АМЛОДИПИН ВАЛСАРТАН Зентива Фильмтабл 5/160

Qu'est-ce que Amlodipin Valsartan Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Votre médicament s'appelle Amlodipin Valsartan Zentiva et il est disponible sous forme de comprimés pelliculés.

Amlodipin Valsartan Zentiva contient de l'amlodipine, un principe actif de la classe des antagonistes du calcium, et du valsartan, qui fait partie de la classe dite des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Ces deux principes actifs ont pour effet de contrôler une tension artérielle élevée (hypertension artérielle).

L'amlodipine bloque les canaux calcium des vaisseaux sanguins. Le valsartan agit en bloquant spécifiquement les sites de liaison endogènes (appelés récepteurs de l'angiotensine II). Il en résulte une relaxation des vaisseaux sanguins, ce qui fait baisser la tension artérielle.

Amlodipin Valsartan Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle chez des patients dont la tension doit être contrôlée par une préparation combinée.

Amlodipin Valsartan Zentiva doit être utilisé uniquement sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Une hypertension prolongée peut, par exemple, endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et finir par provoquer un accident vasculaire cérébral (attaque), un infarctus du myocarde ou une défaillance rénale. En réduisant votre tension artérielle à une valeur normale, on diminue le risque de développer ces maladies.

Quand Amlodipin Valsartan Zentiva ne doit-il pas être pris/utilisé?

Vous ne devez pas prendre Amlodipin Valsartan Zentiva si vous avez développé par le passé une réaction inhabituelle ou allergique à l'amlodipine, au valsartan ou à un autre composant de ce produit. Demandez conseil à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir une réaction allergique.

• En cas de grossesse ou si vous envisagez une grossesse, ou en période d'allaitement.
• Si vous souffrez d'un diabète (de type 1 ou 2) ou d'une insuffisance rénale et que vous prenez de l'aliskirène, un principe actif abaissant la tension artérielle.
• Si, par le passé, lors de la prise d'un médicament pour abaisser la tension, vous avez observé une tuméfaction du visage, des lèvres ou de la langue, ou un gonflement dans la gorge (gêne à la déglutition ou troubles respiratoires).
• Si vous présentez une très faible tension artérielle (hypotension).
• Si vous avez souffert d'un état de choc (y compris, un choc cardiogénique).
• Si vous présentez un rétrécissement de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade).
• Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde aigu.

Si vous êtes dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre Amlodipin Valsartan Zentiva.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation d'Amlodipin Valsartan Zentiva?

Ce médicament peut, en raison d'effets secondaires possibles tels que vertiges ou fatigue, affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Si vous avez eu quelques accès de vomissements, si vous souffrez de diarrhées ou si vous prenez actuellement un diurétique (médicament qui augmente la quantité d'urine excrétée).

Si vous avez pris jusque-là un bêtabloquant et que vous pouvez maintenant arrêter celui-ci, l'arrêt doit se faire lentement; votre médecin vous donnera des instructions à ce sujet.

Si vous prenez des médicaments contre la douleur ou les inflammations (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou inhibiteurs de la COX-2).

Si vous souffrez d'une maladie du foie ou d'une grave maladie des reins.

La prudence est recommandée si vous êtes traité par un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène (médicaments contre l'hypertension artérielle).

Si votre médecin a diagnostiqué chez vous un rétrécissement d'une valve cardiaque (appelé sténose aortique ou sténose mitrale), ou un épaississement anormal du muscle cardiaque qui crée un obstacle au remplissage du cœur (cardiomyopathie hypertrophique obstructive).

Si vous avez présenté après la prise d'Amlodipin Valsartan Zentiva (ou d'autres médicaments tels que des inhibiteurs de l'ECA) des réactions telles qu'un gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue (signes d'un angioœdème), vous devez immédiatement arrêter d'utiliser Amlodipin Valsartan Zentiva et consulter sans délai votre médecin.

Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque ou si vous avez eu un infarctus du myocarde. Suivez attentivement les instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin contrôlera éventuellement aussi votre fonction rénale.

Une aggravation des douleurs thoraciques (angine de poitrine) ou un infarctus du myocarde peuvent se produire après le début du traitement.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui peuvent renforcer l'effet hypotenseur de Amlodipin Valsartan Zentiva. Si vous prenez Amlodipin Valsartan Zentiva, il faut éviter le jus de pamplemousse.

Si vous êtes dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre Amlodipin Valsartan Zentiva.

Informez-le également si vous avez subi une transplantation rénale ou si l'on a diagnostiqué chez vous un rétrécissement de l'artère rénale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!), et en particulier:
• des médicaments pour abaisser la tension artérielle, en particulier des inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskirène,
• des médicaments contenant du potassium ou des compléments alimentaires à base de potassium ou de sels contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le potassium dans le sang (par exemple, diurétiques, héparine). Votre médecin contrôlera éventuellement périodiquement votre taux de potassium dans le sang.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité d'amlodipine dans l'organisme, en particulier des médicaments contre les mycoses (tels que kétoconazole, itraconazole), pour le traitement du SIDA ou d'infections à VIH (tels que ritonavir, indinavir), de la simvastatine (un médicament pour diminuer le taux de cholestérol), du diltiazem (en cas de maladies cardiaques), des médicaments pour le traitement d'une dépression (tels que le millepertuis), du dantrolène (une perfusion administrée en cas de troubles sévères de la température corporelle), des médicaments influençant le système immunitaire (tacrolimus, sirolimus, temsirolimus et évérolimus).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité de valsartan dans l'organisme, en particulier la rifampicine (un antibiotique du groupe des rifamycines), du lithium (un médicament pour le traitement de certaines maladies mentales), des médicaments pour prévenir le rejet d'organe après une greffe ou pour traiter d'autres maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde ou l'eczéma atopique (ciclosporine), ou un médicament antirétroviral pour le traitement du VIH/SIDA (ritonavir). Ces médicaments peuvent renforcer l'action du valsartan.

Amlodipin Valsartan Zentiva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Vous ne devez pas prendre Amlodipin Valsartan Zentiva si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. La prise de ce médicament pendant la grossesse a été associée à des lésions graves chez l'enfant à naître. Il est donc essentiel que vous consultiez absolument votre médecin si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Amlodipin Valsartan Zentiva.

Comment utiliser Amlodipin Valsartan Zentiva?

L'utilisation d'Amlodipin Valsartan Zentiva est déconseillée pour les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Chez les patients âgés (65 ans et plus) et en cas de fonction hépatique limitée, il convient de commencer avec le dosage le plus faible (Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Prenez les comprimés d'Amlodipin Valsartan Zentiva aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit.

Selon la façon dont vous réagissez au médicament, votre médecin pourra éventuellement vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible.

La posologie recommandée d'Amlodipin Valsartan Zentiva est d'un comprimé pelliculé par jour jusqu'au maximum 2 comprimés pelliculés d'Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg.

Il est recommandé de prendre le médicament chaque jour à la même heure, de préférence le matin.

Amlodipin Valsartan Zentiva peut être pris avec des aliments ou en dehors des repas. Avaler le comprimé pelliculé avec un verre d'eau.

Votre médecin vous dira combien de temps vous devrez prendre ces comprimés pelliculés.

Si, un jour, vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre Amlodipin Valsartan Zentiva, rattrapez votre oubli dès que possible, puis prenez votre comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle. Au cas où le moment serait déjà venu de prendre la dose suivante, renoncez à prendre la dose oubliée.

Ne prenez jamais une double dose du médicament s'il vous est arrivé d'oublier une dose.

Si vous avez pris trop de comprimés par erreur, avisez votre médecin sans délai.

Un arrêt de votre traitement avec Amlodipin Valsartan Zentiva peut être suivi d'une aggravation de votre maladie. Par conséquent, vous ne devez pas cesser de prendre le médicament avant que votre médecin ne vous demande de le faire.

Quels effets secondaires Amlodipin Valsartan Zentiva peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise d'Amlodipin Valsartan Zentiva:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Nez bouché, maux de gorge et sensation désagréable en avalant, symptômes de type grippal, maux de tête; visage, bras, mains, jambes, chevilles ou pieds enflés, fatigue, rougeur, sensation de faiblesse et sensation de chaleur au visage et/ou au cou.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Vertiges, somnolence, vertige de position, picotements ou perte de sensibilité tactile des mains ou des pieds, tête qui tourne, pouls accéléré avec palpitations cardiaques, vertiges au lever, toux, douleurs du larynx, diarrhées, nausées et douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, éruption cutanée, rougeur de la peau, articulations enflées, douleurs dorsales, douleurs articulaires.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000):

Réactions allergiques avec symptômes tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, tuméfaction du visage, langue ou lèvres gonflées, difficultés respiratoires.

Si vous remarquez que vous présentez l'une ou l'autre de ces réactions, avisez votre médecin sans délai!

Angoisse, troubles de la vision, bourdonnements d'oreilles, syncopes, tension trop basse accompagnée de symptômes tels que vertiges ou étourdissements, sudation excessive, éruption cutanée généralisée, démangeaisons, crampes musculaires, sensation de lourdeur, émissions d'urine plus fréquentes ou besoin plus pressant d'uriner, troubles de l'érection.

Si l'un de ces symptômes se manifeste chez vous de manière particulièrement prononcée, veuillez le signaler à votre médecin.

Les autres effets indésirables possibles, susceptibles d'être graves, de l'amlodipine ou du valsartan administrés seuls sont les suivants:

Amlodipine

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

Œdème.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Somnolence, vertiges, céphalées, troubles de la vue (notamment diplopie), palpitations, rougeur de la peau avec sensation de chaleur, dyspnée, douleurs abdominales, nausées, troubles digestifs, modification des habitudes de transit intestinal (notamment diarrhée et constipation), gonflement des chevilles, crampes musculaires, fatigue, asthénie.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Insomnie, modification de l'humeur (y compris anxiété), tremblements, troubles de la sensibilité (hypoesthésie, paresthésie), troubles du goût, rhume, vomissements, troubles digestifs, chute des cheveux, coloration anormale de la peau, sensibilité à la lumière, douleurs musculaires, prise de poids, perte de poids, dépression, syncope, arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, hypotension, toux, sécheresse de la bouche, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, exanthème, urticaire, arthralgies, douleurs dorsales, troubles de la miction, émissions d'urine de nuit plus fréquentesde nuit, impuissance.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000):

Confusion.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000):

Saignement spontané ou petit saignement dans la peau (signes possibles d'une thrombocytopénie), fièvre, inflammation de la gorge ou ulcération dans la bouche dues à des infections (signes d'une leucocytopénie), augmentation du sucre dans le sang, perte de poids, insensibilité ou fourmillement dans les doigts ou les orteils (signes possibles d'un infarctus du myocarde), augmentation de la tension artérielle, douleur thoracique soudaine et oppressante (signes possibles d'un infarctus du myocarde), fièvre, démangeaisons (signes possibles d'une vascularite), douleurs intenses dans la région supérieure de l'abdomen (signes possibles d'une pancréatite), gastrite, épaississement des gencives, coloration jaune de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit, légère coloration de l'urine (signes possibles d'une hépatite), gonflement essentiellement du visage et du cou (signes possibles d'un angioœdème), éruption, rougeur de la peau, formation de bulles sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes possibles d'un érythème multiforme ou d'un syndrome de Stevens-Johnson), augmentation de la taille des seins chez les hommes, douleurs, malaise, infarctus du myocarde, dermatite exfoliative, sensibilité à la lumière.

Cas isolés: nécrolyse épidermique toxique

Valsartan

Effets indésirables susceptibles d'être graves:

Symptômes d'une réaction allergique ou d'un angioœdème (éruption cutanée avec ou sans troubles respiratoires, réaction avec troubles respiratoires et troubles de la déglutition, gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Infections virales.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Infection des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, diminution de la libido.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000):

Hypersensibilité, troubles du rythme cardiaque, inflammation des vaisseaux sanguins, altération de la fonction rénale, défaillance rénale, complications pendant la grossesse

Fréquence inconnue:

Formation de bulles sur la peau.

Si vous constatez l'un ou l'autre de ces symptômes, veuillez en aviser votre médecin sans délai.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à l'abri de la lumière et l'humidité dans l'emballage d'origine, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants

Ne pas utiliser d'emballages endommagés ou déjà utilisés.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Amlodipin Valsartan Zentiva?

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 5 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 80 mg, ainsi que des excipients.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 5 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 160 mg, ainsi que des excipients.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 10 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 160 mg, ainsi que des excipients.

Numéro d'autorisation

66734 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Amlodipin Valsartan Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg: emballages de 28, 98 comprimés pelliculés.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg: emballages de 28, 98 comprimés pelliculés.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg: emballages de 28, 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Amlodipin Valsartan Zentiva e quando si usa?

Il suo medicamento si chiama Amlodipin Valsartan Zentiva ed è ottenibile sotto forma di compresse pellicolate.

Amlodipin Valsartan Zentiva contiene due principi attivi: amlodipina, un cosiddetto calcio-antagonista e valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Queste due sostanze contribuiscono a tenere l'ipertensione sotto controllo.

L'amlodipina blocca i canali del calcio presenti sulla parete dei vasi sanguigni. Il valsartan blocca gli specifici siti di legame (cosiddetti recettori dell'angiotensina II). Ciò favorisce la dilatazione dei vasi sanguigni e, di conseguenza, l'abbassamento della pressione arteriosa.

Amlodipin Valsartan Zentiva è usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei pazienti cui i valori elevati della pressione richiedono l'impiego di un preparato combinato.

Amlodipin Valsartan Zentiva deve essere usato solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Nel caso in cui l'ipertensione sussista per un periodo prolungato, può indurre per esempio un danneggiamento dei vasi del cervello, del cuore e dei reni e ciò, alla fine, può causare ictus cerebrale, infarto cardiaco o blocco renale. L'abbassamento della pressione arteriosa a valori normali riduce il rischio che queste malattie possano svilupparsi.

Quando non si può assumere/usare Amlodipin Valsartan Zentiva?

Se ha già avuto una reazione insolita o allergica ad amlodipina o valsartan o a una delle sostanze contenute in questo medicamento. Se pensa che potrebbe avere una reazione allergica, chieda consiglio al suo medico.

• Se è incinta oppure se pianifica una gravidanza, o se allatta.
• Se soffre di diabete mellito di tipo 1 o 2 o ha una ridotta funzione renale e assume contemporaneamente il principio attivo antipertensivo aliskiren.
• Non deve usare Amlodipin Valsartan Zentiva se, in precedenza, in occasione dell'assunzione di un medicamento antipertensivo si è manifestato un gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola (con difficoltà di deglutizione o respirazione).
• Se soffre di grave pressione bassa (ipotensione).
• Se ha sofferto di uno stato di shock (incluso shock cardiogeno).
• Se soffre di un restringimento dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
• Se soffre di insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Nel caso in cui uno di questi casi corrisponde alla sua situazione, lo dica al suo medico prima di assumere Amlodipin Valsartan Zentiva.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Amlodipin Valsartan Zentiva?

Questo medicamento può ridurre, a causa di possibili effetti collaterali quali vertigini o stanchezza, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Se a volte ha vomitato o soffre di diarrea o assume attualmente un diuretico (un medicamento che aumento la quantità di urina espulsa).

Se finora ha assunto un beta-bloccante e ora può sospenderlo, dovrà farlo lentamente, secondo le istruzioni del medico.

Se assume medicamenti antidolorifici o antinfiammatori (antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della COX-2).

Se soffre di una malattia epatica o di una malattia renale grave.

Va usata cautela se assume un ACE-inibitore o aliskiren (entrambi medicamenti contro l'ipertensione).

Se il suo medico ha diagnosticato una stenosi della valvola cardiaca (una cosiddetta stenosi aortica o mitralica) o un anomalo ispessimentodel miocardio con restringimento del cuore (cosiddetta cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica).

Se dopo l'assunzione di Amlodipin Valsartan Zentiva (o di altri medicamenti come gli ACE-inibitori) compaiono reazioni come gonfiore del viso, delle braccia e delle gambe, degli occhi, delle labbra o della lingua (segni di angioedema), deve interrompere immediatamente l'assunzione di Amlodipin Valsartan Zentiva e prendere subito contatto con il medico.

Se soffre di insufficienza cardiaca o ha avuto un infarto miocardico, segua attentamente le istruzioni del medico riguardo al dosaggio iniziale. È possibile che il medico controlli anche la funzione dei suoi reni.

Dopo l'inizio del trattamento può verificarsi un peggioramento del dolore al petto (angina pectoris) o un infarto miocardico.

Il succo di pompelmo contiene una o più componenti che possono amplificare l'effetto antipertensivo di Amlodipin Valsartan Zentiva. Se assume Amlodipin Valsartan Zentiva dovrebbe evitare il consumo di succo di pompelmo.

Se uno di questi è il suo caso, lo comunichi al suo medico prima di assumere Amlodipin Valsartan Zentiva.

Gli dica anche se ha ricevuto un trapianto di rene oppure se le è stato diagnosticato un restringimento dell'arteria renale.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie,
• assume o ha assunto recentemente o applica (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), in particolare:
• medicamenti per abbassare la pressione, in particolare ACE-inibitori o aliskiren,
• medicamenti contenenti potassio, integratori alimentari contenenti potassio o surrogati del sale contenenti potassio oppure altri medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio nel sangue (es. diuretici, eparina). È possibile che il suo medico controlli periodicamente il livello di potassio nel sangue.

Informi il suo medico o farmacista se assume attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di amlodipina in circolo nell'organismo, in particolare medicamenti contro le infezioni da funghi (come il ketoconazolo e l'itraconazolo), per il trattamento delle infezioni da HIV e dell'AIDS (come il ritonavir e l'indinavir), che contengono il principio attivo simvastatina (per abbassare il livello troppo alto di colesterolo) o diltiazem (per il trattamento delle malattie di cuore), medicamenti per il trattamento della depressione (per esempio iperico), dantrolene (per infusione in caso di grave alterazione della temperatura corporea), medicamenti che influiscono sul sistema immunitario (tacrolimus, sirolimus, temsirolimus ed everolimus).

Informi il suo medico o farmacista se assume attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di valsartan in circolo nell'organismo, in particolare la rifampicina (antibiotico del gruppo delle rifamicine), il litio (medicamento usato per trattare determinati disturbi psichici), la ciclosporina (medicamento usato per prevenire la reazione di rigetto di trapianto o per trattare malattie come l'artrite reumatoide o la dermatite atopica) o il ritonavir (medicamento antiretrovirale usato per trattare l'HIV/AIDS). Questi medicamenti possono potenziare l'effetto del valsartan.

Si può assumere/usare Amlodipin Valsartan Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Non deve assumere Amlodipin Valsartan Zentiva se è incinta oppure se pianifica una gravidanza. L'uso di Amlodipin Valsartan Zentiva in gravidanza è stato associato alla comparsa di gravi danni al nascituro. È perciò importante consultare assolutamente il suo medico se pensa di essere incinta oppure se pianifica una gravidanza.

Allattamento

Se allatta, ne informi il suo medico. Non si deve allattare durante il trattamento con Amlodipin Valsartan Zentiva.

Come usare Amlodipin Valsartan Zentiva?

L'uso di Amlodipin Valsartan Zentiva nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è consigliabile.

Nei pazienti di una certa età (65 anni e più) e in caso di ridotta funzionalità epatica, occorre iniziare con il dosaggio più basso (Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg).

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Assuma le compresse di Amlodipin Valsartan Zentiva fino a quando le è stato prescritto dal medico.

A seconda della sua reazione al medicamento, il suo medico le prescriverà eventualmente una dose più elevata o più bassa.

La dose consigliata di Amlodipin Valsartan Zentiva è una compressa pellicolata al giorno fino a un massimo di 2 compresse pellicolate di Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160mg.

È raccomandabile assumere il medicamento tutti i giorni alla stessa ora della giornata, preferibilmente la mattina.

Amlodipin Valsartan Zentiva può essere assunto con o senza cibo. Ingoi la compressa pellicolata con un bicchiere d'acqua.

Il suo medico le dirà per quanto tempo deve assumere queste compresse pellicolate.

Se una volta ha dimenticato di prendere Amlodipin Valsartan Zentiva, lo prenda appena se ne accorge e prenda poi la compressa successiva come d'abitudine. Se è già quasi ora di prendere la compressa successiva, tralasci la dose dimenticata. Non assuma mai una dose doppia.

Se per sbaglio ha assunto troppe compresse pellicolate, ne informi immediatamente il suo medico.

L'interruzione del trattamento con Amlodipin Valsartan Zentiva può provocare un peggioramento della malattia. Perciò non interrompa l'assunzione delle compresse pellicolate prima che il suo medico le abbia detto di farlo.

Quali effetti collaterali può avere Amlodipin Valsartan Zentiva?

Con l'assunzione di Amlodipin Valsartan Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

Naso tappato, mal di gola e fastidio nella deglutizione, sintomi simil-influenzali, mal di testa, gonfiore del viso, delle braccia, delle mani e delle gambe, delle articolazioni dei piedi, stanchezza, rossore, debolezza e sensazione di calore al viso e/o al collo.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

Vertigini, sonnolenza, capogiri da cambiamento di posizione, formicolio o mancanza di sensibilità alle mani o ai piedi, vertigini con giramento di testa, battito cardiaco accelerato con palpitazioni, capogiri al passaggio alla posizione eretta, tosse, dolore alla laringe, diarrea, nausea e mal di pancia, stitichezza, bocca secca, eruzione cutanea, arrossamento della pelle, gonfiore delle articolazioni, mal di schiena, dolore articolare.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000

Reazioni allergiche con sintomi quali eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, difficoltà respiratorie.

Se osserva una delle summenzionate reazioni, informi subito il suo medico!

Paura, disturbi della vista, ronzio auricolare, svenimento, pressione arteriosa bassa con sintomi quali vertigini o stordimento, sudorazione eccessiva, eruzione cutanea di carattere generale, prurito, crampi muscolari, sensazione di pesantezza, bisogno più frequente di minzione o stimolo più frequente di minzione, disturbi d'erezione.

Se si manifesta uno di questi sintomi in modo accentuato, informi il suo medico.

Altri possibili effetti indesiderati di amlodipina o valsartan somministrati da soli, che possono essere gravi:

Amlodipina

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

Edema

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

Sonnolenza, vertigini, mal di testa, disturbi della visione (inclusa diplopia), palpitazioni, arrossamento cutaneo con sensazione di calore, dispnea, dolore addominale, nausea, indigestione, alterazione del normale transito intestinale (incluse diarrea e stitichezza), gonfiore delle caviglie, crampi muscolari, stanchezza, astenia.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

Insonnia, alterazioni dell'umore, (inclusa ansia), tremore, disturbi della sensibilità (ipoestesie, parestesie), disturbi del gusto, raffreddore, vomito, disturbi di digestione, perdita dei capelli, pigmentazione alterata della pelle, ipersensibilità alla luce, dolori muscolari, aumento di peso, perdita di peso, depressione, sincope, aritmia, bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, ipotensione, tosse, bocca secca, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantemi, orticaria, artralgia, dolore dorsale, disturbi urinari, aumento delle minzioni notturne, impotenza.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000):

Confusione

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000):

Emorragie spontanee o ecchimosi cutanee (possibili segni di mancanza di piastrine), febbre, infiammazione della gola o ulcere in bocca a causa di infezioni (segni di mancanza di globuli bianchi), aumento della glicemia, perdita di peso, perdita della sensibilità o formicolio nelle dita delle mani o dei piedi (possibili segni di infarto miocardico), aumento della pressione arteriosa, dolore toracico improvviso e opprimente (possibile segno di infarto miocardico), eruzione cutanea, febbre, prurito (possibili segni di vasculite), grave dolore alla parte alta dell'addome (possibile segno di pancreatite), gastrite, ispessimento delle gengive, colorazione gialla della pelle e degli occhi, nausea, mancanza di appetito, lieve alterazione del colore dell'urina (possibile segno di epatite), gonfiore soprattutto del viso e della gola (possibile segno di angioedema), eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di bolle sulle labbra, intorno agli occhi o in bocca, desquamazione della pelle, febbre (possibili segni di eritema multiforme o di sindrome di Stevens-Johnson), ingrossamento delle mammelle nell'uomo, dolore, malessere generale, infarto miocardico, dermatite esfoliativa, fotosensibilità

Frequenza non nota: necrolisi tossica epidermica

Valsartan

Effetti collaterali che possono essere gravi:

sintomi di reazione allergica o di angioedema (eruzione cutanea con o senza disturbi respiratori, reazione con difficoltà a respirare e a deglutire, gonfiore del viso, delle braccia e gambe, degli occhi, delle labbra e della lingua)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

Infezioni virali

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

Infezioni delle vie aeree, faringite, sinusite, diminuzione della libido.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10 000):

Ipersensibilità, disturbi del ritmo cardiaco, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite), disfunzione renale, insufficienza renale, complicazioni della gravidanza.

Frequenza sconosciuta:

Formazione di bolle sulla pelle.

Se osserva uno dei summenzionati sintomi, ne informi per favore subito il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere usato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio:

Conservare al riparo da luce e da umidità nella confezione originale, non al di sopra di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Non usare confezioni di Amlodipin Valsartan Zentiva danneggiate o usate.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Amlodipin Valsartan Zentiva?

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 80 mg come anche eccipienti.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 160 mg come anche eccipienti.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 10 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 160 mg come anche eccipienti.

Numero dell'omologazione

66734 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Amlodipin Valsartan Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg: confezione da 28 e 98 compresse pellicolate.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg: confezione da 28 e 98 compresse pellicolate.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg: confezione da 28 e 98 compresse pellicolate.

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 80 mg Valsartanum.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Amlodipin Valsartan Zentiva ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Valsartan oder Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert ist.

Amlodipin Valsartan Zentiva ist indiziert zur Initialbehandlung der Hypertonie. Die Wahl von Amlodipin Valsartan Zentiva als Initialtherapie für Bluthochdruck sollte auf einer Bewertung der potentiellen Nutzen und Risiken beruhen.

Dosierung/Anwendung

Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Amlodipin Valsartan Zentiva umgestellt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg, 5/160 mg oder 10/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg pro Tag.

Wenn klinisch indiziert, kann die direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, welche Valsartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Amlodipin Valsartan Zentiva umgestellt werden.

Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg einmal pro Tag. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die Behandlung mit 2 Filmtabletten Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Amlodipin Valsartan Zentiva wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.

Amlodipin Valsartan Zentiva soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan Zentiva enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (s. «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Auf Grund des Amlodipins, welches in Amlodipin Valsartan Zentiva enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan Zentiva enthält 5 mg Amlodipin (s.  «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin und Valsartan oder einem der Hilfsstoffe. Kombination von Amlodipin Valsartan Zentiva mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Schwere Hypotonie.

Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).

Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).

Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe «Interaktionen»

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Valsartan/Amlodipin in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Amlodipin Valsartan Zentiva oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Falls es unter der Therapie mit Amlodipin Valsartan Zentiva zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Hyperkaliämie

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.

Absetzen eines Beta-Blockers

Amlodipin Valsartan Zentiva enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Amlodipin Valsartan Zentiva, daher sollte Amlodipin Valsartan Zentiva mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Amlodipin Valsartan Zentiva erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Zurzeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Leberinsuffizienz

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin stark über die Leber metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen.

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Amlodipin Valsartan Zentiva muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Amlodipin Valsartan Zentiva darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin an Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver, hypertropher Kardiomyophathie verabreicht wird.

Interaktionen

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

In-vitro-Studien

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.

Enzyminhibitoren

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE – Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-lnhibitoren

mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus. Temsirolimus und Everolimus. sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.

Andere Interaktionen

Amlodipin

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut), gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Wirkung von Amlodipin Valsarten Zentiva auf andere Arzneimittel

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Valsartan

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom- P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Lithium

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Amlodipin Valsartan Zentiva beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Amlodipin Valsartan Zentiva kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Kalium

Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B: Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten. die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin Valsartan Zentiva

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Amlodipin Valsartan Zentiva enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Amlodipin Valsartan Zentiva darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Amlodipin Valsartan Zentiva von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Amlodipin Valsartan Zentiva unverzüglich beendet werden (s. «Präklinische Daten»).

Säuglinge, deren Mütter mit einem ARB behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden.

Stillzeit

Die Einnahme von Amlodipin Valsartan Zentiva während der Stillzeit ist kontraindiziert. Valsartan und/oder Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Anteil der maternalen Dosis, die auf den Säugling übergeht, wurde bei einem Interquartilsabstand von 3–7% auf maximal 15% geschätzt. Die Auswirkungen von Amlodipin auf Säuglinge sind nicht bekannt. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und des Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Amlodipin/Valsartan wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.

Unerwünschte Wirkungen sind nach Häufigkeitsangaben aufgelistet.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilität.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel.

Selten: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Synkopen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Selten: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.

Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Pollakisurie, Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie, Hitzewallungen.

Weitere Informationen zur Kombinationstherapie

In doppelblinden, aktiv- oder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%), verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).

Untersuchungen

Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden, zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe (5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe (4.5%).

Zusätzliche Information über die einzelnen Komponenten

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Amlodipin/Valsartan nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Andere unerwünschte Wirkungen, welche unter Amlodipin-Monotherapie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, sind nachfolgend aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen, Insomnie, Gemütsveränderung (einschliesslich Angst).

Selten: Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien.

Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehbeeinträchtigung (einschliesslich Diplopie).

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie.

Sehr selten: Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hautrötung mit Wärmegefühl.

Gelegentlich: Hypotonie.

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).

Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Eyanthem, Urtikaria.

Sehr selten: Angioödem, Erythema multiforme, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.

Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme.

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Amlodipin (PRAISE-2) bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad III und IV mit einer nichtischämischen Äthiologie, war Amlodipin mit vermehrtem Auftreten von Lungenödem assoziiert, obwohl keine signifikante Differenz in der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterung, verglichen mit Placebo, bestand.

Myokardinfarktrisiko und Verschlechterung der Angina pectoris: Selten kam es bei Patienten, insbesondere bei denjenigen mit schwerer koronarer Herzkrankheit, nach Beginn einer Behandlung mit Kalzium-Antagonisten oder nach einer Dosiserhöhung zu einem akuten Myokardinfarkt oder zu einer Verschlechterung der Angina pectoris (vermehrte, länger dauernde oder schwerere Anfälle). Arrhythmien (inkl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) wurden unter Therapie mit Kalzium-Antagonisten ebenfalls berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind schwierig von der Grunderkrankung abzugrenzen.

Valsartan

Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan- Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, waren folgende:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: virale Infektionen.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.

Sehr selten: Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Kaliumspiegel im Blut erhöht.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: posturale Benommenheit.

Selten: Benommenheit.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Angiooedem.

Unbekannt: Dermatitis bullous.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.

Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebo- behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Stickstoffs aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der Placebo-behandelten Patienten.

Weitere bei klinischen Studien nach der Markteinführung und im Labor festgestellte unerwünschte Wirkungen in der Indikation Bluthochdruck werden nachfolgend nach dem Organklassensystem aufgeführt.

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Überempfindlichkeit einschliesslich Serum-Krankheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg der Bilirubinwerte im Blut.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Amlodipin Valsartan Zentiva vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis mit Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation zur Folge haben, und eventuell eine Reflextachykardie. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin Valsartan Zentiva erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DB01

Wirkungsmechanismus

Amlodipin Valsartan Zentiva kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkungsmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: Amlodipin gehört zur Klasse der Kalzium-Antagonisten und Valsartan zur Klasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe besitzt einen additiven, antihypertensiven Effekt, indem es den Blutdruck in einem stärkeren Ausmass senkt, als einer der Komponenten allein.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes, und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Valsartan/Amlodipin

Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Amlodipin/Valsartan einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.

Amlodipin-Besylat/Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.

Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis- Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.

In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Amlodipin/Valsartan über ein Jahr lang aufrechterhalten.

Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme aufwiesen, kann Amlodipin Valsartan Zentiva eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.

Alter, Geschlecht und Rasse beeinflussen ein Ansprechen auf Amlodipin Valsartan Zentiva nicht.

Pharmakokinetik

Valsartan/Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von Amlodipin Valsartan Zentiva werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Amlodipin Valsartan Zentiva sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als separate Tabletten gegeben werden.

Absorption

Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Valsartan

Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution

Amlodipin

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.

Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Metabolismus

Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Amlodipin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Elimination

Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Linearität

Valsartan und Amlodipin zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich.

Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen Dosierungsempfehlungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinder

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder.

Präklinische Daten

Amlodipin:Valsartan

In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin:Valsartan beim Menschen auszuschliessen ist.

Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin:Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten mit oralen Dosen von 5:80 mg/kg, Amlodipin:Valsartan/Tag, 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag und 20:320 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag wurden behandlungsbedingte maternale und fetale Effekte (Verzögerungen und Veränderungen der Entwicklung, die bei signifikanter maternaler Toxizität verzeichnet werden) nur bei der hohen Dosiskombination festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect_Level (NOAEL) für embryofetale Effekte lag bei 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag.  Diese Dosen entsprechen dem 4.3- bzw. 2.7-Fachen der systemischen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen(10/320 mg/60 kg).

Die Kombination von Amlodipin und Valsartan wurde nicht auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität geprüft, da keine Hinweise für Wechselwirkungen zwischen den beiden Wirkstoffen vorlagen.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m²-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m²-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Reproduktionstoxizität:

Valsartan: Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.

Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.

Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66734 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Sostanze ausiliarie: Excip. pro compr. obduct.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 5 mg e di valsartan 80 mg.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 5 mg e di valsartan 160 mg.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 10 mg e di valsartan 160 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Amlodipin Valsartan Zentiva è indicato nei pazienti in cui il trattamento con valsartan o amlodipina in monoterapia non ha prodotto un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa.

Amlodipin Valsartan Zentiva è indicato per il trattamento iniziale dell'ipertensione. La scelta di Amlodipin Valsartan Zentiva come terapia iniziale per l'ipertensione dovrebbe basarsi sulla valutazione del rapporto potenziali rischi/benefici.

Posologia/Impiego

Nei pazienti in cui il trattamento con un solo principio attivo non abbia consentito un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa, è possibile passare a una terapia combinata con Amlodipin Valsartan Zentiva.

La dose raccomandata è di 1 compressa pellicolata di Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg, 5/160 mg o 10/160 mg al giorno fino a un massimo di 2 compresse pellicolate di Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg al giorno.

Se clinicamente indicato, è possibile prendere in considerazione il passaggio diretto da una monoterapia alla terapia combinata.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina sotto forma di compresse separate possono passare alla dose appropriata di Amlodipin Valsartan Zentiva.

Per la terapia iniziale, la dose iniziale è Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg una volta al giorno. Dopo 1–2 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a un massimo di due compresse di Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg al giorno, se necessario per controllare la pressione arteriosa. Il trattamento con 2 compresse pellicolate di Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg al giorno si limita a quei pazienti che, in combinazioni a dosaggio ridotto, non riescono a ottenere un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa. Amlodipin Valsartan Zentiva non viene raccomandato come terapia iniziale per pazienti con deplezione del volume intravascolare (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose massima è di 10/320 mg al giorno.

Amlodipin Valsartan Zentiva deve essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Riguardo alla sospensione dei beta-bloccanti (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dei principi attivi amlodipina e valsartan si raccomanda cautela nell'impiego di Amlodipin Valsartan Zentiva in pazienti affetti da insufficienza epatica o da patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari. Si deve valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Amlodipin Valsartan Zentiva contiene 5 mg di amlodipina (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. In caso di insorgenza di un disturbo grave della funzionalità renale si raccomanda cautela (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti anziani (da 65 anni di età in su)

A causa dell'amlodipina contenuta in Amlodipin Valsartan Zentiva, è necessario valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Amlodipin Valsartan Zentiva contiene 5 mg di amlodipina (vedi le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del medicamento, l'impiego di Amlodipin Valsartan Zentiva non è raccomandato nei pazienti con età inferiore ai 18 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota verso amlodipina e valsartan o una delle sostanze ausiliarie.

Combinazione di Amlodipin Valsartan Zentiva con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (tipo 1 e 2) e in pazienti con funzionalità renale limitata (GFR <60 ml/min.).

Gravidanza, allattamento (vedi la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Angioedema ereditario o edema angioneurotico in corso di un pregresso trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Ipotensione grave.

Shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Avvertenze e misure precauzionali

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA): vedi la rubrica «Interazioni»

Pazienti sodio e/o volume depleti

Nell'ambito di studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da ipertensione non complicata, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0.4% dei pazienti trattati con valsartan/amlodipina. I pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (per esempio pazienti volume e/o sale depleti, che ricevono dosi elevate di diuretici) trattati con antagonisti dell'angiotensina II possono sviluppare ipotensione sintomatica. Si raccomanda una compensazione adeguata di questo stato prima della somministrazione di Amlodipin Valsartan Zentiva o un rigoroso monitoraggio medico all'inizio della terapia.

Nel caso di sviluppo di ipotensione durante il trattamento con Amlodipin Valsartan Zentiva, il paziente deve essere posto in decubito supino e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione salina. Il paziente potrà riprendere la terapia una volta che la pressione arteriosa si sarà stabilizzata.

Iperkaliemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio oppure di altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina) richiede cautela e il controllo periodico del livello di potassio.

Sospensione di un beta-bloccante

Amlodipin Valsartan Zentiva non contiene beta-bloccanti e non protegge quindi dai rischi derivanti da una brusca sospensione della terapia con un beta-bloccante. Tale sospensione deve avvenire sempre mediante riduzione graduale del dosaggio dei beta-bloccanti.

Stenosi dell'arteria renale

Non sono disponibili dati sull'uso di Amlodipin Valsartan Zentiva. Per tale motivo Amlodipin Valsartan Zentiva deve essere somministrato con estrema cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi in rene unico. Poiché altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono causare un aumento dei livelli di azotemia e di creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si consiglia di monitorare tali pazienti per sicurezza.

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia di Amlodipin Valsartan Zentiva per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Tuttavia, la mancanza di dati relativi all'insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min.) richiede cautela.

Trapianto renale

Attualmente non si h esperienza sull'impiego sicuro di Amlodipin Valsartan Zentiva in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene eliminato attraverso la bile principalmente in forma immodificata, mentre amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Si raccomanda particolare cautela nell'impiego di Amlodipin Valsartan Zentiva in pazienti con insufficienza epatica o patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan sono stati osservati casi di angioedemi, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che hanno causato ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema durante la somministrazione di altri medicamenti inclusi gli ACE-inibitori. La somministrazione di Amlodipin Valsartan Zentiva deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e deve essere avviata una terapia adeguata con monitoraggio fino a quando i segni e i sintomi non scompaiono completamente e in modo persistente. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, è necessario adottare misure adeguate per mantenere pervie le vie aeree e sospendere la somministrazione di Amlodipin Valsartan Zentiva.

Pazienti con insufficienza cardiaca e con storia di infarto cardiaco

In generale, i calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con estrema cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio III-IV NYHA).

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca grave), il trattamento con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta e/o morte. Durante la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o di pazienti che hanno già avuto un infarto cardiaco, è necessario verificare sempre controllare la funzionalità renale.

Rischio di infarto cardiaco o peggioramento dell'angina pectoris

Dopo inizio della somministrazione o aumento del dosaggio di amlodipina, si può verificare un peggioramento dell'angina pectoris o un infarto cardiaco acuto, specialmente nei pazienti con gravi arteriopatie obliteranti a carico delle arterie coronarie.

Stenosi aortica o mitralica oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva la somministrazione di amlodipina, come con tutti i vasodilatatori, richiede particolare cautela.

Interazioni

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia secondariamente a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, nei pazienti con alto rischio noto per ipertermia maligna o sottoposti a trattamento per ipertermia maligna.

Studi in vitro

Trasportatore: studi in vitro condotti su tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad es. ritonavir) può accrescere l'esposizione sistemica a valsartan.

Inibitori enzimatici

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi di tipo 2 (inibitori di COX-2):

La somministrazione di FANS e di inibitori della COX-2 può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). Nei pazienti anziani, pazienti con patologia funzionale renale e pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con un AIIRA può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza nella funzione renale acuta). Questi medicamenti vanno quindi somministrati con cautela a questi pazienti e associati sempre al controllo della funzione renale.

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori (ACE-I), bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o aliskiren

Sotto terapia con doppio blocco del sistema RAA con ARB, ACE-I o aliskiren, casi di ipotensione, sincope, iperkaliemia e patologie funzionali renali (inclusa insufficienza nella funzione renale acuta) sono stati osservati più frequentemente rispetto alla monoterapia con queste sostanze, in particolare in pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia.

Il doppio blocco del RAAS attraverso la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia con doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), incluso il valsartan, non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In alcuni pazienti, tale combinazione è controindicata (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

Inibitori di mTOR

Gli inibitori di mTOR (acronimo dall'inglese «mechanicistic target of rifampycin», target meccanicistico della rapamicina), come ad es, sirolimus. temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e l'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Se somministrata insieme a inibitori di mTOR, l'amlodipina può incrementare l'esposizione a tali medicamenti.

Altre interazioni

Amlodipina

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose giornaliera di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Inibitori di CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem 180 mg al giorno e amlodipina 5 mg in pazienti anziani ipertesi ha comportato un aumento di 1.6 volte dell'esposizione sistemica ad amlodipina. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono indurre concentrazioni plasmatiche di amlodipina più elevate rispetto a diltiazem. Pertanto, è necessario procedere con cautela in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e di inibitori di CYP3A4.

Induttori del CYP3A4: non sono disponibili informazioni sull'effetto quantitativo degli induttori di CYP3A4 sull'amlodipina. In caso di somministrazione concomitante di amlodipina e induttori di CYP3A4 (ad es. rifampicina, iperico), i pazienti devono essere monitorati al fine di garantire l'effetto clinico desiderato.

L'amlodipina può essere somministrata unitamente a diuretici tiazidici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

I calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo citocromo P450-dipendente della teofillina e dell'ergotamina. Poiché finora non sono disponibili studi d'interazione in vitro né in vivo con teofillina oppure ergotamina e amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

I test in vitro su plasma umano dimostrano che l'amlodipina non esercita alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.

Effetto di Amlodipin Valsartan Zentiva su altri medicamenti

Studi specifici: Effetti dell'amlodipina su altri principi attivi

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e atorvastatina (80 mg) non ha comportato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di atorvastatina.

Digossina: test condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta alcuna alterazione del livello plasmatico o della clearance renale della digossina.

Etanolo (alcol): la somministrazione di dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non ha comportanto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: in soggetti sani di sesso maschile l'effetto di warfarin sul tempo di protrombina non è cambiato in maniera significativa secondariamente alla somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: studi farmacocinetici con ciclosporina hanno evidenziato che l'amlodipina non altera in modo significativo la farmacocinetica della ciclosporina.

Valsartan

Con le seguenti sostanze non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Poiché valsartan viene metabolizzato solo in minima parte, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti sotto forma di induzione o inibizione metabolica del sistema del citocromo P450.

Sebbene valsartan sia fortemente legato alle proteine plasmatiche, test in vitro non hanno rilevato alcuna interazione basata su tale meccanismo con una serie di sostanze con legame altrettanto forte alle proteine plasmatiche, come diclofenac, furosemide e warfarin.

Litio

In caso di somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso Amlodipin Valsartan Zentiva, è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare attentamente la concentrazionesierica del litio. Inoltre, la somministrazione concomitante di diuretici ed Amlodipin Valsartan Zentiva può aumentare il rischio di tossicità da litio.

Potassio

Durante il trattamento combinato di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono far aumentare il potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina), il rischio di iperkaliemia può aumentare. In tal caso, la somministrazione di valsartan deve essere effettuata con cautela e tenendo sotto controllo i livelli di potassio.

Tracolimus

In caso di somministrazione concomitante con amlodipina, è alto il rischio di innalzamento della concentrazione di tracolimus nel sangue. Per prevenire la tossicità da tracolimus, durante la somministrazione di amlodipina, occorre monitorare i livelli ematici di tracolimus e aggiustarne la dose secondo necessità nei pazienti in trattamento con tracolimus.

Effetto di altri medicamenti su Amlodipin Valsartan Zentiva

Studi specifici: effetti di altri principi attivi su amlodipina

Cimetidina: in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene modificata.

Succo di pompelmo: l'assunzione di amlodipina (contenuta in Amlodipin Valsartan Zentiva HCT) con pompelmo o succo di pompelmo non è in genere raccomandata, perché ciò può aumentare la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti, amplificandone, in tal modo, l'effetto ipotensivo. La causa può essere un poliformismo genetico di CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato rilevato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e di una dose singola di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil: una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influito sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati somministrati in combinazione, ciascun principio attivo ha agito indipendentemente dal proprio effetto ipertensivo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È vietato somministrare Amlodipin Valsartan Zentiva durante la gravidanza (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è possibile escludere rischi per il feto. La somministrazione di ACE-inibitori (una classe specifica di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone,RAAS) nelle donne in stato di gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre è stata segnalata come causa di danni o morte del feto. Sulla base di dati retrospettivi, inoltre, la somministrazione di ACE-inibitori nel primo trimestre è associata a un potenziale rischio di difetti congeniti. Esistono casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e compromissione della funzione renale neonatale nelle donne che hanno assunto accidentalmente valsartan.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere valutati accuratamenteper accertare se sono presenti valori sufficienti di diuresi, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, occorre adottare misure mediche, come ad es. la reidratazione, per eliminare il medicamento dalla circolazione sanguigna. Come tutti i principi attivi con azione diretta sul RAAS, Amlodipin Valsartan Zentiva non deve essere somministrato nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi la rubrica «Controindicazioni»). I professionisti sanitari che prescrivono medicamenti che agiscono sullo SRAA devono informare le donne in età fertile del potenziale rischio del medicamento durante la gravidanza.

Se durante la terapia viene accertata una gravidanza, interrompere immediatamente l'assunzione di Amlodipin Valsartan Zentiva (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

I neonati, le cui madri sono state sottoposte a trattamento con un ARB, devono essere monitorati attentamente per accertare l'eventuale presenza di ipotensione.

Allattamento

L'assunzione di Amlodipin Valsartan Zentiva durante l'allattamento è controindicata. Valsartan e amlodipina vengono escreti nel latte materno. È stato stimato che, con uno scarto interquartile del 3–7%, la percentuale di dose materna trasmessa al neonato arriva al massimo al 15%. Gli effetti dell'amlodipina sui neonati non sono noti. Nei ratti, valsartan viene escreto nel latte materno.

Non sono disponibili dati sugli effetti di amlodipina o valsartan sulla fertilità umana. Da studi condotti sui ratti non sono stati riscontrati effetti dell'amlodipina o di valsartan sulla fertilità (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine, è necessario considerare che con qualunque terapia antipertensiva possono verificarsi occasionalmente capogiri e stanchezza.

Effetti indesiderati

La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata valutata in cinque studi controllati su 5175 pazienti, di cui 2613 hanno ricevuto valsartan in combinazione con amlodipina.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati in base alla frequenza.

Frequenza

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite, influenza.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Raro: stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Non comune: capogiro, sonnolenza, capogiro posturale, parestesia.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria.

Raro: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: sincopi.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dolori della laringe.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, nausea, dolori addominali, stitichezza, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, eritema.

Raro: iperidrosi, esantema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: tumefazione articolare, dolore dorsale, artralgia.

Raro: spasmo muscolare, pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria, poliuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, edema comprimibile, edema della faccia, edema periferico, stanchezza, rossore, astenia, vampate di calore.

Ulteriori informazioni sulla terapia combinata

In studi in doppio cieco, controllati con principio attivo o con placebo, l'incidenza di edemi periferici è risultata statisticamente inferiore nei pazienti trattati con la terapia combinata (5.8%) rispetto ai pazienti trattati con amlodipina in monoterapia (9%).

Esami diagnostici

Un numero molto basso di pazienti affetti da ipertensione trattati con valsartan/amlodipina ha dimostrato alterazioni considerevoli dei valori di base nei test di laboratorio. L'aumento dell'azoto ureico (BUN) ha evidenziato un'incidenza leggermente più elevata nel gruppo trattato con amlodipina-valsartan (5.5%) e in quello trattato in monoterapia con valsartan (5.5%) rispetto al gruppo trattato con placebo (4.5%).

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

I seguenti effetti indesiderati, i quali non sono stati osservati durante lo studio con amlodipina/valsartan, si sono verificati durante il trattamento con i principi attivi in monoterapia:

Amlodipina

Di seguito sono elencanti altri effetti indesiderati che si sono manifestati nel corso della monoterapia con amlodipina, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento oggetto dello studio.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, insonnia, alterazioni dell'umore (inclusa ansia).

Raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, vertigine, cefalea.

Non comune: tremore, disturbi del gusto, sincope, ipoestesie, parestesie.

Molto raro: neuropatia periferica, ipertensione.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbo della visione (inclusa diplopia).

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: aritmia, bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare.

Molto raro: infarto miocardico.

Patologie vascolari.

Comune: arrossamento cutaneo con sensazione di calore.

Non comune: ipotensione.

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione del transito intestinale (incluse diarrea e stitichezza).

Non comune: vomito, bocca secca.

Molto raro: pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, ittero, aumento dei valori degli enzimi epatici (per lo più compatibile con una colestasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, fotosensibilità, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria.

Molto raro: angioedema, eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, fotosensibilità.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle caviglie, crampi muscolari.

Non comune: mialgia, artralgia, dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza della minzione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, impotenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema.

Comune: stanchezza, astenia.

Non comune: dolore, malessere, dolore toracico.

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso, perdita di peso.

Nel corso di uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipina (PRAISE-2) nei pazienti con insufficienza cardiaca (stadio III e IV NYHA) non ischemica, l'amlodipina è stata associata a una maggiore insorgenza di edemi polmonari, sebbene rispetto agli studi con placebo non siano emerse differenze significative nell'incidenza dell'aggravamento dell'insufficienza cardiaca.

Rischio di infarto miocardico e aggravamento dell'angina pectoris: raramente, soprattutto in pazienti affetti da cardiopatia coronarica grave, si è verificato un infarto miocardico acuto o un aggravamento dell'angina pectoris (attacchi ripetuti, di maggiore durata o più gravi) secondariamente all'inizio di un trattamento con calcio-antagonisti o all'aumento della dose. Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) sono state osservate anche in corso di terapia con calcio-antagonisti. Tali eventi indesiderati sono difficili da delimitare a causa della patologia sottostante.

Valsartan

Gli altri effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici con valsartan in monoterapia per l'indicazione ipertensione, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento oggetto dello studio, sono stati i seguenti:

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni virali.

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite.

Molto raro: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Molto raro: trombocitopenia, riduzione dei valori di emoglobina e di ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento dei livelli di potassio nel sangue.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, diminuzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento al cambiamento della postura.

Raro: stordimento.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca.

Molto raro: aritmie cardiache.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: valori anormali della funzionalità epatica inclusa bilirubina ematica aumentata.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema.

Frequenza non nota: dermatite bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: patologia funzionale renale, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: complicazioni fetali.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli della creatinina nel sangue.

In studi clinici controllati è stata osservata neutropenia nell'1.9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6% dei pazienti trattati con ACE-inibitori.

Un aumento della creatinina superiore al 50% è stato osservato nel 3.9% dei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con valsartan rispetto allo 0.9% nel gruppo placebo. Nei pazienti post-infarto il valore della creatinina sierica è risultato raddioppiato nel 4.2% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 3.4% dei pazienti trattati con captopril.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale il livello sierico di è aumentato di più del 20% nel 10% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 5.1% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale è stato osservato un aumento dell'azoto ureico (BUN) superiore al 50% nel 16.6% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 6.3% dei pazienti trattati con placebo.

Di seguito sono elencati ulteriori effetti indesiderati per l'indicazione ipertensione osservati in studi clinici condotti dopo l'introduzione sul mercato e accertati in laboratorio, secondo la classificazione per sistemi e organi.

Non è possibile rilevare la frequenza degli effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato e in laboratorio, la quale viene pertanto indicata come «Non nota».

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipersensibilità inclusa la malattia da siero.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: aumento dei valori della funzionalità epatica, incluso l'aumento della bilirubina ematica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono ancora dati disponibili sul sovradosaggio di Amlodipin Valsartan Zentiva. Il sintomo più forte di sovradosaggio di valsartan è probabilmente un'ipotensione con vertigini. Il sovradosaggio con amlodipina può avere come conseguenza un'eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente una tachicardia riflessa. I sintomi osservati comprendono ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata fino a shock con esito fatale.

Il sovradosaggio con amlodipina può portare a una eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente a tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica una marcata e probabilmente prolungata fino a includere casi di shock con esito fatale. Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta asovradosaggio con Amlodipin Valsartan Zentiva richiede un sostegno cardiovascolare attivo, comprendente il monitoraggio frequente delle funzioni cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può favorire un'inversione del blocco dei canali del calcio. In caso di assunzione recente deve essere considerata la lavanda gastrica.

La somministrazione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o entro due ore dopo l'assunzione di amlodipina ha mostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di amlodipina.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DB01

Meccanismo d'azione

Amlodipin Valsartan Zentiva combina due principi attivi antipertensivi con meccanismo d'azione complementare per controllare la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi: l'Amlodipina, un calcio-antagonista, e valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II. La combinazione di questi componenti accresce l'effetto antipertensivo, poiché ha un'azione più efficace sull'abbassamento della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione di uno solo dei componenti.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana di ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni di calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica e ortostatica. Nel trattamento a lungo termine, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una diminuzione della resistenza vascolare renale e a un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o stimolo) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata a effetto inotropo negativo quando somministrata in dosi terapeutiche nell'animale sano e nell'uomo e anche quando somministrata in associazione a beta-bloccanti nell'uomo.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale sano o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione a beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o con angina pectoris, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri elettrocardiografici.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico del recettore dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo AT₁, responsabile dei meccanismi noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT₂ e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ e ha un'affinità molto maggiore (circa 20 000 volte) per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂.

Il valsartan non inibisce l'ACE, anche noto come chininasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull'ACE e non c'è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente inferiore (p <0.05) nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2.6% rispetto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con storia di tosse secca derivante da trattamento con ACE-inibitore, il 19.5% dei pazienti trattati con il valsartan e il 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse rispetto al 68.5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p <0.05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici, i quali svolgono un ruolo primario nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose per via orale, l'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Valsartan/amlodipina

Oltre 1400 pazienti ipertesi hanno ricevuto amlodipina/valsartan una volta al giorno nell'ambito di due studi controllati con placebo. L'effetto antipertensivo di una singola dose della combinazione ha avuto una durata di 24 ore.

Alodipina besilato/valsartan è stato valutato in 2 studi controllati con placebo su pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica oscillante tra ≥95 mmHg e <110 mmHg. Nel primo studio (pressione arteriosa al basale pari a 153/99 mmHg), amlodipina/valsartan somministrato in dosi da 5/80 mg, 5/160 mg e 5/320 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 20–23/14–16 mmHg rispetto a 7/7 mmHg ottenuti con placebo. Nel secondo studio (pressione arteriosa al basale pari a 157/99 mmHg), amlodipina/valsartan somministrato in dosi da 10/160 mg e 10/320 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 28/18–19 mmHg rispetto a 13/9 mmHg ottenuto con placebo.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo su pazienti che non erano stati trattati adeguatamente con 160 mg di valsartan ha evidenziato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica da seduto <90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62% dei pazienti trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan rispetto al 53% dei pazienti che hanno continuato a ricevere solo 160 mg di valsartan. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha indotto un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 6.0/4.8 mmHg o di 3.9/2.9 mmHg rispetto al trattamento con solo 160 mg di valsartan.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo su pazienti che non erano stati trattati adeguatamente con 10 mg di amlodipina ha evidenziato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica da seduto <90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan rispetto al 67% dei pazienti che avevano continuato a ricevere solo 10 mg di amlodipina. L'aggiunta di 160 mg di valsartan ha indotto un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 2.9/2.1 mmHg rispetto al trattamento con solo 10 mg di amlodipina.

Amlodipina/valsartan è stato inoltre valutato in uno studio con controllo attivo su 130 pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica oscillante tra ≥110 mmHg e <120 mmHg. Nel corso dello studio (pressione arteriosa al basale pari a 171/113 mmHg), Amlosipina/valsartan somministrato in dose da 5 mg/160 mg poi aumentata a 10 mg/160 mg, ha diminuito la pressione arteriosa da seduto di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg ottenuti con una dose di 10 mg/12.5 mg di lisinopril/idroclorotiazide poi aumentata a 20 mg/12.5 mg.

In due studi a lungo termine, l'effetto di amlodipina/valsartan è stato mantenuto per oltre un anno.

Nei pazienti che avevano ottenuto un controllo adeguato della pressione arteriosa con amlodipina, ma che presentavano edemi inaccettabili, Amlodipin Valsartan Zentiva è risultato altrettanto efficaci ai fini dell'abbassamento della pressione arteriosa con una minore formazione di edemi.

La risposta a Amlodipin Valsartan Zentiva non è stata influenzata da età, sesso e razza.

Farmacocinetica

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale di Amlodipin Valsartan Zentiva, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e amlodipina vengono raggiunti dopo 3 e 6–8 ore, rispettivamente. La velocità e l'entità dell'assorbimento di Amlodipin Valsartan Zentiva sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina, quando somministrati in compresse individuali.

Assorbimento

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina in monoterapia, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto dopo 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra il 64% e l'80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Valsartan

Successivamente all'assunzione orale, valsartan viene riassorbito rapidamente, per cui la quantità assorbita varia notevolmente. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23% (intervallo 23 ± 7). Nell'intervallo di dose esaminato, la farmacocinetica di valsartan è lineare. Se assunto una volta al giorno, il valsartan si accumula solo in misura limitata. Le concentrazioni plasmatiche sono state simili tra uomini e donne. L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, dopo 8 ore le concentrazioni plasmatiche sono simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. La riduzione dell'AUC e della C_max non produce una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Amlodipina

Il volume di distribuzione è pari a circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97.5% della dose circolante nei pazienti ipertesi è legato alle proteine plasmatiche.

Valsartan è fortemente legato alle proteine sieriche (per il 94–97%), principalmente all'albumina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 l. Se paragonato con il flusso sanguigno epatico (circa 30 l/h), la clearance del plasma avviene con relativa lentezza (circa 2 l/h).

Metabolismo

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi. L'amlodipina supera la membrana placentare e passa nel latte materno.

Eliminazione

L'escrezione plasmatica di amlodipina è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo somministrazione continua dopo circa 7–8 giorni. Nelle urine si riscontrano il 10% della dose sotto forma di amlodipina originale e il 60% sotto forma di metaboliti dell'amlodipina.

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita primitiva alfa <1 ora ed emivita terminale beta circa 9 ore).

Circa il 70% del valsartan riassorbito viene escreto nelle feci e il 30% nelle urine, principalmente in forma invariata.

Linearità

Valsartan e amlodipina presentano una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance di amlodipina ridotta con un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con insufficienza epatica cronica da lieve a moderata l'esposizione a valsartan (misurata come AUC) è doppia rispetto a quella dei soggetti sani (con pari distribuzione per età, sesso e peso). Per tale ragione, si raccomanda cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata da un'insufficienza renale. Non esiste una correlazione apparente tra funzione renale (misurata come clearance della creatinina) ed esposizione a valsartan (misurata come AUC) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono pertanto ricevere la normale dose iniziale (vedi «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di insorgenza di un grave disturbo della funzionalità renale si raccomanda cautela.

Pazienti anziani

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, portando a un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Sebbene l'esposizione sistemica a valsartan sia leggermente aumentata negli anziani rispetto ai soggetti più giovani, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica al riguardo. Dato che entrambe le sostanze sono ben tollerate nei pazienti giovani e anziani, si applicano le normali raccomandazioni posologiche (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Bambini

Non esistono dati di farmacocinetica per i bambini.

Dati preclinici

Amlodipina:valsartan

In numerosi studi preclinici condotti su diverse specie di animali è stato dimostrato che l'impiego di amlodipina:valsartan in dosi terapeutiche non è da escludere nell'uomo.

Sono stati condotti studi della durata di 13 settimane su ratti e scimmie trattati con amlodipina:valsartan in combinazione, come pure studi su ratti per valutare la tossicità embrio-fetale.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto su ratti trattati con dosi orali di 5:80 mg/kg amlodipina:valsartan/die, 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die e 20:320 mg/kg amlodipina:valsartan/die, sono stati osservati effetti materni e fetali associati al trattamento (ritardi o variazioni nello sviluppo registrati in presenza di tossicità materna significativa) solo nella combinazione in dosi elevate. Il livello di effetti indesiderati non osservabili (NOAEL) determinato per gli effetti embrio-fetali è stato pari a 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die. Queste dosi corrispondono a 4.3 o 2.7 volte l'esposizione sistemica con somministrazione della dose massima raccomandata per l'uomo (10/320 mg/60 kg).

La combinazione di amlodipina e valsartan non è stata testata per la mutagenicità, la clastogenicità, la tossicità riproduttiva e la cancerogenicità, poiché non vi era evidenza di interazioni tra i due principi attivi.

Amlodipina

Gli studi non hanno mostrato prove rilevanti di cancerogenicità e mutagenicità. Negli studi di cancerogenicità, le dosi massime nei topi sono state comparabili alla dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg, mentre nei ratti sono state due volte più elevate di tale dose su base mg/m² partendo da un peso paziente di 50 kg.

La fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo* di 10 mg su base mg/m² e partendo da un peso paziente di 50 kg) non è stata minimamente influenzata.

Nessuna evidenza di teratogenicità è stata riscontrata nella somministrazione orale fino a 10 mg di amlodipina/kg/die di amlodipina maleato in ratte e coniglie gravide per i periodi rilevanti per l'organogenesi. Tuttavia, le dimensioni della prole sono diminuite significativamente (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è aumentato significativamente (circa 5 volte). L'amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il tempo di gestazione che la durata della nascita nei ratti a questa dose.

Valsartan

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, cancerogenicità, fertilità e fatta eccezione per la tossicità fetale del coniglio, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità cronica: in studi preclinici separati in diverse specie animali, a eccezione della tossicità fetale, non sono stati riportati risultati indicanti che le dosi terapeutiche di valsartan non debbano essere utilizzate negli esseri umani. In studi preclinici di sicurezza, sono state osservate una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) oltre a variazioni dell'emodinamica renale (livelli leggermente elevati di urea nel sangue così come iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi) a dosi elevate di valsartan (200–600 mg/kg di peso corporeo/die). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono pari a 6 e 18 volte la dose raccomandata per l'uomo su base mg/m² (il calcolo si basa su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Nelle scimmie, dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, ma più severe. Ciò è risultato particolarmente vero per il rene, dove le variazioni della nefropatia hanno portato a un aumento dei livelli di urea e creatinina. Inoltre, nei ratti e nelle scimmie è stata osservata ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari. Tutte queste variazioni sono state attribuite presumibilmente all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, soprattutto nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione:

Valsartan: valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine con somministrazione orale di dosi fino a 200 mg/kg/die, pari a circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Negli studi relativi allo sviluppo embrio-fetale condotti su topi, ratti e conigli, è stata osservata una fetotossicità associata a tossicità materna nei ratti con una dose di valsartan di 600 mg/kg/die, pari a circa 18 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg); nei conigli, questa tossicità è stata osservata con una dose di 10 mg/kg/die, pari a circa 0.6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Non sono state riportate tossicità materne o fetali nei topi fino a una dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 9 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg).

Mutagenicità: in vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, il valsartan non ha mostrato alcun potenziale mutageno a livello del gene o del cromosoma.

Cancerogenicità: non sono stati ravvisati segni di cancerogenicità con la somministrazione di valsartan nel mangime a dosi fino a 160 o 200 mg/kg/die per 2 anni in topi e ratti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare al riparo da luce e da umidità nella confezione originale, non al si sopra di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66734 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.

Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Amlodipin Valsartan Zentiva 10/160 mg

Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Amlodipin Valsartan Zentiva est indiqué pour les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par le valsartan seul ou par l'amlodipine seule.

Amlodipin Valsartan Zentiva est indiqué pour le traitement initial de l'hypertension artérielle. La décision de prescrire Amlodipin Valsartan Zentiva en traitement initial de l'hypertension artérielle doit reposer sur une évaluation des bénéfices et des risques potentiels.

Posologie/Mode d’emploi

Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Amlodipin Valsartan Zentiva peut être envisagé.

La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg, 5/160 mg ou 10/160 mg par jour jusqu'à au maximum 2 comprimés pelliculés d'Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg par jour.

Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.

Les patients recevant du valsartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante d'Amlodipin Valsartan Zentiva.

Pour le traitement initial, la posologie initiale d'Amlodipin Valsartan Zentiva est normalement de 5/80 mg une fois par jour. Après 1 à 2 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à deux comprimés d'Amlodipin Valsartan Zentiva à 5/160 mg par jour au maximum, si cela est nécessaire pour contrôler la tension artérielle. Le traitement par 2 comprimés pelliculés d'Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg par jour est réservé aux patients qui ne présentent pas une baisse suffisante de la tension artérielle avec les associations plus faiblement dosées. Amlodipin Valsartan Zentiva n'est pas recommandé en traitement initial pour les patients présentant une déplétion volumique intravasculaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La dose maximale est de 10/320 mg par jour.

Amlodipin Valsartan Zentiva doit être pris avec un peu d'eau, pendant les repas ou en dehors des repas.

Concernant l'arrêt des bêtabloquants, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Amlodipin Valsartan Zentiva doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin Valsartan Zentiva contient 5 mg d'amlodipine (voir rubrique «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients âgés (65 ans et plus)

En raison de l'amlodipine, qui est présente dans Amlodipin Valsartan Zentiva, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin Valsartan Zentiva contient 5 mg d'amlodipine (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin Valsartan Zentiva est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'amlodipine et au valsartan ou à l'un des excipients.

Association d'Amlodipin Valsartan Zentiva et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min).

Grossesse, allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Angioœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur à l'angiotensine II.

Hypotension sévère.

État de choc (y compris choc cardiogénique).

Obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade).

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde aigu.

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir rubrique «Interactions»

Patients présentant une hyponatrémie et/ou une hypovolémie

Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par valsartan/amlodipine dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration d'Amlodipin Valsartan Zentiva ou une surveillance médicale étroite en début de traitement sont recommandées.

En cas de survenue d'une hypotension sous Amlodipin Valsartan Zentiva, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de supplémentations salines contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (héparine, etc.) doit se faire avec prudence et exige un contrôle de la kaliémie à intervalles réguliers.

Arrêt d'un traitement par bêtabloquant

Amlodipin Valsartan Zentiva ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt devrait toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.

Sténose de l'artère rénale

Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Amlodipin Valsartan Zentiva, Amlodipin Valsartan Zentiva doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique d'Amlodipin Valsartan Zentiva n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min.), ce qui requiert une grande prudence.

Transplantation rénale

À l'heure actuelle, il n'existe pas de données concernant la sécurité d'emploi d'Amlodipin Valsartan Zentiva chez les patients qui ont bénéficié récemment d'une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

Le valsartan est éliminé principalement sous forme inchangée par la bile, alors que l'amlodipine est fortement métabolisée par le foie. Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Amlodipin Valsartan Zentiva chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles obstructifs des voies biliaires.

Angioœdème

Des angioœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioœdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration d'Amlodipin Valsartan Zentiva doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angiœdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Amlodipin Valsartan Zentiva ne doit plus leur être administré.

Patients présentant une insuffisance cardiaque et des antécédents d'infarctus du myocarde

De manière générale, les antagonistes du calcium, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade III-IV selon la classification de la NYHA).

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.

Risque d'infarctus du myocarde ou aggravation d'une angine de poitrine

L'aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.

Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose de la valve aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Interactions

Dantrolène (perfusion): dans les modèles animaux, des fibrillations ventriculaires et un collapsus circulatoire létaux en lien avec une hypercaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hypercaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomittante d'inhibiteurs calciques et d'amlodipine chez les patients présentant un risque élevé d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.

Études in vitro

Transporte: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.

Inhibiteurs enzymatiques

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)

L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aiguë). Chez de tels patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène

Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.

Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) - y compris le valsartan - ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir rubrique «Contre-indications»).

Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin - cible de la rapamycine)

Les inhibiteurs de mTOR, comme par exemple le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus sont des substrats de CYP3A, l'amlodipine est un inhibiteur puissant de CYP3A. L'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.

Autres interactions

Amlodipine

Simvastatine:

L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.

Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.

L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.

Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophilline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophilline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophilline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration simultanée.

Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.

Effet d'Amlodipin Valsartan Zentiva sur d'autres médicaments

Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances

Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques au steady-state de l'atorvastatine.

Digoxine: Les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.

Ethanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine: L'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.

Ciclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Valsartan

On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.

Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.

Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.

Lithium

Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Amlodipin Valsartan Zentiva. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et d'Amlodipin Valsartan Zentiva.

Potassium

Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (p. ex diurétiques épargneurs de potassium, produits contenant du potassium, héparine). L'administration de valsartan doit être prudente dans de tels cas et nécessite un contrôle de la kaliémie.

Tacrolimus

En cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque élevé d'accroissement du taux sanguin du tacrolimus. Pour éviter la toxicité du tacrolimus, il convient de surveiller le taux sanguin du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus, et d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire.

Effet d'autres médicaments sur Amlodipin Valsartan Zentiva

Etudes spéciales: Effets d'autres substances sur l'amlodipine

Cimétidine: L'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Jus de pamplemousse: L'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin Valsartan Zentiva) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.

Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément, chaque principe a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Amlodipin Valsartan Zentiva ne doit pas être administré pendant la grossesse («voir rubrique «Contre-indications»).

Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.

Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Amlodipin Valsartan Zentiva ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.

Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin Valsartan Zentiva doit être immédiatement interrrompue (voir rubrique «Données précliniques»).

Les nourrissons dont les mères ont été traitées par ARA doivent être suivis étroitement pour déceler tout signe d'hypotension.

Allaitement

La prise d'Amlodipin Valsartan Zentiva pendant l'allaitement est contre-indiquée. Le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle qui est transmise au nourrisson a été évaluée à un maximum de 15% pour un écart interquartile de 3 à 7%. Les effets de l'amlodipine sur les nourrissons ne sont pas connus. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat.

Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi d'Amlodipin Valsartan Zentiva a fait l'objet de cinq études contrôlées incluant 5175 patients dont 2613 ont pris du valsartan en association avec de l'amlodipine.

Les effets indésirables sont énumérés selon leur incidence.

Fréquences

«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).

Au sein de chaque groupe d'incidence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de gravité décroissant.

Infections et infestations

Fréquent: rhino-pharyngite, grippe.

Affections du système immunitaire

Rare: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Rare: angoisse.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.

Affections oculaires

Rare: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: vertiges rotatoires.

Rare: acouphènes.

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie, palpitations.

Rare: syncope.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypotension orthostatique.

Rare: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: toux, douleurs au niveau du larynx.

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: diarrhées, nausées, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruption cutanée, érythème.

Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie.

Rare: spasme musculaire, sensation de lourdeur.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: pollakiurie, polyurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: œdème, œdème compressible, œdème de la face, œdème périphérique, fatigue, flush, asthénie, bouffées de chaleur.

Autres informations concernant le traitement combiné

Dans les études en double aveugle, contrôlées par substance active ou par placebo, l'incidence des œdèmes périphériques était statistiquement plus faible chez les patients sous traitement combiné (5.8%) que chez les patients traités par de l'amlodipine en monothérapie (9%).

Investigations

Très peu de patients hypertendus traités par valsartan/amlodipine ont présenté des modifications décelables des valeurs de base des examens de laboratoire. On a relevé une incidence légèrement plus importante d'élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) dans le groupe amlodipine/valsartan (5.5%) et dans le groupe des patients traités par valsartan en monothérapie (5.5%) par rapport au groupe placebo (4.5%).

Information complémentaire sur les composants séparés

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés durant les études cliniques menées avec amlodipine/valsartan, mais sont survenus lors du traitement par les principes actifs isolés:

Amlodipine

Les autres effets indésirables relevés pour l'amlodipine en monothérapie, sans lien de causalité avec le médicament de l'étude sont énumérés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: thrombocytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: dépression, insomnie, modification de l'humeur (notamment, anxiété).

Rare: confusion.

Affections du système nerveux

Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées.

Occasionnel: tremblements, hypoesthésie, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.

Très rare: neuropathie périphérique, hypertension.

Affections oculaires

Fréquent: troubles de la vision (notamment, diplopie).

Affections cardiaques

Fréquent: palpitations.

Occasionnel: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire.

Très rare: infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Fréquent: rougeur de la peau avec sensation de chaleur.

Occasionnel: hypotension.

Très rare: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée.

Occasionnel: rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de transit intestinal (notamment diarrhée et constipation).

Occasionnel: vomissements, sécheresse buccale.

Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections hépatobiliaires

Très rare: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent due à une cholestase).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, photosensibilisation, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, exanthème, urticaire.

Très rare: angiœdème, érythème multiforme, syndrome de Steven-Johnson, dermatite exfoliative, sensibilité à la lumière.

Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: gonflement des chevilles, crampes musculaires.

Occasionnel: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: troubles mictionnels, nycturie, augmentation de la fréquence mictionelle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: gynécomastie, impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: œdème.

Fréquent: fatigue, asthénie.

Occasionnel: douleur, malaise, douleurs thoraciques.

Investigations

Occasionnel: prise de poids, perte de poids.

Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'œdème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne montra pas de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.

Risque d'infarctus du myocarde et aggravation d'une angine de poitrine: dans de rares cas, des patients, en particulier en présence d'une coronaropathie sévère, ont souffert d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une aggravation d'une angine de poitrine (crises plus fréquentes, de durée plus prolongée ou plus sévères) après le début d'un traitement par des antagonistes du calcium ou après une augmentation de la dose. Des arythmies (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) ont également été rapportées lors d'un traitement par des antagonistes du calcium. Ces événements indésirables sont difficiles à différencier de la maladie sous-jacente.

Valsartan

Les autres effets secondaires supplémentaires survenus lors d'études cliniques portant sur l'utilisation du valsartan en monothérapie dans le traitement de l'hypertension, sans lien de causalité avec le médicament testé, ont été les suivants:

Infections et infestations

Fréquent: infections virales.

Occasionnel: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.

Très rare: rhinite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie.

Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.

Affections du système immunitaire

Très rare: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: taux du potassium dans le sang augmenté.

Affections psychiatriques

Occasionnel: insomnie, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquent: obnubilation posturale.

Rare: obnubilation.

Affections cardiaques

Occasionnel: insuffisance cardiaque.

Très rare: troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Très rare: vascularite.

Affections hépatobiliaires

Très rare: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.

Affections gastro-intestinales

Très rare: vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: angio-œdème.

Fréquence inconnue: dermatite bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine dans le sang.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rare: complications fœtales.

Investigations

Fréquent: augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Dans les essais cliniques contrôlés, une neutropénie a été constatée chez 1.9% des patients traités par le valsartan et chez 1.6% de ceux traités par un inhibiteur de l'ECA.

Dans le cas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 50% de la créatinine a été observée chez 3.9% des patients traités par valsartan et chez 0.9% des patients du groupe placebo. Chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde récent, le pourcentage de doublement de la créatinine sérique était de 4.2% sous valsartan et de 3.4% sous captopril.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation du potassium sérique de plus de 20% a été observée chez 10% des patients sous valsartan et chez 5.1% des patients sous placebo.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) de plus de 50% a été observée chez 16.6% des patients sous valsartan et chez 6.3% des patients sous placebo.

D'autres effets indésirables observés au cours d'études cliniques réalisées après la commercialisation et au laboratoire dans l'indication hypertension artérielle sont énumérés ci-dessous selon le système de classes d'organes.

La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être estimée et est donc indiquée comme «fréquence inconnue».

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: hypersensibilité, y compris maladie sérique.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: augmentation des paramètres hépatiques, y compris augmentation des taux de bilirubine dans le sang.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

On ne possède actuellement aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage d'Amlodipin Valsartan Zentiva. Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et parfois une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et parfois prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.

Un surdosage d'amlodipine peut provoquer une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc d'évolution fatale a été décrite. Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'Amlodipin Valsartan Zentiva nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la diurèse.

Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la tension artérielle, à condition qu'il n'existe pas de contre-indication à son emploi. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut favoriser une inversion de l'inhibition des canaux calciques. Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de procéder à un lavage de l'estomac.

L'administration de charbon actif chez les volontaires sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.

L'élimination du valsartan et de l'amlodipine par hémodialyse est improbable.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09DB01

Mécanisme d'action

Amlodipin Valsartan Zentiva associe deux principes actifs antihypertenseurs dont les mécanismes d'action se complètent pour contrôler la tension artérielle des patients hypertendus: l'amlodipine appartient à la classe des antagonistes du calcium et le valsartan à celle des antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces composés a un effet antihypertenseur additionnel et fait baisser la tension artérielle plus fortement que chacun de ses composants pris séparément.

Amlodipine

L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux récepteurs dihydropyridine qu'aux récepteurs non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.

Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.

Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain associant les bêta-bloquants.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association à des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.

Valsartan

Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT₁ responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT₁ par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT₂, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20 000 environ) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂.

Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan diminue la tension artérielle des patients hypertendus sans toutefois influencer leur fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'un dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4–6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2–4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'accompagne pas d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Valsartan/Amlodipine

Plus de 1400 patients hypertendus ont reçu amlodipine/valsartan une fois par jour dans deux études contrôlées par placebo. L'effet antihypertenseur d'une seule dose de cette association a persisté 24 heures.

Bésylate d'amlodipine/valsartan a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mm Hg et <110 mm Hg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mm Hg), la baisse de la tension artérielle a été de 20–23/14–16 mm Hg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mm Hg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mm Hg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18–19 mm Hg, comparée à 13/9 mm Hg dans le groupe placebo.

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6.0/4.8 mm Hg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3.9/2.9 mm Hg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mm Hg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.

L'amlodipine/valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mm Hg et <120 mm Hg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mm Hg), l'amlodipine/valsartan dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mm Hg, comparé à la baisse de 32/28 mm Hg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12.5 mg puis augmenté à 20 mg/12.5 mg.

Dans le cadre de deux études à long terme, l'effet d'amlodipine/valsartan a été maintenu sur une année.

Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, Amlodipin Valsartan Zentiva peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue qui s'est accompagnée d'un œdème plus limité.

L'âge, le sexe et la race n'ont aucune influence sur la réponse thérapeutique obtenue avec Amlodipin Valsartan Zentiva.

Pharmacocinétique

Valsartan/amlodipine

Après administration orale d'Amlodipin Valsartan Zentiva, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6–8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption d'Amlodipin Valsartan Zentiva sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.

Absorption

Amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6–12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Valsartan

Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.

La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la C_max ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.

Distribution

Amlodipine

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liés à des protéines plasmatiques.

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).

Métabolisme

L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs. L'amlodipine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Elimination

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.

Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).

Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.

Linéarité

Le valsartan et l'amlodipine montrent une pharmacocinétique linéaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40–60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des volontaires sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir rubrique«Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

La prudence est conseillée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus âgés et plus jeunes. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et du temps de demi-vie d'élimination.

L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les sujets jeunes et âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir rubrique«Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant.

Données précliniques

Amlodipine:valsartan

Différentes études précliniques dans diverses espèces animales n'ont pas montré d'indice suggérant qu'aux doses thérapeutiques l'association amlodipine:valsartan ne doit pas être utilisée chez l'être humain.

Des essais chez l'animal d'une durée de 13 semaines ont été réalisés avec l'association amlodipine:valsartan chez le rat et le singe, de même que des études chez le rat pour l'examen de la toxicité embryofœtale.

Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4.3 et 2.7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).

Aucune étude de mutagénicité, de clastogénicité, de capacité de reproduction et de carcinogénicité n'a été réalisée pour l'association d'amlodipine et de valsartan, car il n'existait aucun indice d'interactions entre ces deux principes actifs.

Amlodipine

Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales étaient comparables chez les souris et deux fois supérieures chez les rats à la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg.

Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles durant 64 jours et femelles durant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).

Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.

Valsartan

Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.

Toxicité à long terme: Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200–600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.

Toxicité sur la reproduction:

Valsartan: Le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m²(les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0.6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).

Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.

Cancérogénicité: Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à l'abri de la lumière et l'humidité dans l'emballage d'origine, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66734 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Août 2020.