Mutterkornalkaloide - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren, besonders Ritonavir, sind starke Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4. Da Mutterkornalkaloide durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass die HIV-Protease-Inhibitoren die Plasmakonzentrationen der Mutterkornalkaloide stark erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen der Mutterkornalkaloide - Gefahr des Ergotismus
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen von Mutterkornalkaloid-Derivaten (Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin) verstärken. Nach mehreren Stunden oder Tagen können Gefässkonstriktionen mit Ischämien vor allem der Extremitäten und der Zunge mit Schmerzen, Parästhesien und Nekrosen (Ergotismus) die Folge sein. Aber auch ZNS, Herz, Gastrointestinaltrakt und Nieren können betroffen sein. Fälle von schweren Nekrosen und Amputationen sowie je ein Fall von irreversiblem Koma und Tod wurden berichtet.
Während einer Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren sind Dihydroergotamin, Ergotamin und Methylergometrin kontraindiziert. Kopfschmerzen, die häufig auch als unerwünschte Wirkung der HIV-Protease-Inhibitoren auftreten, sollen mit nicht-steroidalen Antiphlogistika behandelt werden.
Ergotismus wird in der Regel mit gefässdilatierenden Prostaglandin-Derivaten behandelt. Symptome wie Schmerzen und Parästhesien können aber noch längere Zeit bestehen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
HIV-Protease-Inhibitoren - Rifampicin
Rifampicin ist ein starker Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms CYP3A4, das für den Metabolismus der HIV-Protease-Inhibitoren verantwortlich ist. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin wurden um bis zu 95 % verminderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren gefunden. Rifampicin, 600 mg, verringerte die Talkonzentration von Atazanvir im Schnitt um 95% und von Lopinavir im Schnitt um 79%. Rifampicin, 300 mg für 4 Tage, verringerte die durchschnittliche Konzentration von Indinavir, 800 mg, und Ritonavir, 100 mg, im Schnitt um 87 bzw. 94 %. Rifampicin, 600 mg, verringerte die AUC von Amprenavir, 1200 mg, im Schnitt um 82 %.
Die HIV-Protease-Hemmer scheinen im Gegenzug die Bioverfügbarkeit von Rifampicin zu erhöhen. Atazanavir/Ritonavir, 400/200 mg, erhöhte die AUC von Rifampicin, 600mg, im Schnitt um 63%. In einer weiteren Studie erhöhte Indinavir, 800 mg, die AUC von Rifampicin, 600 mg, im Schnitt um 73%.
Des Weiteren liegen additive lebertoxische Effekte vor.
Verminderte Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren/erhöhte Lebertoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin können subtherapeutische Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren auftreten. Ausserdem steigt die Inzidenz von Leberschäden dosisabhängig. Dies führte in mehreren Studien zu Studienabbrüchen aufgrund von Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen und Erhöhung der Leber-Transaminasen. In einer Studie mit Lopinavir/Ritonavir und Rifampicin waren 67 % der Patienten, die ihre Dosis nicht angepasst hatten, im subtherapeutischen Konzentrationsbereich von Lopinavir. 40 % der Patienten, die ihre Lopinavir/Ritonavir-Dosis erhöht hatten, brachen die Therapie jedoch aufgrund unerwünschter Effekte vorzeitig ab.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und HIV-Protease-Hemmern ist kontraindiziert, weil eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit wahrscheinlich ist und die Gefahr einer schweren Lebertoxizität erhöht ist.
Rifabutin bietet sich als alternatives Tuberkulostatikum an. Aber auch bei dieser Kombination müssen Dosisanpassungen beachtet werden.
Lopinavir/Ritonavir: Nach Herstellerangaben von Lopinavir kann bei strenger Überwachung der Sicherheitsparameter und der Plasmakonzentrationen eine erhöhte Dosis von Lopinavir/Ritonavir 400 mg/400 mg zweimal täglich während einer Rifampicin-Therapie eingesetzt werden, wenn die gleichzeitige Behandlung zwingend ist. Die Lopinavir/Ritonavir-Dosis soll erst erhöht werden, nachdem die Rifampicin-Therapie begonnen wurde.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Quetiapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen.
Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Terfenadin - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren hemmen das Cytochrom-P-450-abhängige Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Terfenadin katalysiert. Die Terfenadin-Plasmakonzentrationen steigen dadurch an und damit auch das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
Verstärkte Wirkungen von Terfenadin, Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren und Terfenadin werden vermehrt ventrikuläre Tachykardien befürchtet; Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und HIV-Protease-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Als Alternativen kommen z. B. (Levo)Cetirizin und Desloratadin in Betracht.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pimozid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Pimozid wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkung von Pimozid - Gefahr von ventrikulären Tachykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Indinavir, Letermovir, Lopinavir, Ritonavir, Tipranavir) sind verstärkte Wirkungen von Pimozid nicht auszuschliessen. Besonders risikoreich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, das ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) hervorrufen kann. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, Triazolam - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren können die Biotransformation von Triazolam und Midazolam durch CYP3A4 hemmen. Bei Midazolam ist hiervon die perorale Applikation stärker betroffen, da dieses einen hohen First-pass-Effekt aufweist, der durch die Enzymhemmung beeinträchtigt wird: Die Bioverfügbarkeit steigt auf ein Vielfaches.
Verstärkte bzw. verlängerte Sedation, Atemdepression
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen von peroral angewandtem Midazolam und Triazolam verstärken; eine starke, verlängerte Sedation und eine Atemdepression sind nicht auszuschliessen.
Perorales Midazolam und Triazolam sind während einer Therapie mit HIV-Protease-Hemmern kontraindiziert. Als alternative Benzodiazepine kommen je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam in Frage, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Auch bei parenteraler Anwendung von Midazolam ist besondere Vorsicht geboten (siehe Benzodiazepine - HIV-Protease-Hemmer).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ranolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer seine Plasmakonzentrationen erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir) können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Vardenafil - HIV-Protease-Inhibitoren
Der Phosphodiesterase-5-Hemmer Vardenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit HIV-Protease-Hemmern, die CYP3A4 hochpotent hemmen, erhöhte Plasmakonzentrationen von Vardenafil zu erwarten. Bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern war die Bioverfügbarkeit von Vardenafil auf ein Vielfaches erhöht: Indinavir, dreimal täglich 800 mg, erhöhte die AUC von Vardenafil, 10-mg-Einzeldosis, auf das 16-Fache und die cmax auf das 7-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 600 mg, erhöhte die AUC von Vardenafil auf das 49-Fache und die cmax auf das 13-Fache. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Vardenafil im Schnitt auf 25,7 h.
Verstärkte Wirkungen von Vardenafil - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen von Vardenafil erheblich verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen ist zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vardenafil und HIV-Protease-Hemmern ist den Fachinformationen von Vardenafil zufolge kontraindiziert. Einige Hersteller von HIV-Protease-Hemmern raten zur Vorsicht bei gleichzeitigem Einsatz oder zu Höchstdosen: 2,5 mg Vardenafil in 75 h (Darunavir) bzw. 2,5 mg in 24 h (Indinavir).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dabigatran - HIV-Protease-Inhibitoren
Dabigatran ist ein P-Glycoprotein-Substrat. HIV-Protease-Hemmer können P-Glycoprotein inhibieren und so die Bioverfügbarkeit von Dabigatran erhöhen.Probandenstudie: Ritonavir, 100 mg täglich für 2 Wochen, verringerte die AUC von Dabigatran, 150 mg, um ca. 29%, wenn Dabigatran 2 Stunden vor Ritonavir eingenommen wird. Bei gleichzeitiger Einnahme erhöhte sich die AUC jedoch um ca. 15%.
Verstärkte Dabigatran-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern kann die Wirkungen von Dabigatran möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten HIV-Protease-Hemmern (Darunavir, Ritonavir, Saquinavir und Tipranavir) ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
HIV-Protease-Inhibitoren - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren offenbar die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme (CYP3A4), die den oxidativen Metabolismus der HIV-Protease-Inhibitoren katalysieren. Der enzyminduzierende Effekt von Johanniskraut kann mehr als 2 Wochen nach dem Absetzen anhalten. Die Bioverfügbarkeit von Indinavir wurde bei 8 Probanden durch gleichzeitige Behandlung mit Johanniskraut-Extrakt (dreimal täglich 300 mg) um 57 % vermindert.
Verminderte Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Johanniskraut-Extrakten kann die Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren beeinträchtigen. Therapieversagen und Resistenzentwicklungen sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren und Johanniskraut-Präparaten ist kontraindiziert. Falls ein Patient trotzdem Johanniskraut einnimmt, ist die Viruslast und gegebenenfalls die Plasmakonzentration des HIV-Protease-Hemmmers zu bestimmen. Nach dem Absetzen von Johanniskraut kann eine Dosisreduktion des HIV-Protease-Hemmers erforderlich sein.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - HIV-Protease-Inhibitoren
Die HIV-Protease-Hemmer können in unterschiedlichem Ausmass mehrere CYP-Enzyme (CYP2D6, CYP3A4) hemmen und so die Plasmakonzentrationen der genannten Antiarrhythmika erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, 200 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Chinidin, 600 mg Einmaldosis, ca. um das 4-Fache. In zwei Fällen erhöhten HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Indinavir) die Bioverfügbarkeit von Amiodaron.
Verstärkte Wirkungen der Antiarrhythmika - Herzrhythmusstörungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern kann die Wirkungen mehrerer Antiarrhythmika (Chinidin, Flecainid, Lidocain, Propafenon, Amiodaron) verstärken. Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen sowie kardiodepressive Effekte können vorkommen. Im EKG können verlängerte QT-Zeiten auftreten, die in Einzelfällen mit ventrikulären Tachykardien, Torsade de pointes und symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen verbunden und lebensbedrohlich sein können.
Die genannten Antiarrhythmika und HIV-Protease-Hemmer dürfen nicht gleichzeitig eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fusidinsäure - HIV-Protease-Inhibitoren
Eine gegenseitige Beeinflussung des CYP3A4-Metabolismus wird vermutet. In einem berichteten Fall waren die Plasmakonzentrationen sowohl von Fusidinsäure als auch von Ritonavir und Saquinavir erhöht. Der Patient litt unter Schwindel, Anorexie, Parästhesien und hatte erhöhte Transaminasen- und Bilirubin-Werte.
Verstärkte unerwünschte Effekte beider Stoffe möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fusidinsäure systemisch und HIV-Protease-Inhibitoren kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen beider Arzneistoffe kommen. Verstärkte unerwünschte Effekte wie Hepatotoxizität und muskuläre Nebenwirkungen (Rhabdomyolyse) sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fusidinsäure systemisch und HIV-Protease-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Temsirolimus/Sirolimus wird durch CYP3A4 katalysiert; CYP3A4-Hemmer können daher deren Vollblutkonzentrationen erhöhen. 400 mg Ketoconazol erhöhten die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, HCV-Protease-Inhibitoren, Cobicistat, Conivaptan, Idelalisib, Telithromycin) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Temsirolimus und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; therapeutische Alternativen sind vorzuziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Faktor-Xa-Inhibitoren - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und des Efflux-Transporters P-Glycoprotein und hemmen so den oxidativen Metabolismus und die Elimination der Faktor-Xa-Inhibitoren. Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die mittlere AUC von Rivaroxaban im Schnitt 2,5fach. Die gleichzeitige Behandlung mit Edoxaban und HIV-Protease-Hemmern wurde nicht untersucht; Edoxaban ist aber ein Substrat von P-Glycoprotein.
Verstärkte Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren - erhöhtes Blutungsrisiko
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen der Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban verstärken, so dass ein erhöhtes Blutungsrisiko zu befürchten ist.
Die gleichzeitige Behandlung mit Apixaban bzw. Rivaroxaban und HIV-Protease-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Inwieweit Edoxaban als Alternative in Frage kommt, ist unklar, da keine Daten vorliegen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Riociguat - Multi-Pathway-Inhibitoren
Ketoconazol, 400 mg einmal täglich, ein starker CYP3A4-, P-Glycoprotein- und BCRP-Hemmer, erhöhte die mittlere Bioverfügbarkeit von Riociguat um ca. 150 % (Spanne bis zu 370 %); die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von durchschnittlich 7,3 auf 9,2 Stunden. In einer Studie an HIV-Patienten erhöhte die gleichzeitige Behandlung von HAART-Kombinationen die mittlere AUC von Riociguat auf bis zu etwa 160 % und die mittlere Cmax um ca. 20 %.
Verstärkte Wirkungen von Riociguat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die mehrere Abbau- und Effluxtransportwege hemmen (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer), kann die Wirkungen von Riociguat verstärken.
Zu Beginn der Behandlung mit Riociguat bei Patienten, die eine Therapie mit stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren erhalten, soll zuvor eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Anfangsdosis von 0,5 mg 3 mal täglich von Riociguat wird empfohlen, um das Risiko einer Hypotonie zu verringern. Bei Patienten, die mit Riociguat-Dosen von 1,0 mg oder mehr behandelt werden, soll eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden, wenn der Patient Symptome einer Hypotonie entwickelt.
Bei Patienten, die stabile Dosen von Riociguat erhalten, wird die Einleitung der Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP nicht empfohlen, da keine Dosisempfehlung gegeben werden kann. Alternative Behandlungsmethoden sollen in Betracht gezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Paritaprevir - HIV-Protease-Inhibitoren
Paritaprevir ist ein Substrat von CYP3A4, P-Glycoprotein sowie OATP1B, OATP3B und BCRP. HIV-Protease-Hemmer hemmen diese Enzyme sowie Transporter und können so die Elimination von Paritaprevir beeinträchtigen. Ritonavir, 100 mg, erhöhte die AUC von Paritaprevir ca. um das 30-50-Fache. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir (300 mg, zur gleichen Zeit eingenommen) und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir war die Bioverfügbarkeit von Paritaprevir im Schnitt auf das 1,9-Fache erhöht. Die Bioverfügbarkeit von Paritaprevir stieg noch stärker, wenn Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Dasabuvir gegeben wurde. Die Bioverfügbarkeit von Darunavir wurde durch Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir im Schnitt auf 76 % reduziert; die Bioverfügbarkeit von Paritaprevir stieg auf etwa das 1,3-Fache. Der Mechanismus der veränderten Pharmakokinetik von Paritaprevir und Darunavir ist nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen von Paritaprevir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir werden verstärkte Wirkungen von Paritaprevir befürchtet, z. B. ein Bilirubin-Anstieg.
Die gleichzeitige Behandlung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Indinavir, Saquinavir, Tipranavir, Lopinavir oder zusätzlichem Ritonavir ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Dasabuvir wird nicht empfohlen. In Kombination mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir beträgt die empfohlene Atazanavir-Dosis 300 mg ohne Ritonavir. Atazanavir muss zur gleichen Zeit mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir eingenommen werden; die Ritonavir-Dosis in Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir verbessert auch die Pharmakokinetik von Atazanavir.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Grazoprevir - OATP1B1-Inhibitoren
Grazoprevir ist ein OATP1B1-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Eine Einmaldosis von Ciclosporin (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Grazoprevir ca. um das 15-Fache.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren (Atazanavir, Ceftobiprol, Ciclosporin, Cobicistat, Darunavir, Gemfibrozil, Lopinavir, Olaparib, Rifampicin, Saquinavir, Tipranavir, Vismodegib) werden erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen mit einem erhöhten Risiko des Anstiegs der Transaminasen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Grazoprevir und OATP1B1-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Ketoconazol erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Rupatadin peroral um ca. das 10-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rupatadin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Raltegravir - Tipranavir/Ritonavir
Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir-geboostertem Tipranavir kann die Metabolisierung von Raltegravir durch Induktion des Enzyms UGT1A1 beschleunigen und daher seine Plasmakonzentrationen vermindern.
Verminderte Wirksamkeit von Raltegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir ist eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Raltegravir nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Raltegravir (1200 mg einmal täglich) und Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Im Gegensatz dazu kann die Therapie bei Patienten, die Raltegravir in der Dosierung vonn 400 mg zweimal täglich einnehmen, ohne Änderungen weitergeführt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
HIV-Protease-Inhibitoren - Azol-Antimykotika
Beide Arzneistoffgruppen hemmen Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, vor allem CYP3A4 und CYP2C19. Weitere Mechanismen könnten eine Rolle spielen. Posaconazol-Suspension (400 mg zweimal täglich) erhöhte die AUC von Atazanavir (300 mg täglich für 7 Tage) bei gesunden Probanden um ca. das 3,7-Fache (1,2- bis 26-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Posaconazol und Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die AUC von Atazanavir um ca. das 2,5-Fache (0,9- bis 4,1-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Fosamprenavir erhöhte die AUC von Ketoconazol (200 mg einmal täglich über 4 Tage) im Schnitt auf das 2,7-Fache; die AUC von Amprenavir blieb dabei unverändert.
Veränderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren bzw. der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer erhöhen; in Einzelfällen werden die Wirkungen des HIV-Protease-Hemmers dadurch verstärkt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir bzw. Fosamprenavir kann ausserdem die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Ketoconazol erhöhen. Auch verminderte Plasmakonzentrationen der Azol-Antimykotika können vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Azol-Antimykotika sollen die angepassten Dosierungen entsprechend der jeweiligen Fachinformationen gewählt werden. Dennoch sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte oder verminderte Wirkungen beobachtet werden.
Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rifabutin - HIV-Protease-Inhibitoren
Wahrscheinlich beruht die Wechselwirkung auf der Hemmung von CYP3A4, durch das Rifabutin metabolisiert wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amprenavir stieg die Rifabutin-Plasmakonzentration um etwa 200 %. Die verminderte Bioverfügbarkeit von Saquinavir (-47 %) resultiert vermutlich aus der enzyminduzierenden Wirkung von Rifabutin; bei kombinierter Anwendung mit Ritonavir zeigte sich allerdings kein signifikanter Effekt auf die Saquinavir-Bioverfügbarkeit.
Verstärkte Wirkungen von Rifabutin (Uveitiden)
HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) können die Wirkungen von Rifabutin verstärken. Uveitiden (Entzündungen der mittleren Augenhaut) mit Sehstörungen, geröteten Augen, Augenschmerzen, Lichtscheu und Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Neutropenien können auftreten. Die Wirksamkeit von Saquinavir kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin möglicherweise verringert werden.
Bei der Prophylaxe von Mycobacterium-avium-Infektionen unter den genannten HIV-Protease-Hemmern wird derzeit empfohlen, Rifabutin in reduzierter Dosis zu geben (150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich). Dies gilt auch für Kombinationen, die Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik enthalten. Dabei sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von Rifabutin (therapeutische Plasmakonzentration 0,10-0,37 mg/l) und unerwünschte Rifabutin-Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Estrogene, Gestagene - HIV-Protease-Inhibitoren
Wahrscheinlich liegen der Wechselwirkung Hemmungen bzw. Induktionen metabolisierender Enzyme (verschiedene CYP-Isoenzyme, vor allem CYP3A4, Glucuronyltransferasen) zu Grunde. Bei Frauen, die mit Nelfinavir behandelt wurden, war die Bioverfügbarkeit von Norethisteron bzw. Ethinylestradiol um 18 % bzw. 47 % erniedrigt, während die Bioverfügbarkeiten bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir um 26 % bzw. 24 % erhöht waren.
Beeinträchtigte Wirksamkeit der Estrogene bzw. Gestagene möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern wurden verminderte, aber auch erhöhte Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norethisteron gefunden.
HIV-Patientinnen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, nicht-hormonale Methoden zur Empfängnisverhütung mit hormonalen Kontrazeptiva zu kombinieren. Die Patientinnen müssen die Dosierungsschemata dabei strikt einhalten.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir soll das orale Kontrazeptivum Norgestimat oder Norethisteron als Gestagen und mindestens 30 myg Ethinylestradiol enthalten.
Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel: Falls eine Kupferspirale nicht in Frage kommt, sollen Frauen, die während der letzten 4 Wochen Ritonavir angewandt haben, die Levonorgestrel-Dosis verdoppeln (3000 myg innerhalb von 72 h nach dem ungeschützten Verkehr).
Indinavir und orale Kontrazeptiva (Norethisteron 1 mg/Ethinylestradiol 0,035 mg) können ohne Dosisanpassung gemeinsam gegeben werden.
Bei Patientinnen, die Estrogene oder Gestagene für andere Indikationen erhalten, wird empfohlen, besonders auf ausreichende Wirksamkeit zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Ketoconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC einer 10-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf das Doppelte und die cmax um ca. 15 %; Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. das 4-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf ca. das Doppelte bei unveränderter cmax. Ritonavir, zweimal täglich 500 mg oder 600 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. 32 % und verminderte die cmax um ca. 30 %.
Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Enzyminhibitoren keine Rolle; hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen auch bei bukkaler Anwendung von Miconazol auftreten.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika oder bestimmten Makrolid-Antibiotika waren die Bioverfügbarkeiten von Sildenafil und Tadalafil stark erhöht. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil sollen während einer Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht und in der niedrigst möglichen Dosis angewandt werden.
Sildenafil (erektile Dysfunktion): während einer Behandlung mit Ritonavir möglichst nicht einsetzen, in jedem Fall darf die maximale Sildenafil-Dosis 25 mg innerhalb 48 h nicht überschreiten; während einer Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren in Einzeldosen von maximal 25 mg anwenden.
Die Interaktion ist auch nach bukkaler Applikation von Miconazol zu erwarten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren können die Biotransformation von Benzodiazepinen hemmen, die durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP3A4) verstoffwechselt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir wurde initial ein starker Konzentrationsanstieg von Alprazolam gemessen, gefolgt von verminderten Plasmakonzentrationen bei chronischer Anwendung infolge einer Enzyminduktion (CYP3A4) durch Ritonavir.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der oxidativ metabolisierten Benzodiazepine (Alprazolam, Prazepam, Diazepam, Chlordiazepoxid, Flunitrazepam, Flurazepam, Ketazolam, Brotizolam, Clorazepat, Nitrazepam), besonders aber von Midazolam (parenteral, bukkal) verstärken.
Die betroffenen Benzodiazepine sollen während einer Therapie mit HIV-Protease-Inhibitoren möglichst vermieden werden. Dies gilt besonders für parenterales Midazolam. Werden sie dennoch eingesetzt, sind die Patienten sorgfältig auf verstärkte zentraldämpfende und atemdepressive Effekte zu überwachen; eine Dosisreduktion des Benzodiazepins kann erforderlich werden. Bei Alprazolam gilt dies nur in den ersten Tagen der Behandlung.
Wird Midazolam parenteral gleichzeitig mit Ritonavir angewandt, so soll dies nur geschehen, wenn sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung entsprechend behandelt wird (z. B. Intensivstation). Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn mehr als eine Einzelgabe Midazolam intravenös appliziert wird.
Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HIV-Protease-Inhibitoren
Die HIV-Protease-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva durch CYP3A4 und/oder das Transportprotein P-Glycoprotein. Stark erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir gemessen. Das CYP3A4-hemmende Potential ist bei den einzelnen HIV-Protease-Hemmern in therapeutischen Dosierungen unterschiedlich ausgeprägt. In einem Fall wird eine Verdreifachung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin nach Beginn einer Behandlung mit Saquinavir berichtet. In diesem Fall vervierfachte sich auch die Bioverfügbarkeit von Saquinavir.
Erhöhte Toxizität der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern können nach wenigen Tagen erhöhte Vollblutkonzentrationen von Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus und Sirolimus auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro- (eingeschränkte Nierenfunktion), Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sowie die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva muss nach Bedarf reduziert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir waren auf ein Zehntel verminderte Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch bei einem Wechsel des HIV-Protease-Hemmers kann eine veränderte Dosierung des Immunsuppressivums nötig werden.
Ausserdem soll mit eventuell erhöhten Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide (inhalativ/nasal) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die betroffenen Glukokortikoide werden durch CYP3A4 metabolisiert. In mehreren Fällen wurden Symptome eines Cushing-Syndroms sowie verminderte Cortisol-Plasmakonzentrationen bzw. Nebennierenrinden-Suppression berichtet. Fluticason hat von den inhalativen Glukokortikoiden die stärkste inhibitorische Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse. Viele Fallberichte weisen auf eine Wechselwirkung von Ritonavir mit Fluticason hin, einige auch mit Budesonid. In einer Studie wiesen 5 von 19 Patienten (26 %), die gleichzeitig mit Fluticason und Ritonavir behandelt wurden, Laborwerte einer adrenalen Suppression auf. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus; dennoch können systemische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann ein inhalativ oder nasal angewandtes Glukokortikoid (Beclometason, Budesonid, Ciclesonid, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Bei Daueranwendung über längere Zeit, manchmal aber auch schon nach wenigen Wochen, können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und inhalativen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid unerlässlich, kann eventuell Beclometason eingesetzt werden, das in geringerem Ausmass interagiert. Die inhalativen Glukokortikoide sollen in der niedrigst wirksamen Dosis über möglichst kurze Zeit angewandt werden; besonders bei länger dauernder Behandlung ist auf systemische Kortikoid-Effekte zu achten.
Die Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz droht; die Dosierung ist schrittweise zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Antiepileptika, enzyminduzierende
Die genannten Antiepileptika induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der HIV-Protease-Inhibitoren katalysiert. Verminderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren wurden gemessen. Die Gabe von 300 mg Phenytoin täglich reduzierte den Plasmaspiegel von Lopinavir nach 10 Tagen um 33 %. Auch veränderte Plasmakonzentrationen der Antiepileptika wurden gemessen; diese beruhen wohl auf enzyminduzierenden bzw. -inhibierenden Effekten der betroffenen HIV-Protease-Hemmer.
Verminderte antivirale / verstärkte oder verminderte antikonvulsive Wirksamkeit möglich
Die Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) kann bei gleichzeitiger Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika wie Phenytoin oder Barbituraten vermindert sein oder ganz ausbleiben. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Resistenz. Der Effekt entwickelt sich in der Regel einige Tage bis etwa 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Enzyminduktor.
In einigen Fällen kann auch die Wirksamkeit der Antiepileptika verstärkt oder vermindert sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten enzyminduzierenden Antiepileptika und HIV-Protease-Hemmern soll mit Vorsicht erfolgen. Das virologische Ansprechen des Patienten soll engmaschig überwacht werden. Des Weiteren sollen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen veränderter antikonvulsiver Wirkung beobachtet werden. Dies gilt besonders für die ersten Wochen nach Beginn der Anwendung des Enzyminduktors. Eventuell müssen die Dosierungen der HIV-Protease-Hemmer oder der Antiepileptika angepasst werden.
Die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir mit der Dosierung einmal täglich darf nicht in Kombination mit Carbamazepin bzw. Phenytoin eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - Enzyminhibitoren
Cilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen.
Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %.
Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Antazida
Die Erhöhung des Magen-pH-Wertes kann die Löslichkeit und damit die Absorption der HIV-Protease-Hemmer vermindern. Wenn Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines flüssigen Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums eingenommen wurde, war die Bioverfügbarkeit um 25-29 % reduziert. Nicht in jeder Untersuchung ging die verminderte Absorption der HIV-Protease-Hemmer mit einer verminderten antiviralen Wirksamkeit einher.
Verminderte antivirale Wirksamkeit nicht auszuschliessen
Die Wirksamkeit der HIV-Protease-Hemmer Atazanavir und Tipranavir kann durch gleichzeitige Einnahme mit Antazida beeinträchtigt werden.
Atazanavir und Tipranavir sollen zwei Stunden vor oder eine Stunde nach Antazida eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Taxane - HIV-Protease-Inhibitoren
Der oxidative Metabolismus der Taxane wird durch CYP3A4 katalysiert. HIV-Protease-Inhibitoren, die CYP3A4 hemmen, erhöhen daher die Bioverfügbarkeit der Taxane. In einer Studie wurde die Verwendung von Ritonavir zur Erhöhung der geringen Bioverfügbarkeit von Docetaxel untersucht: Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von 75-100 mg/Tag Docetaxel wurde durch 100 mg/Tag Ritonavir von 19 % auf 39 % erhöht.
Verstärkte Toxizität der Taxane möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir oder möglicherweise weiteren HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen der Taxane (Cabazitaxel, Docetaxel, Paclitaxel) verstärken. Einzelfälle von schwerer Neutropenie, Mucositis und Hautausschlag unter Docetaxel bzw. Paclitaxel und Ritonavir wurden berichtet.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Taxanen und HIV-Protease-Hemmern nicht zu vermeiden ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Carbamazepin - HIV-Protease-Inhibitoren
Offenbar können Carbamazepin und HIV-Protease-Inhibitoren ihren oxidativen Metabolismus gegenseitig beeinflussen. Erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen wurden vor allem bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir festgestellt, wahrscheinlich durch eine Inhibition von CYP3A4-abhängigen Enzymen. Im Gegenzug kann Carbamazepin mehrere Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme induzieren, die den oxidativen Metabolismus der HIV-Protease-Hemmer katalysieren, so dass verminderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren erwartet werden.
Verstärkte Wirkungen von Carbamazepin/verminderte Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) können verstärkte Wirkungen von Carbamazepin wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sedation, Doppeltsehen, Nystagmus, Sprachstörungen vorkommen; die antivirale Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren kann vermindert sein.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und HIV-Protease-Inhibitoren nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Carbamazepin überwacht werden. Auch die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen sollen überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden; es kann nötig werden, die Carbamazepin-Dosis zu reduzieren. Das virologische Ansprechen des Patienten soll ebenfalls engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Carbamazepin ist kontraindiziert.
Die Fixkombination Lopinavir/Ritonavir mit der Dosierung einmal täglich darf nicht in Kombination mit Carbamazepin eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dolutegravir - HIV-Protease-Inhibitoren
Tipranavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir können mit CYP3A4 und der Glucuronyltransferase UGT1A1 diejenigen Enzyme induzieren, die wesentlichen Anteil am Metabolismus von Dolutegravir haben. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wird dadurch verringert. Die gleichzeitige Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir senkte die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir um ca. 59 %, Fosamprenavir/Ritonavir im Schnitt um 35 %.
Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Tipranavir oder Fosamprenavir kann möglicherweise die antiretrovirale Wirksamkeit von Dolutegravir beeinträchtigen.
Wenn eine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt, sollen diese Kombinationen nicht eingesetzt werden. Liegt keine Resistenz vor, soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosierung auf zweimal täglich 50 mg erhöht werden; bei gleichzeitiger Behandlung mit Fosamprenavir/Ritonavir muss die Dolutegravir-Dosierung nicht verändert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Makrolid-Antibiotika - HIV-Protease-Inhibitoren
Die Interaktion beruht auf einer Hemmung von CYP3A4 sowohl durch Clarithromycin als auch durch die HIV-Protease-Inhibitoren. In der Regel werden dadurch die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin erhöht und die des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin gesenkt. Die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin wurde durch Ritonavir um ca. 77 % erhöht; der aktive Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin war nicht mehr nachweisbar. Die gleichzeitige Behandlung von Darunavir/Ritonavir mit Clarithromycin resultierte in einem Anstieg der Cmax und AUC12 h von Clarithromycin um ca. 26% bzw. 57%. Die Gabe von Tipranavir/Ritonavir, 500/200 mg, erhöhte die AUC von Clarithromycin, 500 mg, um ca. 19% und verringerte die Bildung des Clarithromycin-Metaboliten im Schnitt um 95 %. Die Tipranavir AUC war um ca. 66% erhöht. Indinavir, 800 mg alle 8 Stunden, erhöhte die AUC von Clarithromycin, 500 mg alle 12 Stunden, im Schnitt um 47 %. Die Indinavir-Konzentration stieg im Schnitt um 58 %. In einer Probandenstudie stieg bei gleichzeitiger Behandlung mit Amprenavir und Clarithromycin die AUC von Amprenavir im Schnitt um 18 %; die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin blieb unverändert, jedoch sank die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, und Atazanavir, 400 mg einmal täglich, erhöhte die Clarithromycin-AUC auf etwa das Doppelte und verringerte die AUC des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin im Schnitt um 70 %. Die AUC von Atazanavir stieg gleichzeitig um ca. 28 %. Die Bioverfügbarkeiten von Tipranavir bzw. Clarithromycin stiegen im Schnitt um 66 % bzw. 19 %; die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin fiel um ca. 97 %. Darüber hinaus waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg 2mal täglich, und ungeboostetem Saquinavir, 1200 mg 3mal täglich, die AUC sowohl von Clarithromycin (im Schnitt plus 40 %) als auch von Saquinavir (im Schnitt plus 177 %) erhöht.
Verstärkte Wirkungen des Makrolid-Antibiotikums möglich, Erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren wurden erhöhte Bioverfügbarkeiten und Plasmakonzentrationen von Clarithomycin und Erythromyin gemessen. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin kann sinken. Eine Überdosierung von Clarithromycin oder Erythromycin verursacht in erster Linie gastrointestinale Beschwerden.
Azithromycin und Roxithromycin werden nicht oder kaum über CYP3A4 verstoffwechselt und zeigen daher keine Interaktion mit Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir bzw. Tipranavir.
Die Plasmakonzentrationen von Saquinavir und Tipranavir können steigen. Dadurch können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Tipranavir auftreten, wie z.B. Hyperlipidämie, Leberfunktionsstörung, Übelkeit oder Diarrhoe.
Bei Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin sowie Saquinavir sind QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit HIV-Protease-Inhibitoren soll eine Tagesdosis von 1000 mg Clarithromycin nicht überschritten werden. Auf Grund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht nötig. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) soll die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden, wenn gleichzeitig mit Ritonavir oder Atazanavir behandelt wird. Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min soll die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden.
Für die Anwendung zusammen mit Atazanavir/Cobicistat sind andere Antibiotika in Betracht zu ziehen, da beide Arzneimittel die Plasmakonzentration von Clarithromycin erhöhen können.
Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als 2 mal 500 mg täglich einnehmen, sind sorgfältig auf Zeichen einer Tipranavir-Toxizität zu überwachen. Für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis zu erwägen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin und Saquinavir wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Isavuconazol
Induzierende und hemmende Effekte auf CYP3A4 spielen eine Rolle. Die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir (400 / 100 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Isavuconazol (100 mg) um ca. 113 %. Die Bioverfügbarkeiten von Lopinavir und Ritonavir wurde von Isavuconazol um ca. 27 % bzw. 31 % verringert.
Veränderte Wirkungen der HIV-Protease-Hemmer bzw. von Isavuconazol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isavuconazol sind sowohl verstärkte als auch verminderte Wirkungen der HIV-Protease-Hemmer (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir (niedrig dosiert), Saquinavir, Tipranavir) als auch verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Isavuconazol und HIV-Protease-Hemmern nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf ausreichende antivirale Wirksamkeit und auf eventuell toxische Effekte der beteiligten Arzneistoffe überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Protonenpumpenblocker - Tipranavir
Tipranavir/Ritonavir induziert CYP2C19 und damit den oxidativen Metabolismus von Omeprazol. Tipranavir/Ritonavir senkten die AUC von Omeprazol, 40 mg einmal täglich, um ca. 70 %. Ähnliches wird für Esomeprazol angenommen. Die übrigen Protonenpumpenblocker wurden nicht im Hinblick auf eine Interaktion mit Tipranavir/Ritonavir untersucht. Auch für Rabeprazol wird eine verminderte Bioverfügbarkeit erwartet. Die zu erwartenden Plasmakonzentrationen von Lansoprazol und Pantoprazol können nur schwer eingeschätzt werden.
Verminderte Wirksamkeit der Protonenpumpenblocker möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Tipranavir kann möglicherweise die Wirksamkeit von Protonenpumpenblockern beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenblockern und Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Behandlung unvermeidlich ist, kann in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen eine erhöhte Omeprazol- bzw. Esomeprazol-Dosis in Betracht gezogen werden. Daten, die darauf hinweisen, dass eine Dosiserhöhung die Wechselwirkung ausgleicht, liegen aber nicht vor. Die übrigen Protonenpumpenblocker sollen nur unter sorgfältiger Überwachung eingesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Tipranavir
Der Mechanismus ist unbekannt. Die Kombination von Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg / 200 mg zweimal täglich) reduzierte die Bioverfügbarkeiten von Saquinavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (600 mg / 100 mg einmal täglich), Lopinavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich) und Amprenavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (600 mg / 100 mg zweimal täglich) um ca. 76 %, 55 % bzw. 44 %. Die Kombination von Tipranavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg / 100 mg zweimal täglich) reduzierte die Bioverfügbarkeiten von Atazanavir mit niedrig dosiertem Ritonavir (300 mg / 100 mg einmal täglich) um ca. 68 %.
Verminderte Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren
Tipranavir kann nach Herstellerangaben die Bioverfügbarkeiten der anderen HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Saquinavir) verringern und so die Wirksamkeit dieser HIV-Protease-Inhibitoren möglicherweise vermindern.
Die Anwendung von Tipranavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Atazanavir, Fosamprenavir, Lopinavir oder Saquinavir wird nicht empfohlen. Falls die Kombinationsbehandlung dennoch notwendig sein sollte, ist eine Überwachung des Plasmaspiegels der HIV-Protease-Inhibitoren unbedingt erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Itraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - HIV-Protease-Inhibitoren
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Offenbar wird die Clearance von Methadon bei bestimmten Konstellationen beschleunigt. Ritonavir, 500 mg zweimal täglich, verminderte die Bioverfügbarkeit von Methadon im Schnitt um 36 %. Atazanavir, 400 mg täglich, veränderte die Pharmakokinetik von Methadon nicht, ebenso Indinavir (ohne Ritonavir), 800 mg dreimal täglich.
Verminderte Wirksamkeit von (Levo-)Methadon möglich
Einige HIV-Protease-Hemmer (Darunavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Tipranavir) können die Wirksamkeit von (Levo-)Methadon beeinträchtigen: Bei Patienten, die eine Methadon-Substitutionsbehandlung erhalten, können innerhalb einiger Tage Entzugssymptome auftreten: Rhinorrhoe, Tränenfluss, Gähnen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Schmerzen, Erregung, Angstzustände.
Wenn (Levo-)Methadon-behandelte Patienten zusätzlich einen der genannten HIV-Protease-Hemmer erhalten, soll auf ausreichende Wirksamkeit geachtet (Analgesie, Zeichen eines Entzugssyndroms) und bei Bedarf die (Levo-)Methadon-Dosis erhöht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir muss die Methadon-Dosis nicht angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Lumefantrin - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Lumefantrin durch CYP3A4 hemmen. Erhöhte Plasmakonzentrationen könnten auftreten und QT-Zeit-Verlängerungen hervorrufen. Lopinavir/Ritonavir erhöhte die AUC von Lumefantrin in einer Studie mit 13 Probanden durchschnittlich auf das 2,3-Fache, in weiteren Studien mit Patienten um das 3,9- bis 5-Fache. In einer weiteren Studie erhöhte Darunavir/Ritonavir die AUC von Lumefantrin im Schnitt um 175 %.
Vermehrt unerwünschte Wirkungen von Lumefantrin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Lumefantrin mit verstärkten unerwünschten Effekten, darunter ventrikuläre Tachykardien, Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen nicht auszuschliessen. In einer Studie mit 32 Patienten, die gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir und Artemether/Lumefantrin behandelt wurden, traten allerdings keine schweren Nebenwirkungen auf. Es gab aber Hinweise auf eine leichte QTc-Verlängerung.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf vermehrte unerwünschte Wirkungen von Lumefantrin, besonders im Hinblick auf QT-Zeit-Verlängerungen, beobachtet werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Neurokinin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grosse Anteile am oxidativen Metabolismus der Neurokinin-Antagonisten hat. Die Wechselwirkung beruht auf theoretischen Überlegungen und wurde nicht weiter untersucht.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (HIV-Protease-Hemmer, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) erwartet. Mögliche Überdosierungssymptome von Aprepitant sind Benommenheit und Kopfschmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden. Auf Symptome einer Überdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Bortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
HIV-Protease-Inhibitoren - Enzalutamid
Der CYP3A4-Induktor Enzalutamid kann den oxidativen Metabolismus der HIV-Protease-Inhibitoren beschleunigen und deren Plasmaspiegel verringern.
Verminderte antivirale Wirksamkeit der HIV-Protease-Inhibitoren
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid kann die antivirale Wirksamkeit der HIV-Protease-Hemmer (Indinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir, Ritonavir, Darunavir) beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid erforderlich, soll das virologische Ansprechen des Patienten sorgfältig und engmaschig überwacht werden. Es kann nötig werden, die Dosis der HIV-Protease-Inhibitoren anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Doxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Mutterkornalkaloide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die genannten HIV-Protease-Inhibitoren sowie Azol-Antimykotika sind starke CYP3A4-Inhibitoren. Da die Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, und Dihydroergotoxin u.a. über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann es bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhten Konzentrationen der Mutterkornalkaloide kommen. In einem Fallbericht führte die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich) zu einer 300 % Erhöhung des Cabergolin-Spiegel.
Verstärkte Wirkung der Mutterkornalkaloide möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren wie HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) oder Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen der Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin verstärken. Bromocriptin ist ein mässiger Inhibitor von CYP3A4 und könnte die Wirkung der Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung der Mutterkornalkaloide-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin mit HIV-Protease-Inhibitoren oder Azol-Antimykotika soll mit Vorsicht erfolgen und die Dosis der Mutterkornalkaloide muss gegebenenfalls angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Pitavastatin - HIV-Protease-Inhibitoren
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern kann die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin geringfügig verändern.
Leicht erhöhte oder verminderte Bioverfügbarkeit von Pitavastatin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern wurde eine leicht verminderte oder erhöhte Bioverfügbarkeit von Pitavastatin gefunden, die in der Regel keine veränderte Wirksamkeit oder Toxizität erwarten lässt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Pitavastatin sind in der Regel keine Massnahmen erforderlich, die über eine sorgfältige Überwachung eines Patienten unter Behandlung mit mehreren stark wirksamen Arzneimitteln hinausgehen.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
