Aubagio 14 mg 84 filmtablets

Qu’est-ce que Aubagio et quand doit-il être utilisé?

Aubagio est utilisé dans le traitement des adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) de type récurrente-rémittente.

Aubagio ne guérit pas la SEP.

Qu'est-ce que la sclérose en plaques ?

La SEP est une maladie au long cours qui touche le système nerveux central (SNC), comprenant le cerveau et la moelle épinière. Dans la sclérose en plaques, l'inflammation détruit la gaine protectrice (appelée myéline) qui entoure les nerfs dans le SNC ce qui les empêche de fonctionner correctement. Ce processus est appelé démyélinisation.

La SEP de type récurrente-rémittente se caractérise par l'apparition répétée de symptômes neurologiques (poussées) qui reflètent l'inflammation dans le SNC. Les symptômes varient d'un patient à l'autre mais de façon caractéristique, il s'agit de difficultés à marcher, d'engourdissements, de problèmes de vision ou de troubles de l'équilibre. Les symptômes d'une poussée peuvent disparaître complètement lorsque la poussée est terminée, mais certains problèmes peuvent persister entre les poussées, induisant des handicaps physiques qui peuvent avoir un impact sur les activités de la vie quotidienne.

Quand Aubagio ne doit-il pas être pris?

Aubagio ne doit pas être pris dans les cas suivants:

• si vous êtes allergique au tériflunomide ou à l'un des autres composants d'Aubagio (voir «Que contient Aubagio?»);
• si vous êtes déjà traité avec une substance apparentée nommée léflunomide;
• si vous souffrez d'une insuffisance hépatique grave;
• si vous souffrez d'une insuffisance rénale sévère avec dialyse;
• si vous souffrez d'un déficit immunitaire sévère (par exemple SIDA);
• si vous souffrez d'une déficience de la moelle osseuse ou d'une diminution importante du nombre de vos cellules sanguines (globules rouges, globules blancs ou plaquettes);
• si vous souffrez d'une infection sévère;
• si vous êtes une femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable ou encore si vous allaitez votre bébé;
• si vous êtes jeune (moins de 18 ans) ou âgé (plus de 65 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Aubagio?

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Aubagio:

• si vous présentez une maladie du foie;
• si vous avez une pression artérielle élevée (hypertension), qu'elle soit contrôlée ou non par des médicaments;
• si vous prévoyez de vous faire vacciner;
• si vous souffrez de diabète, de maladie des poumons ou d'infections.

Tests hépatiques: Aubagio peut entraîner des anomalies des résultats des tests de fonctionnement du foie. Si vous constatez un jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux, une coloration anormalement foncée de vos urines ou si vous présentez des nausées et vomissements inexpliqués, des douleurs abdominales ou de la fatigue, informez-en immédiatement votre médecin.

Pendant le traitement, votre médecin vous demandera régulièrement d'effectuer des analyses de sang pour surveiller votre fonction hépatique. Si les résultats de ces analyses révèlent un problème au niveau de votre foie, vous pourriez être amené(e) à interrompre votre traitement par Aubagio.

Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer d'alcool en quantité importante pendant le traitement.

Hypertension: dans la mesure où Aubagio provoque une légère augmentation de votre pression artérielle, votre médecin la contrôlera régulièrement.

Infections: pendant le traitement par Aubagio, vous êtes davantage exposé(e) au risque de développer une infection. Si vous présentez déjà une infection, elle est susceptible de s'aggraver. Ces infections peuvent être graves et engager votre pronostic vital. Si vous pensez avoir une infection, de la fièvre ou un syndrome grippal, contactez immédiatement votre médecin.

Numération formule sanguine: Aubagio diminue le nombre de globules blancs dans votre sang. Si vous devez effectuer des analyses de sang, faites savoir à votre médecin que vous prenez Aubagio. Sinon, votre médecin pourrait ne pas comprendre les résultats de vos analyses.

Avant de commencer le traitement par Aubagio, votre médecin vous dira si vous avez suffisamment de globules blancs dans le sang et il pourra renouveler les contrôles régulièrement.

Malignité: le risque de cancer est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs, toutefois, au cours des études cliniques avec Aubagio, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs associée au traitement.

Neuropathie périphérique: si les symptômes d'une neuropathie périphérique surviennent en cours de traitement, l'arrêt de celui-ci et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.

Insuffisance rénale aiguë: Aubagio peut provoquer une augmentation de l'élimination de l'acide urique avec pour conséquence une néphropathie urique pouvant être la cause de douleurs lombaires. Un traitement concomitant avec des médicaments diminuant l'acide urique comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence.

Hyperkaliémie: le taux de potassium dans votre sang doit être vérifié si vous êtes traité par Aubagio et que vous présentez des symptômes d'hyperkaliémie (tremblements, troubles de la sensibilité tactile, troubles cardiaques) ou d'insuffisance rénale aiguë (absence d'urine, fatigue, œdème).

Réaction cutanée sévère: si, au cours de votre traitement avec Aubagio, l'aspect de votre peau se modifie fortement, il vous faut interrompre votre traitement et suivre une procédure d'élimination accélérée.

Réactions respiratoires: l'apparition de signes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée ou aggravation de ces symptômes, avec ou sans fièvre, peut nécessiter l'arrêt du traitement et éventuellement une procédure d'élimination accélérée.

Il faut plusieurs semaines pour que le tériflunomide soit complètement éliminé de votre organisme. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être envisagée en cas d'événements indésirables graves.

Aubagio contient du lactose monohydraté, un type de sucre. Si votre médecin vous a signalé que vous présentiez une intolérance à certains sucres, demandez-lui conseil avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Votre médecin déterminera si votre maladie vous permet de conduire des véhicules et utiliser des machines en toute sécurité. Aubagio ne devrait pas affecter votre capacité à conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Aubagio et la prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• Autres médicaments qui affectent le système immunitaire (souvent appelés immunosuppresseurs ou immunomodulateurs);
• La rifampicine, indiquée dans le traitement de la tuberculose;
• La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne (médicaments anti-épileptiques);
• Le millepertuis, une plante utilisée pour traiter la dépression;
• La répaglinide, la pioglitazone, la rosiglitazone ou la natéglinide, médicaments indiqués dans le traitement du diabète;
• Le paclitaxel, le méthotrexate, le topotecan, la daunorubicine ou la doxorubicine, utilisés dans le traitement du cancer;
• La duloxétine pour traiter la dépression;
• L'alosétron utilisé dans la prise en charge des diarrhées sévères;
• La théophylline pour traiter l'asthme;
• La tizanidine, un relaxant musculaire;
• La warfarine ou la phenprocoumone, anticoagulants visant à fluidifier le sang afin de prévenir la formation de caillots sanguins;
• Le céfaclor, la pénicilline G, la ciprofloxacine et les autres antibiotiques en cas de traitement à long terme;
• L'indométhacine, le kétoprofène, la sulfasalazine (anti-inflammatoires);
• La rosuvastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, la pravastatine (hypocholestérolémiants);
• La zidovudine (médicament pour le sida);
• La cimétidine (médicament pour l'ulcère gastrique);
• Le furosémide (diurétique);
• Les contraceptifs oraux (ethinylestradiol, levonorgestrel);
• La ciclosporine, l'eltrombopag et le gefitinib.

Aubagio peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes une femme, vous devez éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Aubagio. Dans la mesure où Aubagio reste dans votre sang pendant un long moment après l'arrêt du traitement, vous devez continuer à utiliser un moyen de contraception jusqu'à ce que les concentrations d'Aubagio dans votre sang soient suffisamment faibles. Renseignez-vous auprès de votre médecin sur les moyens de contraception fiables que vous pourriez utiliser pendant votre traitement.

Si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de l'être pendant le traitement par Aubagio ou dans les deux ans qui suivent son arrêt et que vous n'avez pas pris de médicaments visant à éliminer toute trace d'Aubagio dans votre sang, contactez immédiatement votre médecin pour qu'il vous prescrive un test de grossesse. Si le test est positif, votre médecin vous prescrira un traitement médicamenteux permettant d'éliminer plus rapidement Aubagio de votre corps afin de réduire le risque de nocivité pour votre enfant à naître et discutera avec vous des prochaines étapes.

Ne prenez pas Aubagio si vous allaitez; le tériflunomide peut passer dans le lait maternel.

Comment utiliser Aubagio?

Le traitement par Aubagio devra être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose en plaques.

Respectez toujours la posologie d'Aubagio indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin.

La dose habituelle est d'un comprimé par jour. Le comprimé doit être avalé intégralement.

Aubagio et la prise d'aliments et de boissons

Aubagio peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Administration chez les enfants et les adolescents

Aubagio n'est pas destiné aux enfants et aux adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié chez ce groupe de patients.

Si vous avez pris plus d'Aubagio que nécessaire

Si vous avez pris plus de comprimés d'Aubagio que ce qui vous a été prescrit, consultez immédiatement votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Aubagio

Ne prenez jamais de double dose pour compenser la dose que vous auriez dû prendre.

Si vous arrêtez de prendre Aubagio

N'interrompez pas votre traitement par Aubagio ou ne changez pas la posologie sans l'avis de votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Aubagio peut-il provoquer?

Pour des effets indésirables graves, veuillez également vous référer à la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Aubagio ?».

Les effets secondaires suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'Aubagio:

Les effets secondaires très fréquents incluent:

• Mal de tête,
• Diarrhées, nausées/mal au cœur,
• Augmentation des ALAT (augmentation des concentrations sanguines de certaines enzymes hépatiques),
• Perte de cheveux.

Les effets secondaires fréquents incluent:

• Syndrome grippal, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite, sinusite, mal de gorge et gêne à la déglutition, cystite, gastro-entérite virale, herpès labial, infection dentaire, laryngite, mycose des pieds,
• Fourmillements,
• Allergie saisonnière,
• Anxiété,
• Sciatique, syndrome du canal carpien,
• Palpitations,
• Augmentation de la pression artérielle,
• Douleurs à l'estomac, vomissements, douleurs dentaires,
• Rougeurs, acné,
• Douleurs musculo-squelettiques, douleurs musculaires,
• Besoin fréquent d'uriner,
• Règles abondantes,
• Analyses sanguines qui montrent des changements de la fonction hépatique, une diminution du nombre de globules blancs, une diminution du nombre de globules rouges, une légère diminution du nombre de plaquettes, ainsi qu'une augmentation d'une enzyme musculaire (la créatine phosphokinase).
• Perte de poids.

Occasionnellement, des sensations ou une sensibilité exacerbées, en particulier au niveau de la peau; des douleurs pulsatiles ou lancinantes sur le trajet d'un ou plusieurs nerfs et des douleurs post-traumatiques ont été rapportées.

Des cas de réactions allergiques, réactions cutanées sévères, psoriasis, ulcères buccaux, inflammation au niveau du pancréas (pancréatite) et infections sévères incluant les sepsis ont également été rapportés avec Aubagio.

De plus, des cas de mort subite et d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Aubagio.

Si vous êtes sujet(te) à l'un des effets mentionnés ou si vous présentez des effets secondaires non listés dans cette notice, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservation

Ce médicament doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) et ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments non utilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Aubagio?

Principes actifs

Tériflunomide. Chaque comprimé contient 14 mg de tériflunomide.

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol, laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).

Aubagio 14 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés de couleur bleu pâle à bleu pastel, de forme pentagonale; le nombre «14» (dosage) est imprimé sur une face et le logo du laboratoire est gravé sur l'autre face.

Numéro d’autorisation

62761 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Aubagio? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Aubagio est conditionné dans un emballage carton contenant 28 ou 84 comprimés conditionnés en blister aluminium inséré dans un étui cartonné.

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Aubagio e quando si usa?

Aubagio è utilizzato nel trattamento degli adulti con sclerosi multipla (SM) di tipo recidivante-remittente. Aubagio non guarisce la SM.

Che cos'è la sclerosi multipla?

La SM è una malattia cronica che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), che comprende il cervello e il midollo spinale. Nella sclerosi multipla, l'infiammazione distrugge la guaina di protezione (denominata mielinica) che avvolge i nervi dello SNC, che non possono più funzionare correttamente. Questo processo è denominato demielinizzazione.

La SM di tipo recidivante-remittente è caratterizzata dalla comparsa ripetuta di sintomi neurologici (accessi), causati dall'infiammazione presente nello SNC. I sintomi variano da paziente a paziente, ma sono caratteristici, trattandosi di difficoltà di deambulazione, intorpidimento, problemi della vista o disturbi dell'equilibrio. I sintomi di un accesso possono scomparire completamente alla sua conclusione, ma determinati problemi possono persistere tra un accesso e il successivo, provocando handicap fisici che possono avere un impatto sulle attività della vita quotidiana.

Quando non si può assumere Aubagio?

Aubagio non deve essere assunto nei seguenti casi:

• se è allergico alla teriflunomide o a uno degli altri componenti di Aubagio (vedere «Che cosa contiene Aubagio?»);
• se segue un trattamento concomitante con una sostanza simile chiamata leflunomide;
• se soffre di un'insufficienza epatica grave;
• se soffre di un'insufficienza renale severa che richiede dialisi;
• se soffre di un deficit immunitario severo (ad es. AIDS);
• se soffre di un'insufficienza del midollo osseo o di una notevole diminuzione del numero di cellule sanguigne (globuli rossi, globuli bianchi o piastrine);
• se soffre di un'infezione grave;
• se è in stato di gravidanza o in età fertile e non fa uso di un metodo contraccettivo sicuro, o se sta allattando;
• se è in giovane età (meno di 18 anni) o in età avanzata (oltre 65 anni).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Aubagio?

Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere Aubagio se:

• soffre di una malattia del fegato;
• ha una pressione arteriosa elevata (ipertensione), controllata o non controllata con medicamenti;
• prevede di sottoporsi a vaccinazioni;
• soffre di diabete, di malattia polmonare o presenta infezioni.

Test epatici: Aubagio può causare risultati anormali dei test di funzionalità epatica. Se nota una colorazione giallastra della pelle o della parte bianca degli occhi, una colorazione molto scura delle urine o se compaiono nausea o vomito inspiegabili, dolori addominali o affaticamento, informi immediatamente il suo medico.

Durante il trattamento, il suo medico la inviterà a effettuare periodicamente delle analisi del sangue, per controllare la funzione epatica. Se i risultati di queste analisi rendono evidente un problema a livello del fegato, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con Aubagio.

Si raccomanda inoltre di limitare il consumo di bevande alcoliche durante il trattamento.

Ipertensione: poiché Aubagio può provocare un lieve aumento della pressione arteriosa, il suo medico la controllerà periodicamente.

Infezioni: durante il trattamento con Aubagio, si è più esposti al rischio di infezioni. Se è già presente un'infezione, questa può aggravarsi. Queste infezioni possono essere gravi e coinvolgere la sua prognosi. Se pensa di avere un'infezione, la febbre o una sindrome influenzale, si rivolga immediatamente al suo medico.

Quadro ematologico: Aubagio diminuisce il numero dei globuli bianchi presenti nel sangue. Se deve sottoporsi ad analisi del sangue, riferisca al suo medico che assume Aubagio. In caso contrario, il medico potrebbe non comprendere i risultati delle analisi.

Prima di iniziare il trattamento con Aubagio, il suo medico le dirà se il numero dei globuli bianchi nel sangue è sufficiente e potrà ripetere i controlli periodicamente.

Tumori maligni: il rischio di cancro è aumentato con l'uso di certi agenti immunomodulatori; tuttavia, negli studi clinici con Aubagio, non vi è stato alcun aumento nell'incidenza di tumori maligni o malattie linfoproliferative associati al trattamento.

Neuropatia periferica: qualora durante il trattamento dovessero manifestarsi sintomi di neuropatia periferica, si consiglia di sospendere il trattamento e di iniziare una procedura di eliminazione accelerata.

Insufficienza renale acuta: Aubagio può provocare un aumento dell'eliminazione dell'acido urico, con conseguente nefropatia urica che può causare dolori lombari. Il trattamento concomitante con farmaci che riducono l'acido urico come probenecidio o losartan deve essere intrapreso con cautela.

Iperkaliemia: durante il trattamento con Aubagio è necessario verificare la percentuale di potassio nel sangue se si manifestano sintomi di iperkaliemia (tremori, disturbi della sensibilità tattile, disturbi cardiaci) o di insufficienza renale acuta (assenza di urina, affaticamento, edema).

Reazione cutanea severa: se durante il trattamento con Aubagio l'aspetto dell'epidermide cambia in maniera sensibile, sospendere il trattamento e seguire una procedura di eliminazione accelerata.

Reazioni respiratorie: l'insorgenza di disordini polmonari, come tosse o dispnee, o l'aggravamento di tali sintomi, accompagnati o no da febbre, può richiedere la sospensione del trattamento ed eventualmente una procedura di eliminazione accelerata.

Per eliminare completamente la teriflunomide dall'organismo sono necessarie parecchie settimane. Pertanto, in caso di effetti indesiderati gravi,  è necessario intraprendere una procedura di eliminazione accelerata anche dopo la sospensione del trattamento.

Aubagio contiene lattosio monoidratato, un tipo di zucchero. Se il suo medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni tipi di zuccheri, chieda consiglio prima di assumere questo medicamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Il suo medico deciderà se la malattia le consente di guidare veicoli e utilizzare macchine in completa sicurezza. Aubagio non dovrebbe avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Aubagio e l'assunzione di altri medicamenti

Se prende o ha assunto recentemente un altro medicamento, anche ottenuto senza prescrizione, lo riferisca al suo medico o al suo farmacista. È molto importante informare il suo medico se prende uno dei medicamenti seguenti:

• altri medicamenti che agiscono sul sistema immunitario (spesso denominati immunosoppressori o immunomodulatori);
• rifampicina, indicata nel trattamento della tubercolosi;
• carbamazepina, il fenobarbital, la fenitoina (medicamenti antiepilettici);
• iperico, una pianta utilizzata nel trattamento della depressione;
• repaglinide, pioglitazone, rosiglitazone o nateglinide, medicamenti indicati nel trattamento del diabete;
• paclitaxel, metotressato, topotecan, daunorubicina o doxorubicina, utilizzati nel trattamento del cancro;
• duloxetina, per il trattamento della depressione;
• alosetron utilizzato nella gestione delle diarree gravi;
• teofillina per il trattamento dell'asma;
• tizanidina, un rilassante muscolare;
• warfarina o fenprocumone, anticoagulanti che fluidificano il sangue per prevenire la formazione di coaguli sanguigni;
• cefaclor, penicillina G, ciprofloxacina e altri antibiotici per il trattamento a lungo termine;
• indometacina, ketoprofene, sulfasalazina (antinfiammatori);
• rosuvastatina, simvastatina, latorvastatina, pravastatina (ipocolesterolemizzanti);
• zidovudina (medicamento per l'AIDS);
• cimetidina (medicamento per l'ulcera gastrica);
• furosemide (diuretico);
• contraccettivi orali (etinilestradiolo, levonorgestrel);
• ciclosporina, eltrombopag e  gefitinib.

Si può assumere Aubagio durante la gravidanza o l’allattamento?

Le donne devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Aubagio. Siccome Aubagio rimane nel sangue per un lungo periodo dopo l'interruzione del trattamento, deve continuare a usare un metodo anticoncezionale fino a quando i livelli di Aubagio nel sangue sono sufficientemente bassi. Chieda consiglio al suo medico sul metodo anticoncezionale più affidabile da usare durante il trattamento.

Se sospetta di essere incinta o se desidera una gravidanza durante il trattamento con Aubagio o entro due anni dopo la sua interruzione, e se non assume medicamenti per eliminare tutte le tracce di Aubagio nel sangue, si rivolga immediatamente al suo medico, che potrà prescrivere un test di gravidanza. Se il test è positivo, il suo medico le prescriverà un trattamento farmacologico che consenta di eliminare più rapidamente Aubagio dall'organismo, per ridurre il rischio di danni per il nascituro, e discuterà con lei delle fasi successive.

Se allatta non assuma Aubagio; la teriflunomide può passare nel latte materno.

Come usare Aubagio?

Il trattamento con Aubagio deve essere condotto sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Si attenga sempre alla posologia di Aubagio prescritta dal suo medico. In caso di dubbio, consulti il suo medico.

La dose abituale è di una compressa al giorno. La compressa deve essere inghiottita interamente.

Uso di Aubagio con cibi e bevande

Aubagio può essere preso durante o fuori dei pasti.

Somministrazione nei bambini e negli adolescenti

Aubagio non è destinato ai bambini e agli adolescenti di meno di 18 anni perché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Se ha assunto più Aubagio del necessario

Se ha preso una dose di compresse Aubagio superiore a quella prescritta, consulti immediatamente il suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Aubagio

Non prenda mai una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Aubagio

Non interrompa il trattamento con Aubagio e non modifichi la posologia senza il consiglio del suo medico.

Non modifichi di sua iniziativa il dosaggio prescritto. Se ritiene che l'efficacia del medicamento sia troppo debole o troppo forte, consulti il medico o il farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Aubagio?

In caso di effetti indesiderati gravi, consulti il paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Aubagio?».

Con l'uso di Aubagio sono stati riportati i seguenti effetti collaterali:

Gli effetti collaterali molto frequenti comprendono:

• mal di testa
• diarrea, nausea/mal di cuore,
• aumento delle ALT (aumento della concentrazione nel sangue di determinati enzimi epatici),
• caduta dei capelli.

Gli effetti collaterali frequenti comprendono:

• sindrome influenzale, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, bronchite, sinusite, mal di gola e difficoltà alla deglutizione; cistite; gastroenterite virale; herpes labiale; infezione dentale; laringite; micosi dei piedi,
• formicolio,
• allergia stagionale,
• ansia,
• sciatalgia; sindrome del tunnel carpale;
• palpitazioni,
• aumento della pressione arteriosa,
• mal di stomaco, vomito, mal di denti,
• arrossamento, acne,
• dolori muscolo-scheletrici, dolori muscolari,
• bisogno di urinare frequentemente,
• mestruazioni abbondanti,
• le analisi del sangue rendono evidenti alterazioni della funzione epatica, una diminuzione del numero dei globuli bianchi, una diminuzione del numero di globuli rossi, una leggera diminuzione del numero di piastrine, così come un aumento di un enzima muscolare (creatina fosfochinasi),
• perdita di peso.

Occasionalmente sono state riportate sensazioni o sensibilità esacerbate, in particolare a livello della pelle; dolori pulsanti o lancinanti lungo il percorso di uno o più nervi e dolori post-traumatici.

Sono stati altresì segnalati casi di reazioni allergiche, reazioni cutanee gravi, psoriasi, ulcere orali, infiammazione a livello del pancreas (pancreatite) e infezioni gravi tra cui sepsi dovuti all'utilizzo di Aubagio.

Inoltre, sono stati segnalati casi di morte improvvisa o d'infarto del miocardio in pazienti trattati con Aubagio.

Se compare uno degli effetti menzionati o se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservazione

Questo medicamento deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C) e non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stoccaggio

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

I medicamenti non devono essere immessi nella rete fognaria, né eliminati con i rifiuti normali. Chieda al suo farmacista come eliminare i medicamenti non utilizzati. Queste misure consentono di proteggere l'ambiente.

Per maggiori informazioni consulti il suo medico o il suo farmacista, i quali dispongono di informazioni dettagliate riservate ai professionali.

Che cosa contiene Aubagio?

Principio attivo

Teriflunomide. Ciascuna compressa contiene 14 mg di teriflunomide.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, glicolato di amido di sodio (tipo A), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E171), talco, macrogol, lacca di alluminio carminio contenente indaco carminio (E132).

Aubagio 14 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film di colore blu chiaro o blu pastello, di forma pentagonale; il numero «14» (dosaggio) è impresso su un lato e il logo del laboratorio sull'altro.

Numero dell’omologazione

62761 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Aubagio? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Aubagio è ottenibile in una confezione di cartone contenente 28 o 84 compresse in blister di alluminio, inserite in una custodia di cartone.

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Teriflunomid.

Hilfsstoffe

Kern: Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten – 14 mg Teriflunomid pro Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aubagio sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der/die in der Behandlung der multiplen Sklerose erfahren ist.

Dosierung

Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral. Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Empfohlene Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung müssen die Transaminase- und Bilirubin-Werte bestimmt werden. In den ersten sechs Monaten der Behandlung sollten mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren.

Vor Behandlungsbeginn sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.

Vor Beginn der Behandlung sollte ferner eine Untersuchung zur Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion durchgeführt werden.

Der Blutdruck ist vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Zu Aubagio wurden keine spezifischen Untersuchungen an älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.

Niereninsuffizienz/Hypoproteinämie

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Es liegen jedoch keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor. Daher wird die Anwendung von Teriflunomid für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten unter 18 Jahren liegen noch keine Nachweise vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte) oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).

Es liegen keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz.

Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.

Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.

Schwerer aktiver Infekt bis zu seiner Klärung.

Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und während eines bestimmten Zeitraums nach Ende der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Mütter dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.

Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppen keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen»). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft»).

Wirkungen auf die Leber

Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebogruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Aubagio auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.

Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.

In den 6 Monaten vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio müssen die Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten gemessen werden.

In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Medikamente zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin solange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.

Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.

Wirkungen auf den Blutdruck

In placebokontrollierten Studien lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei ‑0,3 mmHg. Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3% der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8%. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

Infektionen/Tuberkulose-Früherkennung

Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistische Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.

Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).

Aubagio wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.

In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.

Patienten mit reaktivem Befund im Tuberkulin-Test müssen vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Tuberkulose eine Behandlung nach den medizinischen Standards erhalten und anschliessend sorgsam überwacht werden.

Hämatologische Wirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien zu Aubagio wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15% beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten), bei manchen Patienten ein noch stärkerer Rückgang. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung. Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2%) und der Thrombozyten (<10%) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio ein aktuelles Blutbild vorliegen und während der Behandlung mit Aubagio ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.

Neoplasmen

Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen. In früheren Studien zu Aubagio zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen, aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Aubagio ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Aubagio behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Aubagio. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava^®) behandelt wurden.

Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen.

Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.

Akute Niereninsuffizienz

In placebokontrollierten Studien trat bei 10 von 844 (1,2%) mit Aubagio behandelten Patienten eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz auf, mit einem um 100% oder mehr erhöhten Kreatininwert gegenüber ihrem ursprünglichen Serumkreatininwert. Im Vergleich dazu zeigten sich bei keinem der 421 Patienten der Placebogruppe erhöhte Werte. Bei sieben der zehn betroffenen Patienten lag der Höchstwert der Kreatinin-Clearance bei unter 30 ml/Minute. Bei jedem der 10 Patienten war bei nachfolgenden Messungen (6 bis 48 Stunden nach dem erhöhten Kreatininwert im Blut) bei fortgesetzter Anwendung von Teriflunomid der Serumkreatininspiegel wieder normal. Die erhöhten Kreatininwerte im Blut wurden im Zeitraum von 12 Wochen bis 2 Jahren nach der ersten Dosis Teriflunomid gemessen. Von den 6 Patienten, von denen Kaliumwerte im Serum vorlagen, zeigte sich bei 3 Patienten (50%) eine Hyperkaliämie (Messwerte: 6,7, >7,3 und >7,3 mmol/l). Es wurden keine damit verbundenen Symptome berichtet.

Aubagio bewirkt eine erhöhte Harnsäure-Clearance mit einer durchschnittlichen Senkung des Harnsäurespiegels im Serum von 20-30%. Eine mögliche Erklärung für die Fälle, in denen unter Teriflunomid eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz beobachtet wurde, könnte eine Urat-Nephropathie sein. Die mit einer Urat-Nephropathie auftretenden Symptome, wie Lumbalgie oder Schmerzen im Lumbalbereich, wurden zwar nicht genannt, jedoch wurden solche Daten auch nicht systematisch erhoben. Es wurden auch keine auslösenden Faktoren wie Austrocknung, sportliche Aktivität oder eine erhöhte körperliche Aktivität in den 30 Tagen vor dem unerwünschten Ereignis genannt, allerdings wurden auch derartige Daten nicht systematisch erhoben.

Daher ist während der Behandlung mit Aubagio unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht.

Hyperkaliämie

In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0%) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2%) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Aubagio behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (einschliesslich des Stevens-Johnson- oder des Lyell-Syndroms) mit Teriflunomid seit der Markteinführung berichtet.

Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül von Teriflunomid, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.

Bei Stomatitis ulcerosa muss Teriflunomid abgesetzt werden. Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen, die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Reaktionen des Atemtrakts

Zu Aubagio wurden im Zusammenhang mit seiner Anwendung nach der Markteinführung Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich akuter interstitieller Pneumonien berichtet. Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava^®), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Aubagio erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Impfung

In zwei klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfung mit inaktivierten Neoantigenen (erste Impfung) oder Recall-Antigenen (erneute Exposition) während der Behandlung mit Aubagio demonstriert. Die Gabe von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann zu einem Infektionsrisiko führen und ist daher zu vermeiden.

Behandlung mit Immunsuppressoren oder Immunmodulatoren

Da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatiramerazetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.

Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Aubagio auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Aubagio).

Laktose

Da die Aubagio-Tabletten Laktose enthalten, dürfen Patienten mit einer seltenen vererbten Galaktose-Intoleranz, mit Lapp-Laktase-Mangel oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle

Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.

Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.

Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3x täglich, 8 g Cholestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen anderer Substanzen mit Teriflunomid

Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern:

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.

Nach der Datenlage zu Untersuchungen in vitro ist Teriflunomid ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), ein Ausfluss-Transporter. Inhibitoren des BCRP (wie Ciclosporin, Eltrombopag und Gefitinib) können die Teriflunomid-Exposition erhöhen.

Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Ausfluss-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt, oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.

Antibiotika:

Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle wie eine nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.

Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Zyklus (siehe «Pharmakokinetik»)).

Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit Antibiotika, die über einen längeren Zeitraum genommen werden, die Darmflora schädigen und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirken und damit die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.

Daher ist bei einer längeren gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid und Antibiotika, die die Darmflora beeinflussen, Vorsicht geboten und es sollte eine Messung der Plasmakonzentrationen von Teriflunomid in Erwägung gezogen werden.

Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Substanzen

Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP2C8: Repaglinid

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der C_max und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.

Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin

Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25% bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva:

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der C_max und der durchschnittlichen AUC_0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-fache) und der C_max und der AUC_0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ oder die Dosierung des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.

Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP1A: Koffein

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der C_max und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18% bzw. 55% zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.

Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3):

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der C_max und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.

Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3):

Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der C_max und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50% zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-Co-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung zu empfehlen sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen fast keine Daten zur Anwendung von Teriflunomid bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe «Pharmakokinetik»).

Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Aubagio erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt/Ärztin und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.

Wenn Aubagio abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma 0,02 mg/l oder weniger beträgt.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patienten erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.

Anwendung beim Mann

Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.

Stillzeit

Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Mütter, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aubagio hat keinen Einfluss bzw. einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils

Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten Studien (mit 415 Patienten im Placeboarm) sowie im Rahmen einer Studie mit einem Vergleichspräparat mit Wirkstoff (mit 110 Patienten in der Kontrollgruppe) während einer durchschnittlichen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.

Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15, 0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%); gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.

Zusammenfassende Auflistung der unerwünschten Reaktionen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Häufig: Grippe, Infekt der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.

Einzelfälle: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Heuschnupfen.

Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Ängstlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7%).

Häufig: Parästhesie, Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom.

Gelegentlich: Hyperästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfälle (13,6%), Übelkeit (10,7%).

Häufig: Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Zahnschmerzen.

Einzelfälle: Pankreatitis, Stomatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13,5%)

Häufig: Hautrötungen, Akne.

Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie (verstärkter Harndrang).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).

Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Posttraumatische Schmerzen.

Kardiovaskulär bedingter Tod

Unter etwa 2600 Patienten, die nach der Datenlage vor der Zulassung Aubagio eingenommen hatten, waren vier Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod, davon drei Fälle von plötzlichem Herztod und ein Fall von Myokardinfarkt (bei diesem Patienten war in der Vorgeschichte Hyperlipidämie und Hypertonie bekannt). Diese Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod traten im Rahmen von nicht kontrollierten Erweiterungsstudien auf, einer davon neun Jahre nach Beginn der Behandlung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Fällen von kardiovaskulärem Tod und der Behandlung mit Teriflunomid konnte nicht nachgewiesen werden.

Hypophosphatämie

In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf (≥0,6 mmol/l und < Untergrenze des Normbereichs), gegenüber 9% der Patienten in der Placebogruppe; 5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie (≥0,3 mmol/l und <0,6 mmol/l), gegenüber 1% der Patienten in der Placebogruppe. Keiner der Patienten in den beiden Behandlungsarmen wies einen Phosphorspiegel im Serum <0,3 mmol/l auf.

Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen, die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt werden

Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung (interstitielle Lungenerkrankungen).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Alopezie

Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare, davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebogruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebogruppe waren es 0%.

Periphere Neuropathie

In placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten, die mit Teriflunomid behandelt wurden, mehr Fälle von peripherer Neuropathie, einschliesslich Neuropathie und Mononeuropathie (z.B. Karpaltunnelsyndrom), berichtet als in der Placebo-Gruppe. In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9% der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4% der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Probanden über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.

Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Cholestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA31

Wirkmechanismus

Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de-novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de-novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.

Pharmakodynamik

Immunsystem

Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: in placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 10⁹/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.

Potenzielle Verlängerung der QT-Zeit

Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady-State kein Potenzial zur Verlängerung der QTcF-Zeit im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90%. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.

Wirkung auf die tubulären Funktionen der Niere

In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30% im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10% im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).

Studie EFC6049/TEMSO

Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie) der Studie EFC6049/TEMSO

Die Ergebnisse der Langzeitnachbeobachtung aus der Sicherheitsstudie TEMSO (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) erbrachten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbefunde.

Studie EFC6260/TOPIC

Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Eine erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).

Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neue MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.

Die Ergebnisse der TOPIC-Studie haben die Wirksamkeit von Teriflunomid bei Patienten mit schubförmiger MS (einschliesslich schubförmiger MS im Frühstadium mit einem ersten klinischen Ereignis und MRT-Läsionen) bestätigt.

Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).

Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).

Kinder und Jugendliche

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Teriflunomid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch keinerlei klinische Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100%).

Mahlzeiten haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.

Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC_0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.

Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (C_max, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC_{0-24h, SS} [CV%]) von 1070 (65,9) µg * h/ml.

Distribution

Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an das Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.

Metabolismus

Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für den Metabolismus von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist nicht bekannt, welche Enzyme am Teriflunomid-Stoffwechsel beteiligt sind.

Elimination

Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert und schliesslich durch direkte Sekretion in den Gastrointestinaltrakt und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.

Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t_1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.

Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle

Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, ältere Patienten, Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23% geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31%).

Leberinsuffizienz

Eine leichte oder mittelschwere Leberinsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Eine schwere Niereninsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen.

Präklinische Daten

Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle/der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die Wirkungsweise der Basissubstanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigten beim Tier Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.

Kanzerogenes/mutagenes Potenzial

Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluoromethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.

Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5%) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen.

In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.

Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.

Ferner wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn Teriflunomid an Rattenweibchen während der Gestationsphase oder während der Laktationsphase verabreicht wurde.

Wenn Teriflunomid Rattenweibchen während der Gestationsphase oder Laktationsphase in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, wurden bei den Nachkommen Anomalien der Augen und der Haut, Missbildungen der Gliedmassen und postnataler Tod beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62761 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2020.

Composition

Principes actifs

Tériflunomide.

Excipients

Noyau: Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Enrobage: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol, laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés – 14 mg de tériflunomide par comprimé.

Indications/Possibilités d’emploi

Aubagio est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant des formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le domaine de la sclérose en plaques.

Posologie

La posologie recommandée pour Aubagio est de 14 mg par voie orale, une fois par jour. Aubagio peut être pris avec ou sans nourriture.

Mesures de précautions recommandées

Les taux de transaminases et de bilirubine devraient être déterminés avant le début du traitement. Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) devrait être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6 à 8 semaines.

Avant le début du traitement, une numération formule sanguine complète, y compris un leucogramme avec numération leucocytaire et thrombocytaire, devrait être effectuée. Si le traitement est poursuivi, cela devrait être répété régulièrement et notamment en cas de signes ou symptômes d'infection ou de suppression de la moelle osseuse.

Avant le début du traitement, le dépistage d'une infection tuberculeuse latente devrait également être effectué.

La pression artérielle devrait être contrôlée avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour la posologie

Population âgée

Aubagio n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les personnes âgées (de plus de 65 ans).

Insuffisance rénale/Hypoprotéinémie

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par dialyse n'ont pas été évalués. Par conséquent, le tériflunomide n'est pas recommandé dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Aubagio n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique) ou à l'un des excipients répertoriés dans la section «Composition».

Co-administration de tériflunomide et de léflunomide.

Patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh de classe C).

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par dialyse n'ont pas été évalués.

Les patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en présence d'un syndrome néphrotique ou d'une insuffisance hépatique sévère.

Déficit immunitaire sévère, par exemple SIDA.

Déficience grave de la fonction de la moelle osseuse, ou une anémie prononcée, leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie.

Infection active sévère jusqu'à sa résolution.

Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant une certaine période de temps après la fin du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec tériflunomide.

Le tériflunomide n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, ou chez les patients âgés de plus de 65 ans, en raison de l'absence d'expérience clinique avec ce médicament dans ces populations de patients.

Mises en garde et précautions

Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).

Effets hépatiques

Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant Aubagio. Lors des essais contrôlés par placebo, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant Aubagio et chez 2,6% des patients sous placebo.

Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration d'Aubagio.

Les transaminases et la bilirubine doivent être dosées dans les 6 mois qui précèdent l'initiation d'un traitement par Aubagio.

Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines et lorsque d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques sont administrés.Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées pendant un traitement par Aubagio chez les patients qui développent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou un ictère et/ou des urines foncées. L'administration d'Aubagio doit être interrompue si une atteinte hépatique est suspectée; il convient d'envisager l'interruption de l'administration d'Aubagio si des taux élevés des enzymes hépatiques (supérieurs à trois fois la LNS) sont confirmés et une procédure d'élimination devrait être initiée. Après l'arrêt du traitement par Aubagio, il est recommandé que les valeurs des enzymes hépatiques continuent d'être vérifiées toutes les semaines jusqu'à ce qu'elles aient retrouvé un niveau normal.

Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante sont susceptibles de présenter des risques accrus de développement de taux élevés des enzymes hépatiques quand ils prennent Aubagio. Aubagio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Un traitement concomitant par le méthotrexate et/ou d'autres substances hépatotoxiques n'est pas souhaitable car cela peut augmenter le risque de réactions hépatiques sévères. En raison de la potentialisation des effets hépatotoxiques, le tériflunomide devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool.

Effets sur la tension artérielle

Au cours des études contrôlées par placebo, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par Aubagio 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Aubagio, des mesures appropriées doivent être prises.

Infections/dépistage de la tuberculose

Les médicaments avec des caractéristiques immunomodulatrices peuvent augmenter la susceptibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes), ainsi que la gravité des infections.

Au cours des études contrôlées par placebo, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques d'Aubagio, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observés, Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur d'Aubagio, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Aubagio et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Aubagio doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Aubagio avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées.

Aubagio n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.

Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Aubagio, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.

En raison du risque de réactivation de la tuberculose, les patients avec réactivité à la tuberculine doivent recevoir un traitement conforme aux normes médicales avant de commencer le traitement avec Aubagio puis être surveillés attentivement.

Effets hématologiques

Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15%, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur Aubagio, bien qu'une baisse plus importante ait été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement. L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Aubagio et la numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement par Aubagio.

Néoplasmes

Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs. Dans des études précédentes avec Aubagio, il n'y avait en effet pas de nette augmentation de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec Aubagio.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés chez les patients traités par Aubagio (voir «Effets indésirables»). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par Aubagio. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).

Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques.

Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Aubagio, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.

Insuffisance rénale aiguë

Dans les essais contrôlés par placebo, 10 des 844 (1,2%) sujets traités par Aubagio avaient une insuffisance rénale aiguë transitoire avec une mesure de la créatinine augmentée de 100% ou plus de leur valeur de la créatinine sérique de base, comparativement à 0 des 421 sujets traités par placebo. Sept des 10 sujets avaient un nadir de la clairance de la créatinine inférieur à 30 ml/minute. Chez chacun des 10 sujets, le taux de créatinine sérique était normal à la mesure suivante (6 à 48 jours à compter de l'augmentation de la créatininémie) avec l'utilisation continue de tériflunomide. Ces mesures augmentées de la créatininémie ont eu lieu entre 12 semaines et 2 ans après la première dose de tériflunomide. Sur les 6 sujets ayant des mesures sériques du potassium disponibles, 3 (50%) ont eu une hyperkaliémie (mesures de 6,7, >7,3 et >7,3 mmol/l). Pas de symptômes associés ont été documentés.

Aubagio provoque une augmentation de la clairance rénale de l'acide urique avec des baisses moyennes de l'acide urique sérique de 20-30%. La néphropathie urique est une explication probable dans les cas d'insuffisances rénales aiguës transitoires observés avec le tériflunomide. Bien que les symptômes associés à la néphropathie urique, comme la lombalgie ou des douleurs lombaires n'aient pas été signalés, cette information n'a pas été systématiquement recueillie. Pas de facteurs incitant, tels que la déshydratation, l'exercice, ou une augmentation de l'activité physique dans les 30 jours avant l'événement indésirable n'a été signalé, mais cette information n'a pas été systématiquement recueillie.

Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Aubagio.

Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire.

Hyperkaliémie

Dans les essais contrôlés par placebo, une hyperkaliémie iatrogène >7,0 mmol/l est survenue chez 8/829 (1,0%) des sujets traités par tériflunomide, comparativement à 1/414 (0,2%) des sujets traités par placebo. Deux sujets traités par tériflunomide ont eu une hyperkaliémie >7,0 mmol/l avec une insuffisance rénale aiguë. Les causes possibles dans d'autres cas ne sont pas documentées. Il faut vérifier le niveau de potassium sérique chez les patients traités par Aubagio présentant des symptômes d'hyperkaliémie ou d'insuffisance rénale aiguë.

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions cutanées sévères (y compris de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell) ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation.

Chez les patients traités par le léflunomide, le précurseur du tériflunomide, de très rares cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ont été également rapportés.

En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de tériflunomide doit être interrompue. En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).

Réactions respiratoires

Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ont été rapportées avec Aubagio dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Des maladies pulmonaires interstitielles et l’aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava^®). Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d’issue fatale. L‘apparition ou l’aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.

Warfarine

Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section «Interactions»).

Vaccination

Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par AUBAGIO. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.

Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Le léflunomide étant un composé parent du tériflunomide, la co-administration de tériflunomide et de léflunomide est contre-indiquée.

La co-administration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Les études d'innocuité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré de façon concomitante avec d'autres traitements immunomodulateurs pendant une période pouvant aller jusqu'à un an (interféron bêta, acétate de glatiramer), n'ont pas révélé de problèmes particuliers. L'innocuité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.

Dans les cas où on décide de passer d'Aubagio à un autre agent potentiellement hématotoxique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique, en raison du chevauchement de l'exposition systémique à ces composés. L'utilisation d'une procédure d'élimination accélérée pourrait diminuer ce risque, mais il pourrait aussi en résulter un retour de la maladie (notamment si le patient avait bien répondu au traitement par Aubagio).

Lactose

Les comprimés d'Aubagio contenant du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, la déficience en Lapp lactase ou le syndrome de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif

Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.

Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.

L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de cholestyramine trois fois par jour, 8 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la cholestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la cholestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la cholestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques d'autres substances sur le tériflunomide

Puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) et des transporteurs:

La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur du CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, ainsi que des transporteurs d'efflux que sont la glycoprotéine P [P-gp] et la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], et de tériflunomide (70 mg en administration unique) s'est traduite par une diminution d'environ 40% de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs connus du CYP et des transporteurs comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.

Sur la base de données de recherche in vitro, le tériflunomide est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteur d'efflux. Les inhibiteurs de la BCRP (comme la ciclosporine, l'eltrombopag et le gefitinib) peuvent augmenter l'exposition au tériflunomide.

Il n'a pas été vérifié si le tériflunomide est un substrat pour d'autres transporteurs d'efflux (comme MRP2 (ABCC2) ou BSEP (ABCB11)). Des interactions des inhibiteurs de ces transporteurs avec l'élimination du tériflunomide ne peuvent pas être exclues. De même, il n'est pas exclu non plus que le tériflunomide inhibe ces transporteurs ou qu'il influence l'élimination d'autres substances via MRP2 et BSEP.

Antibiotiques:

L'excrétion par la bile est l'une des principales voies d'élimination de tériflunomide. On ne sait pas si le tériflunomide est excrété dans la bile comme une substance non métabolisée ou sous forme de glucuronide de tériflunomide bien que cette forme n'ait pas été détectée chez l'Homme, ni dans le plasma ni dans l'urine ni dans les selles.

Le glucuronide de tériflunomide pourrait être hydrolysé par l'activité β-glucuronidase associée à la flore intestinale, de sorte que, une fois encore, du tériflunomide non métabolisé subit une réabsorption (cycle entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»)).

Si le métabolite glucuronide était présent dans la bile, l'administration concomitante de tériflunomide avec des antibiotiques pris sur une longue période, qui endommagent la flore intestinale et affectent l'activité de la β-glucuronidase, pourrait diminuer la libération de tériflunomide sous forme glucuronide, réduire ainsi le recyclage entéro-hépatique et augmenter l'excrétion de tériflunomide. En conséquence, il ne peut être exclu que la co-administration de tériflunomide avec des antibiotiques pris de façon chronique réduise l'exposition et l'efficacité du tériflunomide.

Par conséquent, la co-administration prolongée de tériflunomide avec des antibiotiques qui influent sur la flore intestinale devrait être entreprise avec prudence et la mesure des concentrations plasmatiques de tériflunomide devrait être envisagée.

Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide sur d'autres substances

Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP2C8: répaglinide

Il a été observé une augmentation de la C_max et de l'AUC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP2C8, comme le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.

Effet du tériflunomide sur la warfarine

Une diminution de 25% du pic de l'INR (International Normalized Ratio) a été observée lors de la co-administration du tériflunomide avec la warfarine comparativement à la warfarine seule. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR lorsque la warfarine ou des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone sont co-administrés avec le tériflunomide (voir section «Mises en garde et précautions»).

Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux:Il a été observé une augmentation de la C_max et de l'AUC_0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C_max et de l'AUC_0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des administrations répétées de tériflunomide. Bien que l'on ne s'attende pas à ce que cette interaction du tériflunomide ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.

Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP1A: caféine

Des administrations répétées de tériflunomide ont réduit la C_max et l'AUC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18% et 55% respectivement, ce qui suggère que le tériflunomide pourrait être un inducteur modéré du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (comme la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide, car ce dernier peut entraîner une baisse de l'efficacité de ces produits.

Effet du tériflunomide sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur 3 (OAT3):

Il a été observé une augmentation de la C_max et de l'AUC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Par conséquent, il convient d'être prudent quand le tériflunomide est co-administré avec des substrats de l'OAT3 comme le céfaclor, la pénicilline G, la ciprofloxacine, l'indométhacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate ou la zidovudine, étant donné que le tériflunomide peut entraîner une augmentation de l'exposition à ces substances.

Effet du tériflunomide sur la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (BCRP) et/ou sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur polypeptide B1 et B3 (OATPB1/B3):

Il a été observé une augmentation de la C_max et de l'AUC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide. Cependant, il n'y a pas eu d'impact apparent de cette augmentation de l'exposition plasmatique de rosuvastatine sur l'activité de l'HMG-CoA réductase (Hydroxyméthylglutaryl-Coenzyme A réductase). Pour la rosuvastatine, une diminution de la dose de 50% est recommandée en cas de co-administration avec le tériflunomide. Pour les autres substrats de la BCRP (par exemple, méthotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (par exemple, simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampine), l'administration concomitante avec le tériflunomide devrait également être menée avec prudence. Une surveillance étroite chez les patients des signes et symptômes d'une exposition excessive aux médicaments est recommandée ainsi qu'une réduction de la dose si nécessaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il existe peu ou pas de données portant sur l'utilisation du tériflunomide chez les femmes enceintes. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination accélérée; voir «Pharmacocinétique»).

Avant de débuter un traitement par le tériflunomide il faut s'assurer que la patiente ne soit pas enceinte. Il est recommandé que les femmes en âge de procréer ne reçoivent Aubagio qu'après confirmation qu'elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si Aubagio est interrompu, les femmes doivent poursuivre une méthode de contraception jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques en tériflunomide soient égales ou inférieures à 0,02 mg/l.

Les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes doivent être informées qu'une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée pour réduire rapidement les concentrations plasmatiques en tériflunomide. Sans la procédure d'élimination accélérée, il faut en moyenne huit mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance du médicament, les concentrations plasmatiques en tériflunomide peuvent devoir être vérifiées jusqu'à deux ans après l'arrêt du traitement. L'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt d'Aubagio.

Utilisation chez les hommes

Le risque de toxicité embryo-foetale d'origine masculine à cause du traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. On estime que l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité est 100 fois plus faible que l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre après une administration orale de 14 mg de tériflunomide.

Allaitement

Les études animales ont montré une excrétion du tériflunomide dans le lait. En revanche, on ignore si ce produit est excrété dans le lait humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison de graves réactions indésirables potentielles chez les nourrissons, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu'elles sont traitées par le tériflunomide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aubagio n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans le cas d'effets indésirables tels que des vertiges qui ont été rapportés avec le léflunomide (la molécule mère), la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement peut être altérée. Dans de tels cas, les patients doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Un total de 525 patients a été exposé au tériflunomide 14 mg une fois par jour pendant une durée médiane d'environ deux ans au cours de deux études cliniques contrôlées par placebo (415 patients) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients) menées chez des patients atteint d'une forme récurrente de SEP (RMS).

L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide(7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.

Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.

Liste récapitulative des réactions indésirables

Infections et infestations (voir «Mises en garde et précautions»)

Fréquents: grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite, sinusite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale, herpès labial, infection dentaire, laryngite, pied d'athlète.

Fréquence inconnue: infections sévères y compris les sepsis.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Fréquent: allergie saisonnière.

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.

Affections psychiatriques

Fréquent: anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (15,7%).

Fréquents: paresthésie, sciatique, syndrome du canal carpien.

Occasionnels: hyperesthésie, névralgie, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées (13,6%), nausées (10,7%).

Fréquents: douleurs abdominales hautes, vomissements, douleurs dentaires.

Fréquence inconnue: pancréatite, stomatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (13,5%).

Fréquents: éruption cutanée, acné.

Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères, psoriasis (incluant psoriasis pustuleux).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgies, arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: ménorragie.

Troubles généraux

Fréquents: douleur.

Investigations

Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (15,0%).

Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions») aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Occasionnels: douleur post-traumatique.

Décès d'origine cardiovasculaire

Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés à Aubagio dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.

Hypophosphatémie

Dans les essais cliniques, 18% des sujets traités par tériflunomide ont eu une hypophosphatémie légère (≥0,6 mmol/l et < limite inférieure de la normale), comparativement à 9% des sujets du groupe placebo; 5% des sujets traités par tériflunomide avait une hypophosphatémie modérée (≥0,3 mmol/l et <0,6 mmol/l), comparativement à 1% des sujets traités par placebo. Aucun sujet dans les deux groupes de traitement n'a eu un taux de phosphore sérique <0,3 mmol/l.

Les effets indésirables graves mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»

Réactions hépatiques, effets sur la tension artérielle, infections, effets hématologiques, réactions cutanées, neuropathie périphérique, insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, effets respiratoires (maladies pulmonaires interstitielles).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Alopécie

Une alopécie a été rapportée, sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la densité de la chevelure, d'une perte de cheveux, associés ou non à des modifications de la texture des cheveux, chez 15,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide contre 4,3% des patients traités par le placebo. Dans la plupart des cas le phénomène était diffus ou généralisé à tout le cuir chevelu (aucune perte complète des cheveux n'a été rapportée) avec une probabilité d'apparition élevée au cours des six premiers mois et une résolution spontanée en cours de traitement pour certains patients. Le taux d'arrêt du traitement en raison de l'alopécie a été de 1,5% dans le groupe tériflunomide 14 mg et de 0% dans le groupe placebo.

Neuropathie périphérique

Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients ) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience concernant le surdosage ou l'intoxication par le tériflunomide chez les êtres humains. L'administration chez des sujets sains de 70 mg par jour de tériflunomide pendant 14 jours a été bien tolérée.

En cas de surdosage ou de toxicité, la cholestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA31

Mécanisme d'action

Le tériflunomide est un agent immunomodulateur ayant des propriétés anti-inflammatoires, qui inhibe sélectivement et réversiblement une enzyme mitochondriale, la dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), nécessaire à la synthèse de novo de la pyrimidine. Par conséquent, le tériflunomide bloque l'activation et la prolifération des lymphocytes stimulés qui ont besoin de la synthèse de novo de la pyrimidine pour se développer. Les cellules en division lente ou en repos qui dépendent de la voie de recyclage pour la synthèse de la pyrimidine ne sont pas affectées par le tériflunomide. Le mécanisme exact par lequel le tériflunomide exerce ses effets thérapeutiques en cas de SEP n'est pas complètement élucidé, il pourrait comporter une réduction du nombre de lymphocytes activés dans le système nerveux central (SNC). Il est probable que le tériflunomide diminue en périphérie le nombre de lymphocytes activés disponibles pour migrer vers le SNC.

Pharmacodynamique

Système immunitaire

Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: au cours des études contrôlées par placebo, le tériflunomide 14 mg une fois par jour a conduit à une légère réduction moyenne de la numération lymphocytaire, de moins de 0,3× 10⁹/l, qui s'est produite au cours des trois premiers mois de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la fin de celui-ci.

Prolongation potentielle de l'intervalle QT

Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT, contrôlée par placebo, menée chez des sujets sains, le tériflunomide à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre n'a pas présenté de potentiel de prolongation de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La différence la plus importante appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo a été de 3,45 ms, avec 6,45 ms comme limite supérieure de l'IC à 90%. De plus, aucune valeur de l'intervalle QTcF n'a été ≥480 ms et aucune modification par rapport à la valeur initiale n'a été >60 ms.

Effet sur les fonctions tubulaires rénales

Au cours des études contrôlées par placebo, des diminutions moyennes des concentrations sériques en acide urique de l'ordre de 20 à 30% ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au placebo. Les diminutions moyennes des concentrations sériques en phosphore ont été d'environ 10% dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à une augmentation de l'excrétion tubulaire rénale et non à des modifications des fonctions glomérulaires.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Aubagio a été démontrée dans l'étude EFC6049/TEMSO qui a évalué des administrations quotidiennes de tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison avec le placebo chez des patients atteints de SEP récurrente et dans une étude de phase III (TOPIC) contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SEP à un stade précoce (i.e. avec un 1^er évènement clinique).

Étude EFC6049/TEMSO

Au total, 1088 patients atteints de SEP récurrente ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n= 366) ou 14 mg (n= 359) de tériflunomide ou un placebo (n= 363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient fait l'objet d'un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald) et présentaient une évolution clinique récidivante, avec ou sans progression; ils avaient fait au moins une rechute au cours de l'année précédant l'essai ou au moins deux rechutes au cours des deux années précédant l'essai. A l'inclusion, les patients présentaient un score de cotation du handicap (EDSS) ≤5,5. L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. Les résultats de l'étude sont présentés au Tableau 1.

Tableau 1 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC6049/TEMSO

Les résultats de suivi à long terme de l'étude de sécurité TEMSO (durée médiane globale du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas révélé de résultats d'innocuité nouveaux ou inattendus.

Étude EFC6260/TOPIC

L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients atteint de SEP débutante (i.e. avec un 1^er évènement clinique). Un premier épisode neurologique est apparu chez les patients dans les 90 jours de randomisation, avec deux lésions T2 ou plus, d'au moins 3 mm de diamètre, caractéristiques de la SEP. Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (rechute).

Au total, 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (n= 205) ou 14 mg (n= 216) ou le placebo (n= 197). L'âge moyen de la population étudiée était de 32,1 ans. Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans ou d'une nouvelle lésion IRM (nouvelle lésion T1 rehaussée au Gd ou nouvelle lésion T2) était significativement réduit dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison au placebo.

Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1^er évènement clinique et des lésions IRM).

L'activité du tériflunomide évaluée par IRM a également été montrée au cours d'une étude de phase 2. Un total de 179 patients a reçu 7 mg (n= 61) ou 14 mg (n= 57) de tériflunomide ou un placebo (n= 61) pendant 36 semaines. Le nombre moyen de lésions actives uniques par examen IRM cérébral pendant la période de traitement de 36 semaines a été inférieur chez les patients traités avec le tériflunomide 14 mg (0,98) par rapport au placebo (2,69), la différence étant statistiquement significative (p= 0,0052).

L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la posologie recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés au cours d'une étude (TENERE) dont la durée minimum de traitement était de 48 semaines (114 semaines au maximum). Le risque d'échec (rechute confirmée ou interruption permanente du traitement selon l'événement qui survient le premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été statistiquement supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal: le pourcentage des patients présentant un échec du traitement à la semaine 96, estimé à l'aide de la méthode Kaplan-Meier a été de 41,1% versus 44,4% (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p= 0,5953).

Population pédiatrique

A ce stade, aucune donnée clinique n'est disponible en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité d'utilisation du tériflunomide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximums survient entre 1 et 4 heures après l'administration répétée d'une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (~100%).

La nourriture n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du tériflunomide.

Après la prise orale d'une dose unique de 14 mg chez des sujets sains, on a mesuré des concentrations plasmatiques maximales de tériflunomide de 1,66 à 2,25 µg/ml et une AUC₀-_{72 h} de 74,5 à 102 µg*h/ml.

À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (C_max, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC_{0-24 h, SS} (CV %)) de 1070 (65,9) µg*h/ml.

Distribution

Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), probablement à l'albumine et il est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est faible (11 l) après une administration intraveineuse (i.v.) unique. Le tériflunomide subit un cycle entéro-hépatique.

Métabolisme

Le tériflunomide est modérément métabolisé et c'est le seul composé détecté dans le plasma. La principale voie de biotransformation du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation ne constituant qu'une voie mineure. Les voies secondaires sont l'oxydation, la N-acétylation et la sulfoconjugaison. La glucuronidation du tériflunomide ne peut pas être exclue.

On ignore quelles sont les enzymes impliquées dans le métabolisme du tériflunomide.

Élimination

Le tériflunomide est éliminé (a) par sécrétion dans la bile sous forme inchangée ou probablement sous forme de glucuronide et éventuellement par la sécrétion directe dans le tractus gastrointestinal, et (b) par excrétion rénale de ses métabolites.

Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t_½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.

Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif

Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).

Cinétique pour certains groupes de patients

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration d'une dose unique de 7 mg et 14 mg de tériflunomide.

Caractéristiques des groupes spécifiques de patients

Sexe, personnes âgées, patients pédiatriques

La pharmacocinétique du tériflunomide chez les enfants ou les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été étudiée.

Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez les sujets sains et ceux atteints de SEP, sur la base de l'analyse PopPK: âge, poids, sexe (chez les femmes, la clairance était 23% plus faible que chez les hommes) et concentrations en albumine et bilirubine. Néanmoins, leur impact sur l'exposition au tériflunomide demeure limité (≤31%).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale grave n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave.

Données précliniques

Des administrations orales répétées de tériflunomide à des souris, des rats et des chiens pendant trois, six et douze mois respectivement ont révélé que les principales cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité orale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. La preuve d'un effet oxydatif sur les érythrocytes a également été observée. Une anémie, une diminution des numérations plaquettaires et des effets sur le système immunitaire, dont leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, ont été liés aux effets sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La majorité de ces effets reflète le mode d'action de base du composé (inhibition des cellules en division). Les animaux sont plus sensibles à la pharmacologie et, par conséquent, à la toxicité du tériflunomide que les êtres humains. Par conséquent, une toxicité a été observée chez les animaux à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.

Potentiel carcinogène/mutagénicité

Le tériflunomide n'a pas été mutagène in vitro ou clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme étant un effet indirect lié au déséquilibre du pool des nucléotides résultant de la pharmacologie de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a provoqué une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.

Aucune preuve de carcinogénicité n'a été observée au cours des deux années d'analyses biologiques menées chez les rats et les souris.

Toxicité de reproduction

La fertilité n'a pas été affectée chez les rats malgré les effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, dont une diminution de la numération des spermatozoïdes (-12.5%).

Le tériflunomide a été embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des doses comprises dans la marge thérapeutique humaine.

Lorsque le tériflunomide a été administré à des rates gravides pendant toute la période de l'organogenèse, une incidence élevée de malformations fœtales (principalement craniofaciale, axiale et des défauts squelettiques appendiculaires) et la mort in-utero ont été observés à des doses non associées à une toxicité maternelle. L'administration de tériflunomide à des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse a entraîné une incidence élevée de malformation du fœtus (principalement craniofaciale, axiale et défauts squelettiques appendiculaire) et la mort in-utero à des doses associées à une toxicité maternelle minime.

Des effets indésirables sur la descendance ont également été observés quand le tériflunomide avait été administré à des rates en période de gestation ou de lactation.

Dans les études où le tériflunomide a été administré à des rats pendant la gestation et la lactation, des anomalies de croissance, des anomalies des yeux et de la peau, des malformations des membres et le décès postnatal ont été observés dans la descendance à des doses non associées à une toxicité maternelle.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée après la mention «EXP» figurant sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

62761 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.