращении данных было зарегистрировано 116 смертей, т. Е. 50 (6,7%) в группе лечения трастузумабом эмтанзином по сравнению с 66 (8,9%) в группе лечения трастузумабом, со средним периодом наблюдения 47,5 месяцев и 46,7 месяцев соответственно.

Метастатический рак груди

Рандомизированное многоцентровое международное открытое клиническое исследование III фазы ( TDM4370g / BO21977) у пациентов с HER2-положительным, неоперабельным, местнораспространенным раком молочной железы или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан, включая адъювантную терапию, и у которых возник рецидив в течение шести месяцев после завершения адъювантной терапии. Перед включением в исследование HER2-положительность заболевания, по определению как значение 3+ в IHC или путем амплификации гена с помощью ISH, была подтверждена в образцах опухоли молочной железы в центральной лаборатории. Исходные характеристики пациентов и опухолей были хорошо сбалансированы между группами лечения. Пациенты, рандомизированные в группу лечения Кадцилой, имели средний возраст 53 года. Лет. Большинство пациентов были женщинами (99,8%), белыми (72%) и 57% имели рецептор эстрогена и / или рецептор прогестерона. В исследовании сравнивали Кадцилу с лапатинибом и капецитабином по безопасности и эффективности. В общей сложности 991  пациент был рандомизирован и назначен на лечение Кадцилой или лапатинибом плюс капецитабин следующим образом:

• Рука Кадцилы: Кадцила 3,6  мг / кг внутривенно (в / в) в течение 30-90  минут в первый день  в течение 21-  дневного цикла .
• Контрольная группа (лапатиниб плюс капецитабин): ​​лапатиниб 1250  мг / день перорально, один раз в день в течение 21-  дневного цикла плюс капецитабин 1000  мг / м 2 перорально, два раза в день в дни 1-14 в течение цикла из 21  дня.

Конечными точками первичной эффективности исследования были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцененная независимым комитетом по обзору (IRC), а также общая выживаемость (ОС) и выживаемость через определенные интервалы времени. (через 1  год и 2  года).

В клиническом исследовании - время до прогрессирования симптомов, определяемое снижением баллов по подшкале «Индекс результатов испытаний - грудь» (TOI-B) анкеты «Функциональная оценка терапии рака - качество жизни груди» ( FACT-B QoL) на 5  баллов. Изменение  TOI-B на 5 баллов считается клинически значимым.

Таблица  3. Сводные данные по эффективности из исследования TDM4370g / BO21977 (EMILIA)

В подгруппе пациентов без предшествующей системной терапии рака из-за метастатического поражения (n = 118) было обнаружено преимущество лечения; значения отношения рисков для PFS и OS составляли 0,51 (95% ДИ: 0,30; 0,85) и 0,61 (95% ДИ: 0,32; 1,16) соответственно. Медиана ВБП в группе Кадцилы составила 10,8  месяцев, в то время как медиана ОС не была достигнута. В группе, получавшей лапатиниб и капецитабин, средняя ВБП составляла 5,7  месяца, а средняя выживаемость - 27,9  месяца.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы II (TDM4450g / BO21976) оценивало эффекты Кадцилы по сравнению с трастузумабом плюс доцетакселом у пациентов с HER2-положительным MBC, которые не получали ранее химиотерапию для лечения метастазов. Пациенты были рандомизированы для получения 3,6  мг / кг кадцилы внутривенно каждые три недели (n = 67) или ударной дозы 8  мг / кг трастузумаба внутривенно с последующим введением 6  мг / кг внутривенно каждые три недели плюс 75-100  мг / сут. м 2 доцетаксела в / в каждые три недели (n = 70).

Первичной конечной точкой была ВБП, оцененная исследователем. Медиана ВБП составила 9,2  месяца в группе  лечения трастузумабом и доцетакселом и 14,2 месяца в группе лечения Кадцилой (отношение рисков 0,59; p = 0,035) со средней продолжительностью наблюдения около 14  месяцев в обеих руках. ЧОО (общая частота ответа) составляла 58,0% при введении трастузумаба и доцетаксела и 64,2% при введении Кадцилы. Средняя продолжительность ответа не была достигнута с Кадцилой и составила 9,5  месяцев в контрольной группе .

Для анализа общей выживаемости (OS) в исследовании TDM4450b / BO21976 31 августа 2011 г. было установлено в качестве даты отсечения для клинических данных. В группе, получавшей трастузумаб эмтанзин, средний период наблюдения составил 12,9  месяца, в группе, получавшей трастузумаб плюс доцетаксел, - 12,4 месяца. Месяцы. На данный момент несколько пациентов (13) умерли в каждой группе лечения, и показатели ОВ в группах лечения были сопоставимы (HR = 1,06; 95% ДИ: 0,477; 2,352). Из-за низкого числа смертей и того факта, что 50% пациентов, рандомизированных в группу, получавшую трастузумаб плюс доцетаксел, перешли в группу, получавшую трастузумаб эмтанзин после подтвержденного прогресса (PD), OS- С осторожностью относитесь к результатам. Кроме того, большая часть (> 50%) всех пациентов прошла хотя бы один курс лечения рака после того, как их болезнь прогрессировала. По сравнению с контрольной группой, в группе Кадцилы потребовалось больше времени для ухудшения показателей TOI по FACT-B (среднее время до прогрессирования симптомов составляло 7,5. Месяцев в группе Кадцилы по сравнению с 3,5  месяцами в контрольной группе ; Коэффициент опасности 0,58; р = 0,022).

Эффекты Кадцилы у пациентов с HER2-положительным неизлечимым местнораспространенным раком или МБК были исследованы в открытом исследовании II фазы (TDM4374g) в одной группе. Все пациенты ранее получали HER2-специфическую терапию (трастузумаб и лапатиниб) и химиотерапию (антрациклин, таксан и капецитабин) как часть неоадъювантной или адъювантной терапии, а также по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. Среднее количество противораковых препаратов, основанное на любом заболевании, составляло 8,5 (диапазон: от 5 до 19), в то время как пациенты с метастатическим заболеванием получали лечение противораковыми препаратами в среднем 7,0 (диапазон: 3-17) включая все лекарства, используемые для лечения рака груди.

Пациенты (n = 110) получали 3,6  мг / кг Кадцила внутривенно каждые три недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первичный анализ эффективности представлял собой ЧОО, основанный на оценке независимого радиолога и продолжительности объективного ответа. Как показала оценка IRC и исследователя, значение ЧОО составило 32,7% (95% ДИ: 24,1, 42,1), т. Е. N = 36 респондентов. Средняя продолжительность ответа IRC не была достигнута (95% доверительный интервал, 4,6  месяца - не подлежит оценке).

Фармакокинетика

Анализ популяционной фармакокинетики трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции Кадцилы в зависимости от статуса заболевания (адъювантное лечение или метастазирование).

Всасывание

Кадцила вводится внутривенно. Исследования с другими формами введения не проводились.

Распределение

Когда Кадцила вводится внутривенно каждые три недели, он демонстрирует  линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 2,4 до 4,8 мг / кг.  Клиренс был ускорен у пациентов, получавших дозу 1,2 мг / кг или меньше.

У пациентов в исследовании TDM4370g / BO21977 и в исследовании BO29738, которые получали 3,6  мг / кг кадцилы внутривенно каждые три недели, средняя максимальная концентрация трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови (C max ) в цикле 1 составляла 83,4 (± 16). , 5)  мкг / мл или 72,6 (± 24,3) мкг / мл. На основании анализа фармакокинетики населения после внутривенного введения центральный  объем распределения трастузумаба эмтанзина составил 3,13 л, что примерно соответствовало объему плазмы.

In vitro среднее связывание DM1 с белками плазмы человека составляло 93%. DM1 является субстратом P-gp. Даже при самой высокой протестированной концентрации 369  нг / мл DM1 не подавляет активность P-gp in vitro.

Метаболизм

Считается, что Кадцила разлагается в результате протеолиза в клеточных лизосомах без значительного участия изоферментов цитохрома P450. Продукты разложения, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких концентрациях в плазме человека. В исследовании TDM4370g / BO21977 и в исследовании BO29738 средние максимальные концентрации DM1 в цикле 1 после применения кадцилы были постоянно низкими и составляли в среднем 4,61 (± 1,61  нг / мл) и 4,71 (± 2, 25) нг / мл.

Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5.

Выведение

На основании популяционного фармакокинетического (PK) анализа после внутривенного введения кадцилы пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс Кадцилы составил 0,68  л / день, а период полувыведения (t ½ ) составил приблизительно четыре дня. После повторных внутривенных инфузий каждые три недели накопления кадцилы не наблюдалось.

На основании анализа популяции PK, массы тела, альбумина, суммы наибольшего диаметра целевых поражений в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа в солидных опухолях), выделение внеклеточного домена (ECD) HER2, трастузумаба -Концентрация на исходном уровне и AST, определенные как статистически значимые переменные фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина. Однако масштабы воздействия этих переменных на экспозицию трастузумаба эмтанзина говорят против клинически значимого влияния на экспозицию Кадцилы. В доклинических исследованиях продукты распада трастузумаба эмтанзина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью с минимальным выделением с мочой.

Кинетика особых групп пациентов

Фармакокинетический анализ населения Кадцилы не выявил признаков расового влияния. Поскольку большинство пациентов в клинических испытаниях Кадцилы были женщинами, влияние пола на фармакокинетику Кадцилы официально не оценивалось.

Дисфункция печени

Печень является основным выделительным органом для катаболитов, содержащих СД1 и СД1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, определяли после введения 3,6 мг / кг кадцилы пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы с нормальной функцией печени (n = 10) или легкой (Чайлд-Пью A; n = 10) или умеренной (Child-Pugh B; n = 8) печеночной недостаточности.

• Концентрации DM1 и DM1-содержащих катаболитов (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1) в плазме были низкими и сопоставимыми между пациентами с печеночной недостаточностью и без нее.
• Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтанзина в цикле 1 была примерно на 38% и 67% ниже у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Многократное воздействие трастузумаба эмтанзина (AUC) в цикле 3 у пациентов с легким (n = 8) и умеренным (n = 3) нарушением функции печени было в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов с нормальной (n = 9) функцией печени.

Кадцила не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Фармакокинетические исследования не проводились, и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не было получено популяционных ФК-данных.

Дисфункция почек

Популяционный фармакокинетический анализ Кадцилы не выявил влияния на клиренс креатинина. Фармакокинетика Кадцилы у пациентов с легким (клиренс креатинина CrCl 60-89  мл / мин, n = 254) или умеренным ( CrCl 30-59 мл / мин  , n = 53) нарушением функции почек была сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией почек ( CrCl ≥90  мл / мин, n = 361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl 15-29  мл / мин) ограничены (n = 1), поэтому рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ населения Кадцилы не показал никаких доказательств влияния возраста. Не было значительных различий в фармакокинетике Кадцилы между пациентами в возрасте <  65  лет (n = 577), 65-75  лет (n = 78) и>  75  лет (n = 16).

Доклинические данные

Мутагенность

Исследования канцерогенности для определения канцерогенного потенциала Кадцилы не проводились.

В тесте на обратную мутацию бактерий in vitro не было доказательств мутагенной активности DM1. В тесте микроядер in vivo с трастузумабом эмтанзином на яванских макаках не было доказательств повреждения хромосом в клетках костного мозга. Однако в анализе микроядер костного мозга у крыс образование микроядер наблюдалось после приема низкой однократной дозы DM1 в диапазоне концентраций, измеренных у людей после применения трастузумаба эмтанзина, что подтверждает, что Кадцила обладает аневгенной и / или кластогенной активностью.

Канцерогенность

Трастузумаб эмтанзин не тестировался на канцерогенность.

Репродуктивная токсичность

Исследования фертильности животных для оценки эффекта Кадцилы не проводились. На основании клинических данных при назначении трастузумаба определялась токсичность для развития. Кроме того, токсичность майтанзина для развития была выявлена ​​в доклинических исследованиях, что свидетельствует о том, что DM1, ингибирующий микротрубочки, цитотоксический майтанзиноидный лекарственный компонент трастузумаба эмтанзина, обладает сходной тератогенной и потенциально эмбриотоксической активностью.

Согласно результатам исследований токсичности на животных, Кадцила может снижать фертильность у людей. В исследовании токсичности при введении однократной дозы трастузумаба эмтанзина крысам в высокотоксичной дозе (60  мг / кг, примерно в 4 раза выше клинической концентрации на основе AUC) дегенерация семенных канальцев была связана с кровотечением в яичках. Отмечено увеличение веса яичек и придатков яичка. У самок животных та же доза вызвала признаки кровотечения и некроза желтого тела яичника. Обезьянам назначают трастузумаб эмтанзин  один раз в три недели (4  дозы) в дозах до 30 в течение 12 недель. мг / кг (примерно в 7 раз больше клинической концентрации на основе AUC), было отмечено снижение веса придатка яичка, простаты, яичек, семенных пузырьков и матки, хотя интерпретация этих эффектов обусловлена ​​различиями в половом созревании. животных, испытанных для исследования, неясно.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор декстрозы (5%) нельзя использовать, так как это вызывает агрегацию белка.

Кадцилу нельзя смешивать или разбавлять с другими лекарственными средствами.

Срок годности

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Прочность после открытия

Срок годности восстановленного раствора

Раствор, разбавленный водой для инъекций, следует использовать немедленно. При необходимости флаконы с восстановленным содержимым можно хранить  при 2-8  ° C до 24 часов , но затем их следует выбросить.

Не замораживайте восстановленный раствор.

Срок годности разбавленного инфузионного раствора

Восстановленный раствор трастузумаба эмтанзина, который был разбавлен в мешках из поливинилхлорида (ПВХ) или в мешках из полиолефина без латекса и ПВХ с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или 0,45% раствором хлорида натрия для инъекций, можно использовать перед использованием.  можно хранить до 24 часов при 2-8 ° C. При разбавлении в 0,9% растворе для инъекций хлорида натрия во время хранения могут образовываться частицы, поэтому для нанесения требуется встроенный фильтр из полиэфирсульфона (PES) 0,2 мкм или 0,22 мкм.

Не замораживайте разбавленный инфузионный раствор, содержащий восстановленный продукт.

Особые инструкции по хранению

 Хранить в холодильнике (2–8 ° C).

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Следует использовать соответствующие асептические методы. Следует использовать соответствующие процедуры приготовления химиотерапевтических препаратов.

Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования. Все неиспользованные частичные количества необходимо утилизировать.

• Используя стерильный шприц, медленно  введите 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон 100  мг или 8  мл стерильной воды для инъекций во флакон 160  мг трастузумаба эмтанзина.
• Осторожно покрутите флакон до полного растворения содержимого. НЕ ВЛИЯТЬ!
• Хранить восстановленный трастузумаб эмтанзин при 2-8  ° C; Отмените неиспользованный трастузумаб эмтанзин через 24  часа.

Перед применением восстановленный раствор необходимо проверить визуально на наличие частиц и изменений цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц и быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до светло-коричневого. Не используйте, если восстановленный раствор содержит видимые частицы, мутный или обесцвеченный.

Инструкции по разбавлению:

 Определите требуемый объем раствора, исходя из дозы трастузумаба эмтанзина 3,6 мг на кг массы тела (см. «Дозировка / применение: план снижения дозы»):

Соответствующее количество раствора отбирают из флакона и помещают в  мешок для инфузий, содержащий 250 мл 0,45% хлорида натрия или 0,9% хлорида натрия. Раствор декстрозы (5%) использовать нельзя. При использовании 0,45% хлорида натрия вставлять фильтр из полиэфирсульфона (PES) 0,2 мкм или 0,22 мкм не требуется. Если для инфузии используется 0,9% раствор хлорида натрия, требуется встроенный фильтр из полиэфирсульфона (PES) 0,2 мкм или 0,22 мкм. Приготовленный настой вводить сразу. Если его не нанести сразу, его можно хранить в холодильнике при  температуре от 2 ° C до 8  ° C до 24  часов. Инфузионный раствор нельзя замораживать или встряхивать во время хранения.

Утилизация неиспользованных / просроченных препаратов

По окончании терапии или по истечении срока годности неиспользованные / просроченные лекарства необходимо вернуть в оригинальной упаковке в пункт выдачи (в кабинет врача или аптеку) для надлежащей утилизации.

Номер разрешения

62892 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

«Рош Фарма» (Швейцария) АГ, Базель.