АТЕКТУРА БРИЖАЛЕР Ингаляционные капсулы 150 мкг/160 мкг

Qu’est-ce que l’Atectura Breezhaler et quand doit-il être utilisé?

Atectura Breezhaler contient les deux principes actifs indacatérol et furoate de mométasone.

L'indacatérol appartient à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs. Ils détendent les muscles des petites voies aériennes dans les poumons. Ceci contribue à ouvrir les voies aériennes afin que l'air puisse entrer plus facilement dans les poumons et en ressortir plus facilement. Utilisés régulièrement, ils aident à maintenir les petites voies aériennes ouvertes.

Le furoate de mométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticoïdes, ou simplement stéroïdes. Les corticoïdes ont un effet anti-inflammatoire. Ils réduisent les gonflements et les irritations des petites voies aériennes dans les poumons et soulagent progressivement les troubles respiratoires. Les corticoïdes aident également à empêcher les crises d'asthme.

Vous trouverez dans cet emballage un inhalateur et des plaquettes avec des gélules qui contiennent le médicament sous forme de poudre pour inhalation. Avec l'inhalateur, vous pouvez inhaler le médicament contenu dans une gélule. Utilisez uniquement l'inhalateur contenu dans cet emballage.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour le traitement de votre asthme en plus de votre traitement actuel avec des bronchodilatateurs à court terme «en cas de besoin». Atectura Breezhaler est prescrit aux adultes et aux adolescents à partir de 12 ans.

L'asthme est une maladie grave chronique, c'est-à-dire qu'elle persiste longtemps dans les poumons où elle engendre une tension (bronchoconstriction), un gonflement et une irritation (inflammation) des muscles situés autour des petites voies aériennes. Les symptômes vont et viennent, un essoufflement, une respiration sifflante, une oppression dans la poitrine et une toux peuvent survenir.

Vous devez utiliser Atectura Breezhaler tous les jours, tel que votre médecin vous l'a prescrit, et pas seulement lorsque des troubles respiratoires ou autres symptômes d'asthme surviennent. Ainsi, un contrôle correct de votre asthme par le médicament est assuré. Il ne doit pas être utilisé pour soulager une crise de dyspnée soudaine ou une respiration sifflante.

Si vous avez des questions concernant le mode d'action d'Atectura Breezhaler ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin.

Quand Atectura Breezhaler ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes allergique à l'indacatérol, au furoate de mométasone ou à d'autres composants de ce médicament. Si vous pensez que vous pourriez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Atectura Breezhaler?

Veuillez suivre exactement les instructions de votre médecin. Celles-ci peuvent différer de l'information générale contenue dans cette notice.

Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser Atectura Breezhaler si l'un des points suivants s'applique à vous:

• si vous avez des problèmes cardiaques, y compris un rythme cardiaque irrégulier ou rapide;
• si vous avez des problèmes de thyroïde;
• si l'on vous a déjà dit que vous avez du diabète ou des taux de glycémie élevés;
• si vous souffrez de crises d'épilepsie;
• si vous avez un faible taux de potassium dans le sang;
• si vous avez de graves problèmes de foie;
• si vous avez une tuberculose pulmonaire (TB) ou d'autres infections persistantes ou non traitées.

Pendant le traitement par Atectura Breezhaler:

Arrêtez d'utiliser Atectura Breezhaler et consultez immédiatement un médecin si les troubles suivants apparaissent:

• sensation d'oppression dans la poitrine, toux, bruits de respiration sifflante ou essoufflement (dyspnée) directement après avoir inhalé Atectura Breezhaler (signes de bronchospasme paradoxal);
• difficultés à respirer et à avaler, gonflements de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaisons et excroissances (signes d'une réaction allergique);
• si des troubles visuels surviennent pendant le traitement.

Utilisation d’Atectura Breezhaler en association à d’autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez déjà d'autres médicaments ou si vous avez pris récemment d'autres médicaments. Ceci est également valable pour les médicaments non soumis à ordonnance. Les médicaments suivants en font notamment partie:

• médicaments destinés au traitement des dépressions («antidépresseurs»);
• tous les médicaments qui peuvent être semblables à Atectura Breezhaler (contenant des principes actifs semblables); l'utilisation de ces médicaments peut augmenter le risque d'éventuels effets secondaires;
• médicaments qui diminuent les taux de potassium dans votre sang. Les diurétiques, utilisés pour le traitement de l'hypertension, d'autres médicaments destinés au traitement des troubles respiratoires ou les stéroïdes en font partie;
• médicaments destinés au traitement de l'hypertension ou d'autres problèmes cardiaques, ou au traitement du glaucome;
• médicaments destinés au traitement des infections fongiques («antifongiques»);
• médicaments destinés au traitement des infections par le VIH.

Atectura Breezhaler contient du lactose

Ce médicament contient du lactose (environ 25 mg par gélule). Veuillez utiliser Atectura Breezhaler seulement après avoir consulté votre médecin, si vous savez que vous souffrez d'une intolérance au sucre.

Enfants et adolescents (moins de 12 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Atectura Breezhaler peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous pensez que vous êtes enceinte ou avez l'intention de tomber enceinte, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament. Votre médecin discutera avec vous pour savoir si vous pouvez utiliser Atectura Breezhaler.

Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de l'utilisation d'Atectura Breezhaler pendant la grossesse ou l'allaitement.

Comment utiliser Atectura Breezhaler?

Utilisez toujours ce médicament exactement comme cela a été convenu avec votre médecin ou votre pharmacien. En cas de doute, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.

Il existe trois dosages d'Atectura Breezhaler, 150/80 microgrammes, 150/160 microgrammes et 150/320 microgrammes. Votre médecin décide quelle dose est la plus appropriée pour vous.

Généralement, le contenu d'une gélule est inhalé une fois par jour. Vous ne devez utiliser ce médicament qu'une fois par jour, car l'effet persiste durant 24 heures. N'utilisez pas une quantité plus importante que celle que votre médecin vous a prescrite.

Vous devez inhaler le contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler tous les jours et continuer à utiliser le médicament même si vous n'avez pas de symptômes d'asthme.

Quand Atectura Breezhaler doit-il être inhalé?

Inhalez Atectura Breezhaler chaque jour à la même heure. Ainsi, vos symptômes seront soulagés autant que possible pendant la journée et pendant la nuit. De plus, si vous inhalez Atectura Breezhaler chaque jour à la même heure, il est plus facile pour vous de penser à utiliser votre médicament. Vous trouverez les instructions d'inhalation d'Atectura à la fin de cette notice.

Si vous avez utilisé une quantité plus importante d'Atectura Breezhaler que vous n'auriez dû

Si vous avez inhalé par inadvertance une quantité trop importante de ce médicament, adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à un hôpital. Il est possible que vous ayez besoin d'une aide médicale.

Si vous avez oublié d'utiliser Atectura Breezhaler

Si vous avez oublié d'inhaler une dose à l'heure habituelle, inhalez une dose aussitôt que possible le même jour. Inhalez ensuite la dose suivante comme d'habitude le jour suivant. Cependant, il ne faut pas que vous inhaliez deux doses le même jour.

Si vous arrêtez d'utiliser Atectura Breezhaler

N'arrêtez d'utiliser Atectura Breezhaler que sur ordre de votre médecin. Vos symptômes d'asthme peuvent réapparaître si vous arrêtez d'utiliser ce médicament. Si votre asthme ne s'améliore pas ou s'il s'aggrave après le début de l'utilisation d'Atectura Breezhaler, consultez votre médecin.

Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité d'Atectura Breezhaler n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Atectura Breezhaler peut-il provoquer?

Certains effets secondaires peuvent être graves.

Arrêtez d'utiliser Atectura Breezhaler et consultez immédiatement un médecin si l'un des troubles suivants apparaît:

• difficultés à respirer et à avaler, gonflement de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaisons et éruption urticarienne (signes d'une réaction allergique et d'un angioedème).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Changement de la voix (enrouement)
• Maux de gorge
• Maux de tête
• Douleurs musculaires, osseuses ou articulaires (signes de douleurs de l'appareil locomoteur)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• Rythme cardiaque rapide
• Muguet oral (signe de candidose)
• Taux de glycémie élevé
• Crampes musculaires
• Démangeaisons
• Éruption cutanée

Si vous remarquez des effets secondaires, surtout s'ils sont graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les gélules dans les plaquettes dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Retirer les gélules de l'emballage juste avant l'utilisation.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Atectura Breezhaler?

Forme pharmaceutique

Atectura Breezhaler, gélules à 150/80 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150‑80» est imprimé en bleu au-dessus d'une barre bleue, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en bleu et encadré de deux barres bleues.

Atectura Breezhaler, gélules à 150/160 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150‑160» est imprimé en gris, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en gris.

Atectura Breezhaler, gélules à 150/320 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150‑320» est imprimé en noir au-dessus de deux barres noires, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en noir et encadré de trois barres noires.

Principes actifs

Les principes actifs sont l'indacatérol (sous forme d'acétate) et le furoate de mométasone.

• Chaque gélule d'Atectura Breezhaler 150/80 µg contient 173 microgrammes d'acétate d'indacatérol (correspond à 150 microgrammes d'indacatérol) et 80 microgrammes de furoate de mométasone. La dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) contient 125 microgrammes d'indacatérol et 62,5 microgrammes de furoate de mométasone.
• Chaque gélule d'Atectura Breezhaler 150/160 µg contient 173 microgrammes d'acétate d'indacatérol (correspond à 150 microgrammes d'indacatérol) et 160 microgrammes de furoate de mométasone. La dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) contient 125 microgrammes d'indacatérol et 127,5 microgrammes de furoate de mométasone.
• Chaque gélule d'Atectura Breezhaler 150/320 µg contient 173 microgrammes d'indacatérol (correspond à 150 microgrammes d'indacatérol) et 320 microgrammes de furoate de mométasone. La dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) contient 125 microgrammes d'indacatérol et 260 microgrammes de furoate de mométasone.

Excipients

Lactose monohydraté (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Atectura Breezhaler?»)

Numéro d’autorisation

67597 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Atectura Breezhaler? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Il existe des emballages de 30 gélules avec un inhalateur, des grands emballages avec 3 emballages de 30 gélules avec un inhalateur chacun.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Comment utiliser l’inhalateur d’Atectura Breezhaler?

• Cette rubrique de la notice d’emballage explique comment vous devez utiliser et entretenir l’inhalateur d’Atectura Breezhaler.
• Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre.
• Veuillez également prendre note de la rubrique «Comment utiliser Atectura Breezhaler?» dans cette notice d’emballage.
• Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez lire l’intégralité de la notice d’utilisation avant d’utiliser Atectura Breezhaler.
Insérer	Percer et relâcher	Inhaler profondément	Vérifier que la gélule est vide
		.
Étape 1a: Retirer le capuchon Étape 1b: Ouvrir l’inhalateur	Étape 2a: Percez la gélule une fois Tenez l’inhalateur vers le haut. Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux côtés latéraux en même temps. Lorsque vous percez la gélule, vous devez entendre un «clic». Percez la gélule une fois seulement.	Étape 3a: Expirez à fond Ne pas souffler dans l’inhalateur.	Vérifier que la gélule est vide Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule. S’il reste de la poudre dans la gélule: Fermez l’inhalateur Répétez les étapes 3a à 3d.
Étape 1c: Extraire une gélule Détachez une alvéole de la plaquette. Décollez la pellicule de l’alvéole et prélevez la gélule. Ne pas pousser la gélule à travers la pellicule en aluminium. Ne pas avaler la gélule Étape 1d: Insérer la gélule Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal. Étape 1e: Fermer l’inhalateur	Étape 2b: Relâchez les boutons latéraux.	Étape 3b: Inhaler le médicament profondément Tenez l’inhalateur comme le montre l’illustration. Placez l’embout buccal dans la bouche et serrez fermement les lèvres sur l’embout. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux. Inspirez rapidement et aussi profondément que possible. Pendant l’inhalation, vous entendrez un bourdonnement. Il se peut que vous sentiez le goût du médicament lors de l’inhalation. Étape 3c: Retenir sa respiration Retenez votre respiration pendant 5 secondes. Étape 3d: Nettoyer la bouche Nettoyez votre bouche après chaque dose et recrachez l’eau.	Poudre             Vide restante Retirer la gélule vide Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères. Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.
			Informations importantes Les gélules d’Atectura Breezhaler doivent toujours être conservées dans la plaquette et ne doivent être prélevées qu’immédiatement avant l’utilisation. Ne pas utiliser les gélules d’Atectura Breezhaler avec un autre inhalateur. Ne pas utiliser l’inhalateur d’Atectura Breezhaler avec d’autres médicaments sous forme de gélules. Ne pas souffler dans l’embout buccal. Ne pas manipuler les gélules avec les mains mouillées.
		Questions fréquentes Pourquoi l’inhalateur n’a-t-il pas fait de bruit au moment où j’ai inhalé? La gélule est peut-être coincée dans le compartiment à gélule. Si c’est le cas, tapotez légèrement la base de l’inhalateur pour décoincer la gélule avec précaution. Inhalez à nouveau le médicament en répétant les étapes 3a à 3d. Que dois-je faire s’il reste de la poudre dans la gélule? Vous n’avez pas pris suffisamment de médicament. Fermez l’inhalateur et répétez les étapes 3a à 3d. J’ai toussé après avoir inhalé – cela a-t-il de l’importance? Cela peut arriver. Dès lors que la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé suffisamment de médicament. J’ai senti des petits morceaux de gélule sur ma langue – cela a-t-il de l’importance? Cela peut arriver. Cela n’est pas nocif. La probabilité que la gélule se rompe en petits morceaux augmente lorsque la gélule est percée plus d’une fois.	Nettoyage de l’inhalateur Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal avec un tissu propre, sec et non pelucheux pour éliminer tout résidu de poudre. Conservez l’inhalateur au sec. Ne jamais laver votre inhalateur avec de l’eau.
			Élimination de l’inhalateur après utilisation Chaque inhalateur doit être jeté une fois que toutes les gélules ont été utilisées. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament et les inhalateurs lorsque vous n’en avez plus besoin.

Che cos'è Atectura Breezhaler e quando si usa?

Atectura Breezhaler contiene i due principi attivi indacaterolo e mometasone furoato.

L'indacaterolo appartiene a un gruppo di medicamenti definiti broncodilatatori. Tali medicamenti causano il rilassamento della muscolatura delle piccole vie aeree nei polmoni. Ciò favorisce l'apertura delle vie aeree, semplificando l'entrata e l'uscita dell'aria nei e dai polmoni. Se usato su base regolare, il medicamento contribuisce a mantenere aperte le piccole vie aeree.

Il mometasone furoato appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati corticosteroidi o, più semplicemente, steroidi. I corticosteroidi hanno un effetto antinfiammatorio. Tali medicamenti prevengono il gonfiore o l'irritazione delle piccole vie aeree nei polmoni, alleviando gradualmente la difficoltà respiratoria. I corticosteroidi contribuiscono inoltre a prevenire gli attacchi d'asma.

In questa confezione troverà un inalatore e le capsule in blister che contengono il medicamento nella forma di polvere per inalazione. L'inalatore le consente di inalare la quantità di medicamento contenuta in una capsula. Utilizzi soltanto l'inalatore contenuto in questa confezione.

Il suo medico le ha prescritto questo medicamento per il trattamento dell'asma in aggiunta alla sua attuale terapia a base di broncodilatatori a breve termine «al bisogno». Atectura Breezhaler viene prescritto agli adulti e agli adolescenti a partire dai 12 anni.

L'asma è una malattia cronica grave e persistente dei polmoni che provoca tensione (broncocostrizione), gonfiore e irritazione (infiammazione) della muscolatura che circonda le piccole vie aeree. I sintomi vanno e vengono e possono includere fiato corto, respiro sibilante, senso di costrizione al petto e tosse.

Deve assumere Atectura Breezhaler ogni giorno secondo la prescrizione del medico e non solamente in caso di difficoltà respiratoria o di altri sintomi dell'asma. Ciò assicurerà il corretto controllo della sua asma da parte del medicamento. Non deve essere utilizzato per alleviare attacchi improvvisi di difficoltà respiratoria o respiro sibilante.

Se ha domande su come agisce Atectura Breezhaler o desidera sapere perché le è stato prescritto questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quando non si può usare Atectura Breezhaler?

Se è allergico all'indacaterolo, al mometasone furoato o ad uno qualsiasi dei componenti del presente medicamento. Se ritiene di poter essere allergico, consulti il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Atectura Breezhaler?

Si attenga rigorosamente alle indicazioni fornitele dal medico. Queste possono essere diverse dalle informazioni generali contenute in questo foglietto illustrativo.

Parli al suo medico o al suo farmacista prima di usare Atectura Breezhaler se una delle seguenti condizioni la riguarda:

• se ha problemi cardiaci, incluso battito cardiaco irregolare o accelerato;
• se ha problemi alla tiroide;
• se le è già stato comunicato che soffre di diabete o glicemia alta;
• se soffre di attacchi epilettici;
• se presenta bassi livelli di potassio nel sangue;
• se ha gravi problemi al fegato;
• se ha la tubercolosi polmonare (TBC) o altra infezione persistente o non trattata.

Durante il trattamento con Atectura Breezhaler:

interrompa l'uso di Atectura Breezhaler e richieda immediatamente l'assistenza del medico se manifesta uno dei disturbi seguenti:

• senso di costrizione al petto, tosse, sibilo espiratorio o fiato corto (difficoltà respiratoria) subito dopo l'inalazione di Atectura Breezhaler (segni di un cosiddetto broncospasmo paradosso);
• difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra o del viso, eruzione cutanea, prurito e pomfi (sintomi di una reazione allergica);
• se durante il trattamento sviluppa disturbi della vista.

Uso di Atectura Breezhaler con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui assume o ha assunto di recente altri medicamenti, inclusi quelli da banco. Questi includono in particolare i seguenti medicamenti:

• medicamenti per il trattamento della depressione («antidepressivi»);
• tutti i medicamenti potenzialmente simili ad Atectura Breezhaler (contenenti principi attivi simili), l'uso di questi medicamenti può aumentare il rischio di effetti collaterali;
• medicamenti che abbassano il livello di potassio nel sangue; questi comprendono i diuretici (utilizzati inoltre per il trattamento dell'ipertensione arteriosa), altri medicamenti per il trattamento di disturbi respiratori o steroidi;
• medicamenti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o altri problemi cardiaci o per il trattamento del glaucoma;
• medicamenti per il trattamento di infezioni causate da funghi («antimicotici»);
• medicamenti per il trattamento di infezioni da HIV.

Atectura Breezhaler contiene lattosio

Questo medicamento contiene lattosio (circa 25 mg per capsula). Se le è stata diagnosticata un'intolleranza a determinati tipi di zuccheri, consulti il medico prima di usare Atectura Breezhaler.

Bambini e adolescenti (al di sotto di 12 anni)

Questo medicamento non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 12 anni.

Si può assumere/usare Atectura Breezhaler durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o allatta, sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza, consulti il suo medico prima di assumere il medicamento. Il medico discuterà con lei della possibilità di assumere o meno il medicamento durante la gravidanza.

Inoltre, le illustrerà i possibili rischi derivanti dall'uso di Atectura Breezhaler durante la gravidanza o l'allattamento.

Come usare Atectura Breezhaler?

Usi questo medicamento seguendo in modo puntuale e preciso le istruzioni del medico o del farmacista. In caso di dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.

I dosaggi disponibili di Atectura Breezhaler sono tre: 150/80 microgrammi, 150/160 microgrammi e 150/320 microgrammi. Il suo medico stabilirà il dosaggio più adatto a lei.

Di solito, viene inalato il contenuto di una capsula una volta al giorno. Deve assumere questo medicamento una volta al giorno poiché il suo effetto dura 24 ore. Non assuma una quantità superiore di quella prescritta dal medico.

Deve inalare il contenuto di una capsula di Atectura Breezhaler una volta al giorno e proseguire l'assunzione del medicamento anche quando non presenta i sintomi dell'asma.

Quando occorre inalare Atectura Breezhaler?

Inali Atectura Breezhaler ogni giorno alla stessa ora. Ciò contribuirà ad alleviare i suoi sintomi durante il giorno e la notte per quanto possibile. Inalando Atectura Breezhaler ogni giorno alla stessa ora, le sarà più facile ricordare di assumere il medicamento. Alla fine di questo foglietto illustrativo, troverà le istruzioni su come inalare Atectura.

Se ha utilizzato una dose di Atectura Breezhaler superiore a quella prescritta

Se avesse accidentalmente inalato una quantità eccessiva di questo medicamento, si rivolga immediatamente al medico o si rechi presso un ospedale. Potrebbe aver bisogno di assistenza medica.

Se ha dimenticato di assumere Atectura Breezhaler

Se dimentica di inalare una dose all'ora abituale, inali una dose non appena possibile lo stesso giorno. Inali quindi la dose successiva come di consueto il giorno successivo. Tuttavia, non deve inalare due dosi lo stesso giorno.

Se interrompe l'utilizzo di Atectura Breezhaler

Interrompa l'utilizzo di Atectura Breezhaler soltanto su indicazione del suo medico. Se interrompe l'utilizzo di questo medicamento, i sintomi potrebbero ripresentarsi. Parli al suo medico se la sua asma non migliora o se peggiora dopo aver iniziato ad assumere Atectura Breezhaler.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al medico o al farmacista.

L'uso e la sicurezza di Atectura Breezhaler nei bambini sotto i 12 anni finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Atectura Breezhaler?

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi.

Interrompa l'uso di Atectura Breezhaler e richieda immediatamente l'assistenza del medico se manifesta uno dei disturbi seguenti:

• difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra o del viso, esantema della cute, prurito e pomfi (sintomi di una reazione allergica e di un angioedema).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Alterazione della voce (raucedine)
• Mal di gola
• Cefalea
• Dolori muscolari, ossei e articolari (segni di dolore a carico dell'apparato locomotore)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Battito cardiaco accelerato
• Mughetto orale (segni di candidosi)
• Glicemia alta
• Crampi muscolari
• Prurito
• Eruzione cutanea

Se osserva effetti collaterali, in particolare effetti gravi, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Atectura Breezhaler?

Forma farmaceutica

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/80 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore blu del codice prodotto “IM150‑80” su una fascia blu, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore blu del logo aziendale, il quale è circondato da due fasce blu.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/160 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore grigio del codice prodotto “IM150‑160” mentre la parte superiore presenta una stampa di colore grigio del logo aziendale.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/320 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore nero del codice prodotto “IM150‑320” su due fasce nere, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore nero del logo aziendale, il quale è circondato da tre fasce nere.

Principi attivi

I principi attivi sono l'indacaterolo (sotto forma di acetato) e mometasone furoato.

• Ciascuna capsula di Atectura Breezhaler da 150/80 µg contiene 173 microgrammi di indacaterolo acetato (equivalenti a 150 microgrammi di indacaterolo) e 80 microgrammi di mometasone furoato. La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) contiene 125 microgrammi di indacaterolo e 62.5 microgrammi di mometasone furoato.
• Ciascuna capsula di Atectura Breezhaler da 150/160 µg contiene 173 microgrammi di indacaterolo acetato (equivalenti a 150 microgrammi di indacaterolo) e 160 microgrammi di mometasone furoato. La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) contiene 125 microgrammi di indacaterolo e 127.5 microgrammi di mometasone furoato.
• Ciascuna capsula di Atectura Breezhaler da 150/320 µg contiene 173 microgrammi di indacaterolo acetato (equivalenti a 150 microgrammi di indacaterolo) e 320 microgrammi di mometasone furoato. La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 microgrammi di indacaterolo e 260 microgrammi di mometasone furoato.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (vedere «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Atectura Breezhaler?»).

Numero dell'omologazione

67597 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Atectura Breezhaler? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili confezioni da 30 capsule con un inalatore e confezioni multiple con 3 confezioni da 30 capsule con un inalatore ciascuna.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Come usare l’inalatore Atectura Breezhaler?

• Questa sezione del foglietto illustrativo spiega l’uso e la manutenzione dell’inalatore Atectura Breezhaler.
• La preghiamo di leggere e seguire attentamente queste istruzioni.
• Osservi inoltre la sezione «Come usare Atectura Breezhaler?» in questo foglietto illustrativo.
• In caso di domande si rivolga al suo medico o al suo farmacista

Legga per intero le istruzioni per l’uso prima di utilizzare Atectura Breezhaler.
Inserire	Forare e rilasciare	Inalare profondamente	Controllare che la capsula sia vuota
Passo 1a: sfilare il cappuccio protettivo Passo 1b: aprire l’inalatore	Passo 2a: forare la capsula una volta Tenere l’inalatore rivolto verso l’alto. Forare la capsula tenendo premuti in modo ben saldo entrambi i tasti laterali. Quando la capsula viene forata, dovrebbe sentire un clic. Forare la capsula solo una volta.	Passo 3a: espirare completamente Non soffiare nell’inalatore.	Controllare che la capsula sia vuota Aprire l’inalatore per verificare l’eventuale presenza di residui di polvere nella capsula. Se rimane polvere nella capsula: chiudere l’inalatore; ripetere la procedura dal passo 3a al 3d.
	Passo 2b: rilasciare i pulsanti laterali		Polvere            Vuoto residua
Passo 1c: estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dalla confezione blister. Sfilare la pellicola protettiva per aprire l’alveolo, quindi rimuovere la capsula. Non premere la capsula attraverso la pellicola protettiva. Non ingerire la capsula. Passo 1d: inserire la capsula Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio Passo 1e: chiudere l'’inalatore		Passo 3b: inalare profondamente il medicamento Tenere l’inalatore come mostrato in figura. Inserire il boccaglio in bocca e chiudere le labbra in modo serrato. Non premere i tasti laterali. Respirare rapidamente e il più profondamente possibile. Durante l’inalazione si udirà un ronzio. È possibile sentire il gusto del medicamento quando viene inalato. Passo 3c: trattenere il respiro Trattenere il respiro fino a 5 secondi. Passo 3d: sciacquare la bocca Sciacquare la bocca dopo ogni dose e sputare l’acqua.
			Rimuovere la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici. Chiudere l'’inalatore e rimettere il cappuccio di protezione.
			Informazioni importanti Le capsule Atectura Breezhaler devono essere conservate nel blister ed essere rimosse solo immediatamente prima dell’uso. Non utilizzare le capsule Atectura Breezhaler con un altro inalatore. Non utilizzare l'inalatore Atectura Breezhaler con capsule di altri medicamenti. Non soffiare nel boccaglio. Non toccare le capsule con le mani bagnate.
		Domande frequenti Perché l’inalatore non ha emesso alcun suono durante l’inalazione? La capsula potrebbe essere incastrata nel vano capsule. In tal caso, picchiettare leggermente sulla base dell’inalatore per smuovere con cautela la capsula. Inalare nuovamente il medicamento ripetendo la procedura dal passo 3a al 3d. Cosa devo fare se rimane polvere nella capsula? Non è stata assunta una dose sufficiente di medicamento. Chiudere l’inalatore e ripetere la procedura dal passo 3a al 3d. Dopo l’inalazione ho tossito – È importante? Può succedere. Finché la capsula è vuota, la quantità di medicamento assunta è sufficiente. Ho sentito dei pezzetti di capsula sulla lingua – È importante? Può succedere. Non è dannoso. La possibilità che la capsula si frantumi in pezzetti aumenta se la capsula viene forata più di una volta.		Pulizia dell’inalatore Strofinare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno pulito, asciutto e privo di pelucchi per rimuovere eventuali residui di polvere. Mantenere l’inalatore asciutto. Non lavare mai l’inalatore con acqua.
				Smaltimento dell’inalatore dopo l’uso Ciascun inalatore deve essere smaltito dopo aver utilizzato tutte le capsule. Chieda al suo farmacista come smaltire i medicamenti o gli inalatori che non utilizza più.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum (150/80 µg Hartkapsel: 24,8 mg; 150/160 µg Hartkapsel: 24,7 mg; 150/320 µg Hartkapsel: 24,5 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Darreichungsform

Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Atectura Breezhaler 150/80 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-80» in Blau über einem blauen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Blau bedruckt, das von zwei blauen Balken eingerahmt wird.

Atectura Breezhaler 150/160 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-160» in Grau bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Grau bedruckt.

Atectura Breezhaler 150/320 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-320» in Schwarz über zwei schwarzen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Schwarz bedruckt, das von drei schwarzen Balken eingerahmt wird.

Wirkstoffmenge

Atectura Breezhaler 150/80 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 80 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 62,5 µg Mometasonfuroat.

Atectura Breezhaler 150/160 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 160 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 127,5 µg Mometasonfuroat.

Atectura Breezhaler 150/320 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 320 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 260 µg Mometasonfuroat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Atectura Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Asthma indiziert, für die die Anwendung einer Kombination aus einem lang wirkenden Beta₂-Agonisten und einem inhalierten Kortikosteroid geeignet ist:

Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und zusätzlich «nach Bedarf» inhalierten kurz wirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert werden.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Patienten sollten Atectura Breezhaler in einer Wirkstärke erhalten, welche Mometasonfuroat in einer Dosierung enthält, die für den von einem Arzt beurteilten Schweregrad ihrer Krankheit geeignet ist. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 80 µg in der Darreichungsform von Atectura Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 200 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex^® Twisthalers^®.

In der Regel kommt es bei den Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Atectura Breezhaler zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.

Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta-2-Agonist eingesetzt werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einer geringen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Wenn die Patienten unter Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich nicht ausreichend kontrolliert sind, kann eine Aufdosierung auf 150/160 Mikrogramm einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einer mittleren oder hohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich.

Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason/Indacaterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für die Anwendung von Atectura Breezhaler bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine verlässlichen Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Atectura Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur Inhalation. Atectura Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Der Patient muss in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt den Kapselinhalt zu inhalieren.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Atectura Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.

Atectura Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Zeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.

Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).

Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.

Wenn eine Anwendung versäumt wurde, muss diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Kontraindikationen

Atectura Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verschlechterung der Erkrankung

Atectura Breezhaler sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome, einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus, angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung der Kontrolle hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Die Patienten sollten die Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.

Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Atectura Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.

Überempfindlichkeit

Nach Anwendung von Atectura Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Atectura Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)

Die Anwendung von Atectura Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System

Wie andere Arzneimittel, die beta₂-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Atectura Breezhaler bei einigen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinisch relevanter Art und Weise beeinflussen, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.

Atectura Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen. oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta₂-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus liegen Berichte vor, dass beta₂-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen können, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Langwirksame beta₂-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Atectura Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie bei Beta-Agonisten

Beta₂-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und durch eine Begleitbehandlung, die die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»), verstärken.

In klinischen Studien mit Atectura Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.

Hyperglykämie

Die Inhalation hoher Dosen von beta₂-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg der Plasmaglukosespiegel führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler engmaschiger überwacht werden.

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Die gleichzeitige Gabe von Atectura Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.

Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere bei Verordnung höherer Dosen über längere Zeiträume. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Wirkungen ist jedoch weitaus geringer, als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.

Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).

Sehstörungen:

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Atectura Breezhaler sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.

Pneumonien

Unter Atectura Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.

Hilfsstoffe

Atectura Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Atectura Breezhaler

Die gleichzeitige Gabe von oral inhaliertem Indacaterol und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Atectura Breezhaler wurden nicht durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem Interaktionspotenzial für jeden einzelnen der beiden Wirkstoffe.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern

Wie bei anderen Beta₂-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit Indacaterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Atectura Breezhaler Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber β2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Atectura Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kalium-senkende Behandlung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta₂-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Betablocker können die Wirkung von beta₂-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Atectura Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend notwendig. Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren

Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat erhöhen.

Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Mometasonfuroat im Regelfall unwahrscheinlich. Es besteht aber das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Atectura Breezhaler oder seinen einzelnen Bestandteilen (Indacaterol und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Atectura Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus

Bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale negative Folgen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten genau überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten.

Wehen und Geburt

Wie andere beta₂-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten) und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Behandlung der Mutter mit Atectura Breezhaler und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Atectura Breezhaler oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Atectura Breezhaler auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Atectura Breezhaler basiert auf den Sicherheitsdaten aus drei Phase-III-Studien mit insgesamt 2.497 erwachsenen und jugendlichen Asthma-Patienten untersucht, die mit Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich über bis zu 52 Wochen behandelt wurden.

Die häufigste unerwünschte Wirkung von Atectura Breezhaler war Kopfschmerz.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/<100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Candidiasis*¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit*².

Gelegentlich: Angioödem*³.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie*⁴.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz*⁵.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie*⁶.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Oropharynx*⁷, Dysphonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag*⁸, Juckreiz*⁹.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems¹⁰.

Gelegentlich: Muskelspasmen.

* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.

¹ Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.

² Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.

³ Allergisches Ödem, Angioödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung des Augenlids.

⁴ Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.

⁵ Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.

⁶ Herzfrequenz erhöht, Tachykardie, Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär.

⁷ Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung, schmerzhaftes Schlucken.

⁸ Medikamentenausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.

⁹ Analer Juckreiz, Augenjucken, nasaler Pruritus, Juckreiz, genitaler Pruritus.

¹⁰ Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung in klinischen Studien mit Atectura Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe (z.B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse).

Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta₂-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta-adrenergen Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AK14

Wirkungsmechanismus

Atectura Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta₂-adrenergen Agonisten (LABA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirkt Indacaterol lokal als Bronchodilatator auf die Atemwege und Mometasonfuroat reduziert die lokale Entzündungen in den Atemwegen.

Indacaterol

Indacaterol ist ein langwirksamer beta₂-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylzyklase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.

Obwohl beta₂-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta₁-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, gibt es auch im menschlichen Herzen beta₂-adrenerge Rezeptoren, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta₂-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta₂-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich zu einem grossen Teil auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat hemmt ebenfalls wirksam die Leukotrienproduktion und ist darüber hinaus ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.

Pharmakodynamik

Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die Bronchodilatation mit Indacaterol in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Die klinischen Studien mit Atectura Breezhaler ergaben eine bessere Lungenfunktion, wenn Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 Mikrogramm einmal täglich mit Mometasonfuroat (MF) 200, 400 Mikrogramm einmal täglich und 400 Mikrogramm zweimal täglich und Placebo verglichen wurde.

Das pharmakodynamische Reaktionsprofil von Atectura Breezhaler zeichnet sich durch eine schnell einsetzende Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das 24-Stunden-Dosierintervall aus, wie die Verbesserungen des forcierten exspiratorischen Volumens innerhalb der ersten Sekunde (Trough-FEV₁) im Vergleich zur Vergleichsmedikation 24 Stunden nach der Anwendung zeigen.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

Die Wirkungen von Atectura Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT(TQT)-Studie bewertet.

Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf einer TQT-Studie mit Indacaterol-Monotherapie wird nicht erwartet, dass Atectura Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (PALLADIUM und QUARTZ) mit unterschiedlicher Studiendauer wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma untersucht.

Die Studie PALLADIUM war eine 52-wöchige Zulassungsstudie, in der Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich (N=439) und 150/320 Mikrogramm einmal täglich (N=445) unter Verwendung des Breezhalers im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm einmal täglich (N=444) und 800 Mikrogramm pro Tag, das als 400 Mikrogramm zweimal täglich (N=442) gegeben wurde, beurteilt wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 Mikrogramm behandelt wurden (N=446). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn mit einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) mit oder ohne LABA als Erhaltungstherapie behandelt worden sein. Beim Screening wiesen 30% der Patienten im Vorjahr Exazerbationen in der Vorgeschichte auf. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthma-Behandlungen eine mittlere und hohe Dosis ICS (27%) oder LABA und eine niedrige Dosis ICS (69%).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von entweder Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm einmal täglich oder Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm zweimal täglich, gemessen anhand des Trough-FEV₁ in Woche 26.

Mometasonfuroat (MF) 160 (mittlere Dosis) bzw. 320 (hohe Dosis) Mikrogramm im Atectura Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 400 Mikrogramm einmal täglich (mittlere Dosis) bzw. 800 Mikrogramm (gegeben als 400 Mikrogramm zweimal täglich, hohe Dosis) unter Verwendung eines Multidosis-Trockenpulverinhalators.

Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV₁ in Woche 26 und des Asthma Control Questionnaire (ACQ-7), im Vergleich zu MF 400 Mikrogramm einmal bzw. zweimal täglich (siehe Tabelle 1).

Für Informationen zu anderen Endpunkten, siehe Tabelle 1 und 2.

Lungenfunktion und Symptome

Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

* Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, gemessen die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.

** Mittelwert für die Behandlungsdauer.

Sekundär wurden auch die mittlerere Peak Expiratory Flow (PEF) am Morgen und Abend, Anteil ACQ-Responder (Prozentsatz der Patienten, die beim ACQ einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) gegenüber dem Ausgangswert ≥0,5 erreichten), Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war, der Prozentsatz der symptomfreien Tage sowie die Resultate nach 52 Wochen untersucht. Auch für diese sekundären Endpunkte wurden im Einklang mit den oben gezeigten Ergebnissen günstigere Werte für die beantragte Kombination gegenüber Mometason allein gefunden. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat wurden für Atectura Breezhaler vor allem betreffend spirometrische Variablen bessere Werte beobachtet.

Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide eine Verringerung bei der jährlichen Rate der mittelschweren oder schweren Exazerbationen um 53% bzw. 35%, im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm ein- bzw. zweimal täglich. Die Verringerung bei den schweren Exazerbationen betrug 54% bzw. 29%.

Vorab festgelegte gepoolte Analyse

Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich wurde ausserdem als aktiver Komparator in einer anderen Phase-III-Studie (IRIDIUM) untersucht, in der alle Studienteilnehmer anamnestisch Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr aufwiesen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderten. Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der IRIDIUM- und der PALLADIUM-Studie durchgeführt, bei der Atectura Breezhaler 150/320 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich in Bezug auf die Endpunkte des FEV1-Talwerts und des ACQ-7 in Woche 26 und der auf das Jahr hochgerechneten Exazerbationsrate verglichen wurde. Die gepoolte Analyse zeigte, dass es unter Atectura Breezhaler im Vergleich mit Salmeterol/Fluticason in Woche 26 zu einer Verbesserung des FEV1-Talwerts und des ACQ-7-Scores gekommen war.

Eintritt der Wirkung

In der PALLADIUM-Studie zeigte Atectura Breezhaler einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung.

Bei der QUARTZ-Studie handelte es sich um eine 12-wöchige Studie zur Bewertung von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich (N = 398) zur Inhalation mit dem Breezhaler gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich (N = 404). Alle Studienteilnehmer mussten mindestens 1 Monat vor Studienbeginn Symptome aufweisen und eine Erhaltungstherapie zur Behandlung von Asthma mit einem niedrig dosierten ICS (mit oder ohne LABA) erhalten. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthmamedikamente eine niedrige Dosis ICS (43%) und LABA/niedrige Dosis ICS (56%). Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV₁-Wert in Woche 12.

MF 80 Mikrogramm (niedrige Dosis), einmal täglich verabreicht mithilfe des Atectura Breezhalers, ist vergleichbar mit MF 200 Mikrogramm, einmal täglich (niedrige Dosis) verabreicht mithilfe des Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalators.

Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Trough-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 und des Asthma Control Questionnaire(ACQ-7)-Scores, verglichen mit MF 200 Mikrogramm einmal täglich. Für weitere Informationen, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der QUARTZ-Studie in Woche 12

* MF: Mometasonfuroat

** Trough-FEV₁: der Mittelwert aus den beiden FEV₁-Werten, die 23 Stunden bzw. 15 Minuten und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten bzw. 1 Stunde.

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler war die Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat im Steady-State ähnlich wie die systemische Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat oder Mometasonfuroat als Monotherapie.

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45% und die von Mometasonfuroat bei weniger als 10%.

Indacaterol

Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung an. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption. Etwa 75% der systemischen Exposition entfielen auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC_0-24h an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 320 Mikrogramm als Teil von Atectura Breezhaler im Bereich von 1,61 bis 1,71.

Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat auf sehr niedrig geschätzt (<2%).

Verteilung

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (V_d) von Indacaterol 2,361 Liter bis 2,557 Liter, was auf eine ausgeprägte Verteilung schliessen lässt. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das V_d 332 Liter. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt 98% bis 99% im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml.

Metabolismus

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten Arzneimittel-bezogenen AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein Substrat mit geringer Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant vom UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.

Mometasonfuroat

Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, unterliegt einer nahezu vollständigen Metabolisierung in mehrere Metaboliten. Im Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Indacaterol

In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Im Vergleich zur Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde im menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Verabreichung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.

Mometasonfuroat

Nach einer intravenösen Bolusinjektion betrug die terminale Elimination von Mometasonfuroat T_1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74%) und in einem geringeren Mass über den Urin (8%) ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die systemische Exposition von Mometasonfuroat stieg nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Atectura Breezhaler 150/80 und 150/320 Mikrogramm bei gesunden Probanden dosisproportional. Eine unterproportionale Zunahme der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/80 bis 150/320 Mikrogramm festgestellt. Dosisproportionale Untersuchungen wurden für Indacaterol nicht durchgeführt, da nur eine Dosis über alle Dosisstärken von Atectura Breezhaler verwendet wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Atectura Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, der Ausgangswert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der FEV₁-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat haben.

Leberfunktionsstörungen

Die Wirkung von Indacaterol/Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelsubstanzen durchgeführt.

Indacaterol: Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die C_max- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Es liegen keine Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)

Atectura Breezhaler kann bei Kindern und Jugendlichen (ab 12 Jahren) in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Ethnische Gruppen

Es gab keine grösseren Unterschiede hinsichtlich der systemischen Exposition (AUC) für beide Substanzen zwischen Studienteilnehmern japanischer oder weisser/europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat

Die Befunde der 13-wöchigen Studien zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.

Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat Mometasonfuroat ist bisher nicht an trächtigen Tieren untersucht worden.

Indacaterol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta₂-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität an Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in anderen Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.

Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen beobachtet, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, so dass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.

Mutagenität und Karzinogenität

Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht.

Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC_0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta₂-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC_0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten nach subkutaner Verabreichung unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in Bezug auf Trächtigkeit und Entwicklung des Embryos/Fötus nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 Mikrogramm beim Menschen (basierend auf AUC_0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.

Mometasonfuroat

In Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat einen Anstieg der fötalen Missbildungen und eine Verminderung der Überlebensrate und des Wachstums der Föten. Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und hängen mit einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Glucocorticoiden zusammen.

Mutagenität und Karzinogenität

Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist angesichts der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte inhaliertes Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.

Reproduktionstoxizität

Wie andere Glucocorticoide wirkt auch Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts. Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.

Zulassungsnummer

67597 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule: Lactosum monohydricum (capsule rigide da 150/80 µg: 24.8 mg; capsule rigide da 150/160 µg: 24.7 mg; capsule rigide da 150/320 µg: 24.5 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/80 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore blu del codice prodotto «IM150-80» su una fascia blu, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore blu del logo aziendale, il quale è circondato da due fasce blu.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/160 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore grigio del codice prodotto «IM150-160» mentre la parte superiore presenta una stampa di colore grigio del logo aziendale.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/320 µg: capsule con parte superiore di colorazione naturale trasparente e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore nero del codice prodotto «IM150-320» su due fasce nere, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore nero del logo aziendale, il quale è circondato da tre fasce nere.

Quantità di principio attivo

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/80 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 80 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 62.5 µg di mometasone furoato.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/160 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 160 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 127.5 µg di mometasone furoato.

Atectura Breezhaler capsule rigide da 150/320 µg: ciascuna capsula contiene 173 µg di indacaterolo acetato, corrispondenti a 150 µg di indacaterolo, e 320 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) corrisponde a 125 µg di indacaterolo e 260 µg di mometasone furoato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Atectura Breezhaler è indicato per la terapia di mantenimento in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni affetti da asma, per i quali è appropriato l'utilizzo di una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e un corticosteroide per inalazione:

pazienti non sufficientemente controllati con corticosteroidi per inalazione e agonisti beta2 a breve durata d'azione inalati «al bisogno».

Posologia/Impiego

Adulti e adolescenti a partire da 12 anni

I pazienti devono ricevere Atectura Breezhaler a una posologia contenente una dose di mometasone furoato appropriata per la gravità della malattia secondo la valutazione di un medico. Il medico che prescrive la terapia deve tenere in considerazione che nei pazienti asmatici il mometasone furoato alla dose di 80 µg nella forma farmaceutica di Atectura Breezhaler ha un effetto approssimativamente paragonabile alla somministrazione di mometasone furoato alla dose di 200 µg nella forma farmaceutica di Asmanex^® Twisthalers^®, precedentemente approvato anche in Svizzera.

Generalmente, i pazienti sperimentano un miglioramento della funzionalità polmonare entro 5 minuti dall'inalazione di Atectura Breezhaler. Tuttavia, il paziente deve essere informato sulla necessità di usare il medicamento su base quotidiana e regolare per mantenere il controllo dei sintomi dell'asma nonché sull'importanza di proseguire il trattamento anche in assenza di sintomi.

Se i sintomi dell'asma si verificano nell'intervallo compreso tra due somministrazioni, occorre utilizzare un agonista beta2 a breve durata d'azione per un immediato sollievo dai sintomi.

L'inalazione del contenuto di una capsula di Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno è raccomandata nei pazienti che richiedono una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e una bassa dose di un corticosteroide per inalazione. Se i pazienti in trattamento con Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno non sono adeguatamente controllati, si può prendere in considerazione una titolazione a 150/160 microgrammi una volta al giorno.

L'inalazione del contenuto di una capsula di Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi o 150/320 microgrammi una volta al giorno è raccomandata nei pazienti che richiedono una combinazione di un agonista beta₂ a lunga durata d'azione e una dose media o elevata di un corticosteroide per inalazione. La dose massima raccomandata è 150/320 microgrammi di Atectura Breezhaler una volta al giorno.

I pazienti devono essere regolarmente valutati da un medico in modo che ricevano sempre mometasone/indacaterolo al dosaggio ottimale. L'aggiustamento della dose può avvenire esclusivamente su indicazione medica. Per mantenere un controllo efficace dei sintomi, occorre utilizzare sempre la dose minima sufficiente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati affidabili sull'uso di Atectura Breezhaler in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. A causa del metabolismo epatico del mometasone, occorre prevedere una maggiore esposizione alla sostanza. Pertanto, Atectura Breezhaler deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici previsti superano i rischi potenziali (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il medicamento può essere somministrato in pazienti con compromissione della funzionalità renale senza alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 12 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule di Atectura Breezhaler non devono essere ingerite.

Il paziente deve essere istruito sull'uso corretto del medicamento. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano la capsula piuttosto che inalarne il contenuto.

Le capsule devono essere utilizzate esclusivamente con l'inalatore Atectura Breezhaler. Deve essere utilizzato l'inalatore fornito con ogni nuova confezione prescritta.

Atectura Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. L'applicazione non deve essere eseguita in un momento specifico della giornata.

Le capsule devono essere sempre conservate nel blister per essere protette dall'umidità e dalla luce e devono essere rimosse solo immediatamente prima dell'uso (vedere la sezione «Ulteriori informazioni»).

Successivamente all'inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca con acqua senza deglutire.

Se viene saltata un'applicazione, occorre recuperarla il prima possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.

Controindicazioni

Atectura Breezhaler è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Peggioramento della malattia

Atectura Breezhaler non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma, inclusi gli episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d'azione. Poiché l'uso crescente di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi suggerisce un deterioramento del controllo, i pazienti devono essere valutati da un medico.

I pazienti non devono interrompere il trattamento con Atectura Breezhaler senza un controllo medico, poiché i sintomi possono ripresentarsi successivamente all'interruzione.

Durante il trattamento con Atectura Breezhaler possono verificarsi effetti collaterali ed esacerbazioni asma-correlati. I pazienti devono essere istruiti a proseguire il trattamento, ma devono essere incoraggiati a consultare un medico se i sintomi dell'asma non sono controllati o peggiorano dopo l'inizio del trattamento con Atectura Breezhaler.

Ipersensibilità

Successivamente all'impiego di Atectura Breezhaler si sono verificate reazioni di ipersensibilità di tipo immediato. Se si verificano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o esantema della cute, il trattamento con Atectura Breezhaler deve essere interrotto immediatamente e occorre istituire un trattamento alternativo.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Atectura Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica broncospasmo paradosso, Atectura Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviato un trattamento alternativo.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Poiché Atectura Breezhaler non è stato studiato in pazienti con BPCO, il suo utilizzo non è raccomandato in tali pazienti.

Effetti degli agonisti beta sul sistema cardiovascolare

Così come altri medicamenti contenenti agonisti beta₂-adrenergici, in alcuni pazienti Atectura Breezhaler può avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare, che si manifesta con un aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e/o di altri sintomi. Se si verificano tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento.

Atectura Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari (malattia coronarica, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca, ipertensione arteriosa), disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono in modo insolitamente forte agli agonisti beta₂-adrenergici.

Inoltre, ci sono state segnalazioni secondo cui gli agonisti beta₂-adrenergici possono indurre modifiche elettrocardiografiche, come ad es. appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST. Tuttavia, la rilevanza clinica di tali osservazioni non è nota

(vedere «Proprietà/effetti»). Gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA) o i prodotti di associazione contenenti LABA, come Atectura Breezhaler, devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicamenti che influiscono sull'intervallo QT.

Ipokaliemia in caso di somministrazione di agonisti beta

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂-adrenergici possono causare una ipokaliemia pronunciata, che può a sua volta provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con malattia grave si può verificare un peggioramento dell'ipokaliemia causato dall'ipossia e da trattamenti concomitanti, i quali possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere «Interazioni»).

Negli studi clinici condotti con Atectura Breezhaler, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante alla dose terapeutica raccomandata.

Iperglicemia

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta₂-adrenergici e corticosteroidi può causare un aumento dei livelli di glucosio plasmatico. Nei pazienti affetti da diabete, i livelli di glucosio ematico devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento con Atectura Breezhaler.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

L'assunzione concomitante di Atectura Breezhaler con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata.

Durante la somministrazione di corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, in particolare quando vengono prescritte dosi più elevate per periodi di tempo più lunghi. Tuttavia, la probabilità che si verifichino tali effetti è nettamente inferiore rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e può variare tra i singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi.

I possibili effetti sistemici includono la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), la diminuzione della densità ossea, cataratta e glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR). I corticosteroidi per via inalatoria possono raramente essere associati a disturbi psichici, inclusa iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressione (specialmente nei bambini).

Disturbi della vista:

con l'uso sistemico e topico dei corticosteroidi possono verificarsi disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, occorre considerare il rinvio del paziente a un oftalmologo per la valutazione delle possibili cause; queste includono, tra gli altri, cataratta, glaucoma o malattie rare come ad es. CSCR, segnalate a seguito dell'uso di corticosteroidi sistemici o topici.

Atectura Breezhaler deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.

Infezioni polmonari

Durante l'uso di Atectura Breezhaler sono stati riportati casi di infezioni polmonari.

Sostanze ausiliarie

Atectura Breezhaler contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni associate ad Atectura Breezhaler

L'assunzione concomitante di indacaterolo per inalazione orale e mometasone furoato in condizioni di stato di equilibrio dinamico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di entrambi i principi attivi nei soggetti volontari.

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con Atectura Breezhaler. Le informazioni sulle possibili interazioni si basano sul potenziale di interazione per ciascuna delle due sostanze attive.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri agonisti beta₂, sussiste il rischio teorico che i medicamenti noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QTC possano causare un'interazione farmacodinamica con l'indacaterolo e aumentare il rischio potenziale di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenafina, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di agenti simpaticomimetici può provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La somministrazione di Atectura Breezhaler in pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o antidepressivi triciclici deve essere effettuata con cautela poiché può causare un aumento dell'effetto degli stimolanti β2 sul sistema cardiovascolare. La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influire negativamente sulla tolleranza cardiaca ai medicamenti simpaticomimetici β2.

Medicamenti simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri medicamenti simpaticomimetici (in monoterapia o come parte di una terapia combinata) può provocare il peggioramento degli effetti indesiderati di Atectura Breezhaler (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento ipokaliemico

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico causato dagli agonisti beta₂-adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Betabloccanti

I betabloccanti possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂-adrenergici. Pertanto, Atectura Breezhaler non deve essere usato in concomitanza con betabloccanti a meno che il loro uso non sia clinicamente necessario. Laddove necessario, occorre privilegiare i betabloccanti cardioselettivi, sebbene anche questi dovrebbero essere usati con cautela.

Interazione con CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P

L'inibizione dei principali componenti coinvolti nella clearance dell'indacaterolo (CYP3A4 e P-gp) o nella clearance del mometasone furoato (CYP3A4) può aumentare l'esposizione sistemica all'indacaterolo o al mometasone furoato.

A causa della bassa concentrazione plasmatica in seguito all'inalazione, eventuali interazioni farmacologiche clinicamente significative con il mometasone furoato sono generalmente improbabili. Tuttavia, in caso di uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat), esiste il rischio di una maggiore esposizione sistemica al mometasone furoato.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull'utilizzo di Atectura Breezhaler o dei suoi singoli componenti (indacaterolo e mometasone furoato) in gravidanza che indichino un rischio correlato al medicamento. La tossicità per la riproduzione è stata riscontrata negli studi sugli animali (vedere «Dati preclinici»). Atectura Breezhaler deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Rischio associato alla malattia per la madre e/o l'embrione/il feto

Le donne con asma scarsamente o moderatamente controllata sono a maggior rischio di conseguenze negative perinatali come preeclampsia nella madre e parto prematuro, basso peso alla nascita e corporatura troppo piccola rispetto alla durata della gravidanza nel neonato. Le donne in gravidanza affette da asma devono essere attentamente monitorate e il medicamento aggiustato secondo necessità al fine di garantire un controllo ottimale dell'asma.

Travaglio e parto

Come altri agonisti beta₂-adrenergici, l'indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo o il mometasone furoato siano escreti nel latte materno o se possano influenzare il bambino allattato al seno o la produzione di latte. Tuttavia, in occasione di studi condotti sugli animali, l'indacaterolo (compresi i suoi metaboliti) e il mometasone furoato sono stati rilevati nel latte (vedere «Dati preclinici»). Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato vengono escreti nel latte materno. Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino allattato al seno deve essere considerato unitamente alla necessità clinica di trattamento della madre con Atectura Breezhaler e ai possibili effetti indesiderati di Atectura Breezhaler sul bambino allattato al seno o sulla malattia sottostante della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici circa gli effetti di Atectura Breezhaler sulla fertilità nell'uomo e nella donna. Gli studi condotti sugli animali non hanno fornito alcuna evidenza di un'influenza dell'indacaterolo o del mometasone furoato sulla fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Atectura Breezhaler si basa sui dati di sicurezza derivanti da tre studi di fase III condotti su un totale di 2497 pazienti adulti e adolescenti affetti da asma, trattati con Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 o 150/320 microgrammi una volta al giorno per un massimo di 52 settimane.

L'effetto indesiderato più comune osservato con Atectura Breezhaler era la cefalea.

Tabella di riepilogo degli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

Gli effetti indesiderati (EI) da medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si basa su uno studio clinico di 52 settimane. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con gli effetti più frequenti elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati da medicamento sono riportati in ordine decrescente per gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/<100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Effetti indesiderati da medicamento

Infezioni e infestazioni

Non comune: candidiasi*¹.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità*².

Non comune: angioedema*³.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia*⁴.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea*⁵.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia*⁶.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo*⁷, disfonia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea*⁸, prurito*⁹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico¹⁰.

Non comune: spasmi di muscolo.

* Indica il raggruppamento dei termini preferiti.

¹ Candidiasi orale, candidiasi orofaringea.

² Eruzione da medicamento, ipersensibilità al medicamento, ipersensibilità, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, esantema pruriginoso, orticaria.

³ Edema allergico, angioedema, gonfiore periorbitale, gonfiore della palpebra.

⁴ Aumento del glucosio ematico, iperglicemia.

⁵ Cefalea, cefalea muscolotensiva.

⁶ Frequenza cardiaca aumentata, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare.

⁷ Dolore del cavo orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, irritazione della gola, odinofagia.

⁸ Eruzione da medicamento, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa.

⁹ Prurito anale, prurito oculare, prurito nasale, prurito, prurito genitale.

¹⁰ Dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore toracico muscoloscheletrico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza sul sovradosaggio da Atectura Breezhaler negli studi clinici è limitata. In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti collaterali associati agli effetti farmacologici dei singoli componenti (ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, soppressione della funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

Per il trattamento degli effetti beta₂-adrenergici si può considerare l'uso di betabloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l'uso di betabloccanti adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AK14

Meccanismo d'azione

Atectura Breezhaler è una combinazione di indacaterolo, un agonista beta₂-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA), e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS). In seguito all'inalazione orale, l'indacaterolo agisce localmente come un broncodilatatore sulle vie aeree mentre il mometasone furoato riduce l'infiammazione locale delle vie aeree.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂-adrenergico a lunga durata d'azione indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta₂-adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). I livelli aumentati di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Sebbene i recettori beta₂-adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale, mentre nei cuori umani predominino principalmente i recettori beta₁-adrenergici, i recettori beta₂-adrenergici sono inoltre presenti nel cuore umano, dove costituiscono dal 10% al 50% della totalità dei recettori adrenergici. L'esatta funzione dei recettori beta₂-adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza indica la possibilità che gli agonisti beta₂-adrenergici altamente selettivi possano inoltre avere effetti cardiaci.

Mometasone furoato

Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. Studi condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che il mometasone furoato per via inalatoria offre un rapporto favorevole tra effetti polmonari e sistemici. Il meccanismo d'azione del mometasone furoato è probabilmente basato in gran parte sulla sua capacità di inibire il rilascio di mediatori nella cascata infiammatoria. In vitro, il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni (LT) dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle culture cellulari, il mometasone furoato ha dimostrato un'elevata potenza nell'inibire la sintesi e il rilascio delle IL-1, IL-5, IL-6 e del TNFα. Il mometasone furoato inibisce inoltre in modo efficace la produzione di leucotrieni ed è anche un inibitore estremamente efficace della produzione delle citochine Th2 IL-4 e IL-5 prodotte dalle cellule T-CD4+ umane.

Farmacodinamica

I dati clinici supportano l'ipotesi secondo cui la broncodilatazione con indacaterolo, insieme agli effetti antinfiammatori del mometasone furoato, possa portare a un miglioramento della funzionalità polmonare e al controllo dell'asma. Gli studi clinici condotti con Atectura Breezhaler hanno mostrato un miglioramento della funzionalità polmonare confrontando Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammi una volta al giorno con mometasone furoato (MF) 200, 400 microgrammi una volta al giorno e 400 microgrammi due volte al giorno e placebo.

Il profilo di risposta farmacodinamica di Atectura Breezhaler è caratterizzato da una rapida insorgenza d'azione entro 5 minuti dalla somministrazione (vedere «Efficacia clinica») e da un effetto duraturo nell'intervallo di somministrazione di 24 ore, come i miglioramenti del volume espiratorio forzato entro il primo secondo (Trough-FEV₁) rispetto al medicamento di confronto 24 ore dopo l'applicazione.

Effetti sull'intervallo QTc

Gli effetti di Atectura Breezhaler sull'intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT).

Per il mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc. Sulla base di uno studio TQT condotto con indacaterolo in monoterapia, Atectura Breezhaler non dovrebbe aumentare gli intervalli QTc a dosaggi clinici.

Efficacia clinica

Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e di diversa durata (PALLADIUM e QUARTZ) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler in pazienti adulti e adolescenti con asma.

Lo studio PALLADIUM è uno studio registrativo di 52 settimane condotto per confrontare Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi una volta al giorno (N=439) e 150/320 microgrammi una volta al giorno (N=445) durante l'utilizzo di Breezhaler con mometasone furoato 400 microgrammi una volta al giorno (N=444) e 800 microgrammi al giorno somministrato come 400 microgrammi due volte al giorno (N=442), rispettivamente. Un terzo braccio di controllo attivo comprendeva soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato (SAL/FP) 50/500 microgrammi due volte al giorno (N=446). Tutti i partecipanti allo studio dovevano presentare sintomatologia asmatica ed erano stati trattati con un corticosteroide per inalazione (ICS) con o senza LABA come terapia di mantenimento per almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio. Al momento dello screening iniziale, il 30% dei pazienti aveva avuto una storia di riacutizzazioni nell'anno precedente. All'ingresso nello studio, i trattamenti per l'asma più comunemente riportati erano ICS a dose media ed elevata (27%) o LABA e ICS a basso dosaggio (69%).

L'obiettivo principale dello studio era quello di dimostrare la superiorità di Atectura Breezhaler 150/160 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 400 microgrammi una volta al giorno o di Atectura Breezhaler 150/320 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 400 microgrammi due volte al giorno, misurati in termini di Trough-FEV₁ alla settimana 26.

Il mometasone furoato (MF) 160 (dose media) e 320 (dose elevata) microgrammi contenuto in Atectura Breezhaler una volta al giorno è paragonabile a MF 400 microgrammi una volta al giorno (dose media) e 800 microgrammi (somministrati come 400 microgrammi due volte al giorno, dose elevata) usando un inalatore multidose di polvere secca.

Atectura Breezhaler 150/160 e 150/320 microgrammi una volta al giorno hanno entrambi mostrato miglioramenti statisticamente rilevanti del Trough-FEV₁ alla settimana 26 e del punteggio del Questionario per il Controllo dell'Asma (ACQ-7), rispetto a MF 400 microgrammi una volta e due volte al giorno, rispettivamente (vedere la Tabella 1).

Per informazioni sugli altri endpoint, vedere la Tabella 1 e la Tabella 2.

Funzionalità polmonare e sintomi

Tabella 1: Risultati degli endpoint primari e secondari

* Trough-FEV1: la media di entrambi i valori di FEV1 misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

** Media della durata del trattamento.

Secondariamente, sono stati misurati anche il picco di flusso espiratorio (PEF) medio al mattino e alla sera, la proporzione di responder ACQ (percentuale di pazienti che hanno raggiunto una differenza minima clinicamente importante (MCID) rispetto al valore basale con ACQ ≥0.5), la percentuale di giorni in cui il medicamento di emergenza non è stato necessario, la percentuale di giorni liberi da sintomi e i risultati a 52 settimane. Anche per questi endpoint secondari sono stati rilevati valori più favorevoli per la combinazione richiesta rispetto al mometasone in monoterapia, in linea con i risultati sopra riportati. Rispetto alla combinazione salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato, sono stati osservati valori migliori per Atectura Breezhaler, soprattutto per quanto riguarda le variabili spirometriche.

Le dosi di Atectura Breezhaler da 150/160 e da 150/320 microgrammi una volta al giorno hanno entrambe mostrato riduzioni dei tassi annuali di riacutizzazioni moderate o gravi rispettivamente del 53% e del 35%, rispetto a mometasone furoato (MF) 400 microgrammi una e due volte al giorno. Le riduzioni delle riacutizzazioni gravi sono state rispettivamente del 54% e del 29%.

Analisi aggregata predeterminata

Atectura Breezhaler 150/320 microgrammi una volta al giorno è stato inoltre valutato come comparatore attivo in un altro studio di fase III (IRIDIUM) in cui tutti i soggetti partecipanti presentavano una storia di esacerbazioni dell'asma nell'anno precedente che richiedevano il trattamento con corticosteroidi sistemici. È stata eseguita un'analisi aggregata predeterminata degli studi IRIDIUM e PALLADIUM che ha confrontato Atectura Breezhaler 150/320 µg una volta al giorno con salmeterolo/fluticasone 50/500 µg due volte al giorno in relazione agli endpoint del valore FEV1 di valle e dell'ACQ-7 alla settimana 26 nonché del tasso di esacerbazione annualizzato. L'analisi aggregata ha mostrato che Atectura Breezhaler, rispetto a salmeterolo/fluticasone, ha portato a un miglioramento del valore FEV1 di valle e del punteggio ACQ-7 alla settimana 26.

Insorgenza dell'effetto

Nello studio PALLADIUM, Atectura Breezhaler ha dimostrato la rapida insorgenza degli effetti broncodilatatori entro 5 minuti dall'applicazione.

Lo studio QUARTZ era uno studio di 12 settimane condotto per valutare Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno (N = 398) per inalazione con Breezhaler rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno (N = 404). Tutti i partecipanti allo studio dovevano presentare i sintomi almeno 1 mese prima dell'inizio dello studio e aver ricevuto una terapia di mantenimento per il trattamento dell'asma con un ICS a basso dosaggio (con o senza LABA). All'ingresso nello studio, i medicamenti per l'asma più comunemente segnalati erano ICS a basso dosaggio (43%) e LABA/ICS a basso dosaggio (56%). L'endpoint primario di questo studio era quello di dimostrare la superiorità di Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno per il valore del Trough-FEV₁ alla settimana 12.

MF 80 microgrammi (dose bassa) somministrato una volta al giorno utilizzando Atectura Breezhaler è simile a MF 200 microgrammi somministrato una volta al giorno (dose bassa) utilizzando l'inalatore multidose di polvere secca.

Atectura Breezhaler 150/80 microgrammi una volta al giorno ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo del Trough-FEV₁ rispetto al valore basale alla settimana 12 del punteggio del Questionario per il Controllo dell'Asma (ACQ-7), rispetto a MF 200 microgrammi una volta al giorno. Per maggiori informazioni vedere la Tabella 2.

Tabella 2: Risultati degli endpoint primari e secondari nello studio QUARTZ alla settimana 12

* MF: mometasone furoato

** Trough-FEV₁: la media di entrambi i valori di FEV₁, misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Atectura Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma di indacaterolo e mometasone furoato era rispettivamente di circa 15 minuti e 1 ora.

L'esposizione allo stato di equilibrio dinamico a indacaterolo e mometasone furoato a seguito dell'inalazione di Atectura Breezhaler era simile all'esposizione sistemica a seguito dell'inalazione di indacaterolo maleato o mometasone furoato in monoterapia.

Dopo l'inalazione di Atectura Breezhaler, la biodisponibilità assoluta dell'indacaterolo è stimata intorno al 45% mentre quella del mometasone furoato è stimata essere inferiore al 10%.

Indacaterolo

Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12–14 giorni. Il tasso di accumulo medio dell'indacaterolo, ovvero l'AUC nel corso dell'intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2.9 e 3.8 con l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 75 e 600 microgrammi. L'esposizione sistemica è il risultato dell'assorbimento composito polmonare e gastrointestinale. Il 75% circa dell'esposizione sistemica deriva dall'assorbimento polmonare e il 25% circa dall'assorbimento gastrointestinale.

Mometasone furoato

Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l'inalatore Breezhaler. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio del mometasone furoato, ovvero l'AUC_{0–24 h} al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 1.61 e 1.71 dopo l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 80 e 320 microgrammi nell'ambito del trattamento con Atectura Breezhaler.

Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, la biodisponibilità sistemica orale assoluta del mometasone furoato è stata stimata essere molto bassa (<2%)

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo l'infusione endovenosa, il volume di distribuzione (V_d) dell'indacaterolo è risultato essere compreso tra 2.361 e 2.557 litri, indice di un'estesa distribuzione. Il legame in vitro alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era rispettivamente compreso tra il 94.1% e il 95.3% e tra il 95.1% e il 96.2%.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, il V_d è 332 litri. In vitro, il legame alle proteine è elevato per il mometasone furoato ed è compreso tra il 98% e il 99% per un intervallo di concentrazione tra 5 e 500 ng/ml.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo la somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata. Ciò rappresentava circa un terzo dell'AUC totale correlata al medicamento nelle 24 ore. Il metabolita più comune nel siero era un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti comuni sono stati gli O-glucuronidi fenolici dell'indacaterolo e l'indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell'indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati come ulteriori metabiliti.

Studi in vitro hanno dimostrato che UGT1A1 era l'unica isoforma UGT responsabile della conversione dell'indacaterolo in O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati in incubazioni con CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato essere il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori studi in vitro hanno indicato che l'indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

In vitro l'isoforma UGT1A1 è la maggiore responsabile della clearance metabolica dell'indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l'esposizione sistemica a indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.

Mometasone furoato

La percentuale della dose inalata di mometasone furoato che viene deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale viene quasi completamente metabolizzata in metaboliti multipli. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell'uomo, il mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine era generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell'indacaterolo era in media compresa tra 0.46 e 1.20 l/h. Rispetto alla clearance sierica dell'indacaterolo, compresa tra 18.8 e 23.3 l/h, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (dal 2 al 6% circa della clearance sistemica).

In uno studio ADME sull'uomo con indacaterolo somministrato per via orale, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'escrezione urinaria. L'indacaterolo è stato escreto principalmente attraverso le feci umane come sostanza di origine immodificata (il 54% della dose) e, in misura minore, sotto forma di metaboliti idrossilati di indacaterolo il (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con un recupero ≥90% della dose negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva, calcolata in base all'accumulo di indacaterolo dopo la somministrazione di dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore. L'emivita era inoltre congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico, pari a circa 12–14 giorni.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa di bolo, l'emivita terminale del mometasone furoato T_1/2 era pari a circa 4.5 ore. Una dose radiomarcata inalata oralmente è escreta principalmente nelle feci (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di Atectura Breezhaler 150/80 e 150/320 microgrammi in volontari sani, l'esposizione sistemica del mometasone furoato è aumentata in modo proporzionale alla dose. Un aumento meno proporzionale dell'esposizione sistemica allo stato di equilibrio dinamico è stato riscontrato nei pazienti asmatici per intervalli di dose da 150/80 a 150/320 microgrammi. Non sono stati condotti studi di proporzionalità delle dosi per l'indacaterolo poiché è stato utilizzato un solo dosaggio per tutte le formulazioni di Atectura Breezhaler.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti asmatici in seguito all'inalazione di Atectura Breezhaler non ha indicato alcun effetto significativo dell'età, del genere, del peso, dello stato di fumatore, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata al basale e del FEV₁ al basale sull'esposizione sistemica a indacaterolo e mometasone furoato.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di indacaterolo/mometasone furoato non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia, sono stati condotti studi con i componenti somministrati in monoterapia.

Indacaterolo: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si sono registrate variazioni significative nella C_max o nell'AUC dell'indacaterolo. Non sono state riportate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e volontari sani di controllo. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave.

Mometasone furoato: non sono attualmente disponibili dati significativi in merito.

Disturbi della funzionalità renale

A causa della minore importanza dell'escrezione attraverso il tratto urinario nell'eliminazione totale dell'indacaterolo e del mometasone furoato dall'organismo, gli effetti della compromissione della funzionalità renale sull'esposizione sistemica non sono stati studiati.

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 12 anni)

Atectura Breezhaler può essere somministrato nei bambini e negli adolescenti (dai 12 anni in su) alla stessa dose degli adulti. La sicurezza e l'efficacia di Atectura Breezhaler nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Gruppi etnici

Non ci sono state differenze importanti nell'esposizione sistemica (AUC) per nessuna delle due sostanze tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o bianca/europea. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altri gruppi etnici.

Dati preclinici

Associazione di indacaterolo e mometasone furoato

Durante gli studi di tossicità per inalazione a 13 settimane, i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e hanno mostrato gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Frequenza cardiaca elevata e lesioni miocardiche associate all'indacaterolo sono state osservate nei cani in seguito alla somministrazione di indacaterolo/mometasone furoato o indacaterolo in monoterapia.

La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata negli animali gravidi.

Indacaterolo

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti cardiovascolari attribuibili alle proprietà beta₂-agonistiche dell'indacaterolo hanno incluso tachicardia, aritmia cardiaca (aritmie) e lesioni miocardiche nel cane. Durante uno studio di tossicità cronica nei cani, sono stati riscontrati livelli aumentati di creatinina nel sangue, ma né questo né qualsiasi altro studio hanno fornito ulteriori evidenze di variazioni nella funzionalità renale. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.

Poiché tali risultati sono stati osservati solo a concentrazioni sufficientemente superiori alle concentrazioni massime utilizzate negli esseri umani, la loro rilevanza per l'uso clinico è scarsa.

Mutagenicità e cancerogenicità

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico.

La cancerogenicità è stata studiata in uno studio di due anni condotto sui ratti e uno di sei mesi condotto sui topi transgenici.

Nei ratti, il trattamento per tutta la vita ha determinato un aumento dell'incidenza di leiomiomi ovarici benigni e iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica a dosi circa 30 volte superiori alla dose giornaliera di 150 µg per l'uomo (in base all'AUC0–24h). L'aumento dell'incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stato riscontrato in modo simile con altri agonisti beta₂-adrenergici. Non sono stati osservati segni di tumorigenicità nei topi emizigoti CB6F1/TgrasH2 dopo la somministrazione orale di indacaterolo per 26 settimane a una dose circa 103 volte superiore alla dose di 150 µg usata dai pazienti una volta al giorno (in base all'AUC0–24h).

Tossicità per la riproduzione

L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. In uno studio condotto sui conigli dopo la somministrazione sottocutanea di indacaterolo, gli effetti indesiderati sulla gravidanza e sullo sviluppo embriofetale sono stati dimostrati solo a dosi superiori a 500 volte l'inalazione giornaliera di 150 microgrammi nell'uomo (in base all'AUC_0–24h). Sebbene l'indacaterolo non abbia avuto alcun effetto sulla fertilità generale in uno studio sulla capacità riproduttiva nei ratti, in uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale si è osservata una diminuzione delle gravidanze nella progenie F1. L'indacaterolo è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento.

Mometasone furoato

In studi condotti sulla riproduzione in topi, ratti e conigli gravidi, il mometasone furoato ha causato un aumento delle malformazioni fetali e una diminuzione del tasso di sopravvivenza e della crescita fetale. La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata negli animali gravidi.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Tutti gli effetti descritti sono tipici della classe dei principi attivi glucocorticoidi e sono correlati ad un eccessivo effetto farmacologico dei glucocorticoidi.

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri glucocorticoidi, il mometasone ha mostrato un potenziale clastogenico in vitro ad alte concentrazioni, ma dato il numero totale di test in vitro e in vivo effettuati, non si prevedono effetti mutagenici a dosi terapeuticamente rilevanti.

In studi di cancerogenicità su topi e ratti, il mometasone furoato per inalazione non ha mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori.

Tossicità per la riproduzione

Come altri glucocorticoidi, il mometasone furoato è risultato essere teratogeno nei roditori e nei conigli. Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesia della colecisti, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono inoltre state osservate diminuzioni nell'aumento del peso corporeo nella madre, effetti sulla crescita fetale (peso fetale più basso e/o ritardo dell'ossificazione) in ratti, conigli e topi nonché una riduzione del tasso di sopravvivenza dei cuccioli nei topi. Negli studi sulla capacità riproduttiva, il mometasone furoato somministrato per via sottocutanea alla dose di 15 µg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza dei cuccioli nonché del peso corporeo. Il mometasone furoato è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti.

Numero dell'omologazione

67597 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.

Excipients

Contenu de la gélule: Lactosum monohydricum (gélule à 150/80 µg: 24,8 mg; gélule à 150/160 µg: 24,7 mg; gélule à 150/320 µg: 24,5 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Forme pharmaceutique

Poudre pour inhalation en gélules.

Atectura Breezhaler, gélule à 150/80 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150-80» est imprimé en bleu au-dessus d'une barre bleue, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en bleu et encadré de deux barres bleues.

Atectura Breezhaler, gélule à 150/160 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150-160» est imprimé en gris, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en gris.

Atectura Breezhaler, gélule à 150/320 µg: gélules avec une coiffe de couleur naturelle transparente et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IM150-320» est imprimé en noir au-dessus de deux barres noires, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en noir et encadré de trois barres noires.

Quantité de principe actif

Atectura Breezhaler, gélule à 150/80 µg: chaque gélule contient 173 µg d'acétate d'indacatérol, ce qui correspond à 150 µg d'indacatérol et 80 µg de furoate de mométasone. Chaque dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) correspond à 125 µg d'indacatérol et 62,5 µg de furoate de mométasone.

Atectura Breezhaler, gélule à 150/160 µg: chaque gélule contient 173 µg d'acétate d'indacatérol, ce qui correspond à 150 µg d'indacatérol et 160 µg de furoate de mométasone. Chaque dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) correspond à 125 µg d'indacatérol et 127,5 µg de furoate de mométasone.

Atectura Breezhaler, gélule à 150/320 µg: chaque gélule contient 173 µg d'acétate d'indacatérol, ce qui correspond à 150 µg d'indacatérol et 320 µg de furoate de mométasone. Chaque dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) correspond à 125 µg d'indacatérol et 260 µg de furoate de mométasone.

Indications/Possibilités d’emploi

Atectura Breezhaler est indiqué comme traitement d'entretien chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont asthmatiques et pour lesquels l'utilisation d'une association d'un bêta₂ agoniste à action prolongée et d'un corticostéroïde inhalé est appropriée:

patients qui contrôlés de manière insuffisante avec des corticostéroïdes inhalés et des bêta-2 agonistes à courte durée d'action inhalés en plus, «si besoin».

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents à partir de 12 ans

Les patients doivent recevoir Atectura Breezhaler à une dose efficace qui contient du furoate de mométasone à un dosage adapté à la gravité de leur maladie, évaluée par un médecin. Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 80 µg dans la forme pharmaceutique d'Atectura Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 200 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex^® Twisthalers^®, autrefois également autorisé en Suisse.

Une amélioration de la fonction pulmonaire se produit généralement en l'espace de 5 minutes après que le patient a inhalé Atectura Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.

Si des symptômes d'asthme apparaissent entre deux administrations, un bêta-2 agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.

L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/80 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta₂ agoniste à action prolongée et d'une dose faible d'un corticostéroïde inhalé. Si les patients recevant Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour sont contrôlés de manière insuffisante, une augmentation du dosage à 150/160 microgrammes une fois par jour peut être envisagée.

L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/160 microgrammes ou 150/320 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta₂ agoniste à action prolongée et d'une dose moyenne ou élevée d'un corticostéroïde inhalé. La dose maximale recommandée d'Atectura Breezhaler est de 150/320 microgrammes une fois par jour.

Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone/l'indacatérol au dosage optimal respectif. Une modification de la dose doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'existe pas de données fiables pour l'utilisation d'Atectura Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue. Atectura Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).

Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)

La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.

Mode d'administration

Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Atectura Breezhaler ne doivent pas être avalées.

Le patient doit recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.

Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Atectura Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.

Atectura Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.

Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière et ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»). Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.

Si une utilisation a été omise, celle-ci doit être rattrapée le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.

Contre-indications

Atectura Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aggravation de la maladie

Atectura Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Atectura Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes étant susceptibles de survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.

Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Atectura Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Atectura Breezhaler.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Atectura Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.

Bronchospasme paradoxal

L'utilisation d'Atectura Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut également déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. Si un bronchospasme paradoxal survient, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

L'utilisation d'Atectura Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO; c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.

Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire

Comme d'autres médicaments qui contiennent les agonistes bêta₂-adrénergiques, Atectura Breezhaler peut également influencer le système cardiovasculaire de manière significative sur le plan clinique chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels symptômes surviennent, le traitement doit, le cas échéant, être arrêté.

Atectura Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladies coronariennes, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Par ailleurs, il existe des rapports selon lesquels les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée.

(voir «Propriétés/Effets»). Les agonistes bêta₂-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Atectura Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.

Hypokaliémie avec les bêta agonistes

Les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokaliémie prononcée susceptible de provoquer des effets cardiovasculaires indésirables. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients présentant une maladie grave, l'hypokaliémie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire qui peuvent augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).

Au cours d'études cliniques menées avec Atectura Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été constatée à la dose thérapeutique recommandée.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta₂-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glucose plasmatique. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Atectura Breezhaler.

Effets systémiques des corticostéroïdes

L'administration concomitante d'Atectura Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment si des doses plus élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité de survenue de ces effets est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.

Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivité psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).

Troubles visuels

Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.

Atectura Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou à des patients ayant des infections chroniques ou non traitées.

Pneumonies

Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Atectura Breezhaler.

Excipients

Atectura Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Interactions en rapport avec Atectura Breezhaler

L'administration concomitante d'indacatérol et de furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique des deux principes actifs chez les sujets.

Des études spécifiques des interactions avec Atectura Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.

Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc

De même que pour d'autres bêta₂ agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Atectura Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des β2-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié. L'administration concomitante de L-dopa, de L-thyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux β2-sympathomimétiques.

Sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement d'association) pourrait amplifier les effets indésirables d'Atectura Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement hypokaliémiant

Lors du traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium, une hypokaliémie éventuellement provoquée par des agonistes bêta₂-adrénergiques peut être amplifiée (voir «Mises en garde et précautions»).

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta₂-adrénergiques. Atectura Breezhaler ne doit donc pas être utilisé en même temps que les bêtabloquants, à moins que son utilisation ne soit absolument nécessaire d'un point de vue clinique. Dans la mesure où des bêtabloquants s'avèrent nécessaires, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.

Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et P-gp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut augmenter l'exposition systémique de l'indacatérol ou du furoate de mométasone.

En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Mais il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomittante.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Atectura Breezhaler ou de ses composants individuels (indacatérol et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Atectura Breezhaler ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus

Chez les femmes souffrant d'asthme difficilement ou modérément contrôlé, il existe un risque accru d'incidences périnatales négatives telles qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin de maintenir un contrôle optimal de l'asthme.

Travail et naissance

Comme d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.

Allaitement

On ignore si l'indacatérol ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites) et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que la nécessité clinique du traitement de la mère par Atectura Breezhaler et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Atectura Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Atectura Breezhaler sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence de l'indacatérol ou du furoate de mométasone sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'Atectura Breezhaler est basé sur les données de sécurité issues de trois études de phase III incluant 2497 patients asthmatiques adultes et adolescents en tout, lesquels ont été traités par Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 ou 150/320 microgrammes une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.

L'effet indésirable le plus fréquent d'Atectura Breezhaler a été une céphalée.

Résumé sous forme de tableau des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont énumérés dans l'ordre par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de la gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Effets indésirables médicamenteux

Infections et infestations

Occasionnels: candidiase*¹.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité*².

Occasionnels: angioedème*³.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels:hyperglycémie*⁴.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalée*⁵.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie*⁶.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleur oropharyngée*⁷, dysphonie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash*⁸, démangeaisons*⁹.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: douleurs musculosquelettiques¹⁰.

Occasionnels: contractures musculaires.

* caractérise le regroupement de désignations préférentielles.

¹ Candidose orale, candidose oropharyngée.

² Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux, urticaire.

³ Oedème allergique, angioedème, gonflement autour des cavités orbitales, gonflement palpébral.

⁴ Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.

⁵ Céphalée, céphalée de tension.

⁶ Fréquence cardiaque augmentée, tachykardie, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire.

⁷ Douleurs buccales, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge, déglutition douloureuse.

⁸ Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux.

⁹ Démangeaisons anales, démangeaisons de l'oeil, prurit nasal, démangeaisons, prurit génital.

¹⁰ dorsalgie, douleurs musculosquelettiques, myalgie, cervicalgie, douleurs thoraciques affectant la musculature squelettique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Atectura Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.

Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets indésirables liés aux effets pharmacologiques de chacun des principes actifs (p.ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien).

L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta₂-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, l'utilisation des bloqueurs bêta-adrénergiques pouvant déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AK14

Mécanisme d'action

Atectura Breezhaler est une association d'indacatérol, d'un agoniste bêta₂-adrénergique à action prolongée (BAAP) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol agit localement comme bronchodilatateur sur les voies aériennes et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les voies aériennes.

Indacatérol

L'indacatérol est un agoniste bêta₂-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.

Bien que les récepteurs bêta₂-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta₁-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le cœur humain, il y a également dans le cœur humain des récepteurs bêta₂-adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta₂-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta₂-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.

Furoate de mométasone

Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone inhibe également de manière efficace la production des leucotriènes et est, par ailleurs, un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.

Pharmacodynamique

Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation avec l'indacatérol en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Les études cliniques menées avec Atectura Breezhaler ont révélé une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammes une fois par jour ont été comparés au furoate de mométasone (FM) 200, 400 microgrammes une fois par jour et 400 microgrammes deux fois par jour et le placebo.

Le profil de réaction pharmacodynamique d'Atectura Breezhaler est caractérisé par un effet rapide qui se produit en l'espace de 5 minutes après l'utilisation (voir «Efficacité clinique») et un effet durable sur l'intervalle de dosage de 24 heures, comme le montrent les améliorations du volume expiratoire forcé dès la première seconde (VEMS résiduel) par rapport aux médicaments de comparaison 24 heures après l'utilisation.

Incidence sur l'intervalle QTc

L'incidence d'Atectura Breezhaler sur l'intervalle QTc n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).

Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'une étude TQT avec une monothérapie à l'indacatérol, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Atectura Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.

Efficacité clinique

Dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle (PALLADIUM et QUARTZ), avec des durées d'études différentes, la sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler ont été étudiées chez les adultes et les adolescents asthmatiques.

L'étude PALLADIUM était une étude pivot d'une durée de 52 semaines dans laquelle Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour (N = 439) et 150/320 microgrammes une fois par jour (N = 445) ont été évalués en utilisant le Breezhaler, en comparaison avec le furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une fois par jour (N = 444) et 800 microgrammes par jour, administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour (N = 442). Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 microgrammes (N = 446). Tous les participants de l'étude ont dû présenté des symptômes d'asthme et avoir été traités au moins 3 mois avant le début de l'étude par un corticostéroïde inhalé (CSI) avec ou sans BAAP comme traitement d'entretien. Lors de la sélection, 30% des patients ont présenté l'année précédente des antécédents d'exacerbations. Au moment de l'admission dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une dose moyenne et une dose élevée de CSI (27%) ou bien un BAAP et une dose faible de CSI (69%).

L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes une fois par jour, soit d'Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes deux fois par jour, mesurée au moyen du VEMS résiduel à la semaine 26.

Le furoate de mométasone (FM) 160 (dose moyenne) et 320 (dose élevée) microgrammes dans Atectura Breezhaler une fois par jour sont comparables au FM 400 microgrammes une fois par jour (dose moyenne) et 800 microgrammes (administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour, dose élevée) en utilisant un inhalateur de poudre sèche à doses multiples.

Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 et du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), en comparaison avec le FM 400 microgrammes une fois ou deux fois par jour (voir tableau 1).

Pour plus d'informations concernant d'autres critères d'évaluation, voir tableaux 1 et 2.

Fonction pulmonaire et symptômes

Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* VEMS résiduel: la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.

** Moyenne pour la durée de traitement.

Les débits expiratoires de pointe (PEF) moyens, matin et soir, la proportion de répondeurs au ACQ (pourcentage de patients ayant obtenu une différence minimale cliniquement importante (Minimal Clinically Important Différence, MCID) au ACQ ≥0,5 par rapport à la valeur initiale), le pourcentage des jours où aucun traitement d'urgence n'a été nécessaire, le pourcentage des jours sans symptômes ainsi que les résultats après 52 semaines ont secondairement également été étudiés. Des valeurs plus favorables pour l'association demandée que pour la mométasone seule ont également été obtenues pour ces critères d'évaluation secondaires, en accord avec les résultats montrés ci-dessus. Comparé au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone, de meilleures valeurs ont été observées pour Atectura Breezhaler, notamment en ce qui concerne les variables spirométriques.

Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré une diminution du taux annuel des exacerbations modérées ou graves de 53% et de 35% respectivement par rapport au furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une ou deux fois par jour. Dans le cas des exacerbations graves, la diminution était de 54% et de 29% respectivement.

Analyse groupée prédéterminée

Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour a également été étudié en tant que comparateur actif dans une autre étude de phase III (IRIDIUM) dans laquelle tous les participants de l'étude ont présenté au cours de l'année passée des antécédents d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques. Une analyse groupée prédéterminée des études IRIDIUM et PALLADIUM a été effectuée; dans cette analyse, Atectura Breezhaler 150/320 µg une fois par jour a été comparé à salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour en matière de critères d'évaluation du VEMS résiduel et de l'ACQ-7 à la semaine 26 et du taux d'exacerbation annualisé. L'analyse groupée a montré qu'une amélioration du VEMS résiduel et du score d'ACQ-7 s'est produite sous Atectura Breezhaler par rapport à salmétérol/fluticasone à la semaine 26.

Début de l'effet

Dans l'étude PALLADIUM, Atectura Breezhaler a montré une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.

L'étude QUARTZ est une étude d'une durée de 12 semaines visant à évaluer Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour (N = 398) pour l'inhalation avec le Breezhaler, par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour (N = 404). Tous les participants de l'étude ont dû présenter des symptômes au moins 1 mois avant le début de l'étude et recevoir un traitement d'entretien pour le traitement de l'asthme par un CSI faiblement dosé (avec ou sans BAAP). Au moment de l'admission dans l'étude, les médicaments contre l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une faible dose de CSI (43%) et un BAAP/faible dose de CSI (56%). Le critère d'évaluation primaire de cette étude était la preuve de la supériorité d'Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour en matière de valeur du VEMS résiduel à la semaine 12.

MF 80 microgrammes (faible dose), administré une fois par jour à l'aide de l'Atectura Breezhaler, est comparable au FM 200 microgrammes, administré une fois par jour (faible dose) à l'aide de l'inhalateur de poudre sèche à dose multiple.

Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour a conduit à une amélioration statistiquement significative du VEMSrésiduel par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), comparé au FM 200 microgrammes une fois par jour. Pour plus d'informations, voir tableau 2.

Tableau 2: Résultats des critères d'évaluations primaires et secondaires dans l'étude QUARTZ à la semaine 12

* FM: furoate de mométasone

**VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de furoate de mométasone était d'environ 15 minutes et 1 heure.

Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, l'exposition à l'indacatérol et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était semblable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol ou de furoate de mométasone en monothérapie.

Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.

Indacatérol

Les concentrations d'indacatérol ont augmenté en cas d'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, c.-à-d. l'ASC mesurée au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1 était, pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 microgrammes à 600 microgrammes, de 2,9 à 3,8. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale. L'exposition systémique a résulté pour environ 75% d'une absorption pulmonaire et pour environ 25% d'une absorption gastro-intestinale.

Furoate de mométasone

La concentration de furoate de mométasone a augmenté en cas d'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC_0-24h au jour 14 par rapport au jour 1, était, pour des doses inhalées une fois par jour situées entre 80 et 320 microgrammes, en tant que composants d'Atectura Breezhaler, entre 1,61 et 1,71.

Après l'administration du furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (<2%).

Distribution

Indacatérol

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (V_d) de l'indacatérol était de 2,361 litres à 2,557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitroétait respectivement de 94,1% à 95,3% et 95,1% à 96,2%.

Furoate de mométasone

Après une injection en bolus par voie intraveineuse, le V_d est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est importante et s'élève à 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.

Métabolisme

Indacatérol

Après utilisation orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant transformé l'indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec des recombinants CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinité pour la pompe d'efflux P-gp.

In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.

Furoate de mométasone

La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est soumise à une métabolisation presque complète en d'autres métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME réalisée chez l'humain au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.

Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était de 40 à 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.

Furoate de mométasone

Après une injection en bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale du furoate de mométasone T_1/2 était d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au furoate de mométasone a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Atectura Breezhaler 150/80 et 150/320 microgrammes à des sujets sains. Une augmentation sous-proportionnelle de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à des doses comprises entre 150/80 et 150/320 microgrammes. Des études proportionnelles à la dose n'ont pas été effectuées pour l'indacatérol, car seule une dose a été utilisée parmi tous les dosages d'Atectura Breezhaler.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Atectura Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, la valeur initiale du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol et au furoate de mométasone.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet de l'indacatérol/furoate de mométasone n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.

Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la C_max ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Il n'existe pas de données pour les patients présentant une forte insuffisance hépatique.

Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.

Troubles de la fonction rénale

En raison de l'importance mineure de l'excrétion par les voies urinaires pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.

Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)

Atectura Breezhaler peut être utilisé chez les enfants et les adolescents (à partir de 12 ans) à la même posologie que chez les adultes. La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.

Groupes ethniques

Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique (ASC) pour les deux substances entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou blanche/européenne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.

Données précliniques

Association d'indacatérol et de furoate de mométasone

Les résultats des études d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité à l'inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration de l'indacatérol/furoate de mométasone ou de l'indacatérol seul.

L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.

Indacatérol

Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'humain.

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques font partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta₂-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans cette étude ni dans d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.

Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.

Mutagénicité et carcinogénicité

Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.

La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques.

Le traitement à vie des rats à conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'humain (sur la base de l'ASC_0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par des patientes (sur la base de l'ASC_0-24h).

Toxicité sur la reproduction

L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol en termes de gestation et de développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses 500 fois plus élevées que l'inhalation journalière de 150 microgrammes chez l'humain (sur la base de l'ASC_0-24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.

Furoate de mométasone

Dans des études sur la reproduction réalisées sur des souris, des rates et des lapines gestantes, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et une diminution du taux de survie et de la croissance des fœtus. L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.

Toxicité en cas d'administration répétée

Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à un effet pharmacologique excessif des glucocorticoïdes.

Mutagénicité et carcinogénicité

Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un effet clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro- et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir.

Dans des études sur la carcinogénicité réalisées sur la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.

Toxicité sur la reproduction

Comme d'autre glucocorticoïdes, le furoate de mométasone a lui aussi un effet tératogène chez le rongeur et le lapin. Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été constatés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.

Numéro d’autorisation

67597 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2020.