ДУТАСТЕРИД Тамсулозин Ксиромед 0,5/0,4мг

Qu'est-ce que Dutastéride-Tamsulosine Xiromed et quand doit-il être utilisé?

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est un médicament destiné au traitement de l'augmentation bénigne de volume de la prostate (hyperplasie bénigne de la prostate) et contient comme principes actifs du dutastéride et de la tamsulosine.

L'hyperplasie bénigne de la prostate est une affection courante, dont la fréquence s'accroît avec l'âge. Une augmentation de volume de la prostate entraîne un rétrécissement de l'urètre et la personne atteinte éprouve des difficultés à uriner normalement. Les symptômes suivants sont susceptibles d'apparaître, individuellement ou ensemble:

• difficultés au démarrage de la miction;
• jet urinaire faible et discontinu;
• miction plus fréquente, notamment pendant la nuit;
• besoin impérieux d'uriner (urgence mictionnelle), de même qu'incontinence ou fuites;
• sensation de ne pas pouvoir vidé complètement la vessie.

Lorsque la maladie progresse sans traitement, l'hyperplasie bénigne de la prostate risque de provoquer une rétention urinaire aiguë et/ou de nécessiter une intervention chirurgicale.

La prostate se développe sous l'influence d'une hormone présente dans le sang, appelée dihydrotestostérone. En réduisant la production de la dihydrotestostérone par l'organisme, le dutastéride, un des principes actifs contenus dans Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, permet d'obtenir une diminution du volume de la prostate hypertrophiée chez la plupart des hommes.

Les troubles ne proviennent pas seulement de l'augmentation fréquente du volume de la prostate avec l'âge, mais aussi d'une «crispation» des cellules de la musculature lisse de la prostate, de la sortie de la vessie et de l'urètre. Le deuxième principe actif contenu dans Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, la tamsulosine, appartient à la classe des inhibiteurs des récepteurs alpha₁. La tamsulosine détend ces cellules musculaires de façon ciblée, ce qui améliore l'écoulement de l'urine et diminue les phénomènes d'irritation de la vessie.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut être utilisé en cas de symptômes modérés à sévères.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit être pris que sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Outre la prise de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, une modification de votre mode de vie est également susceptible de favoriser l'amélioration des symptômes urinaires. Réduisez votre consommation de liquide avant le coucher et évitez le café et l'alcool.

Prenez Dutastéride-Tamsulosine Xiromed régulièrement, comme prescrit par votre médecin, et présentez-vous régulièrement aux examens de contrôle.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut influencer les résultats d'analyses de sang faites pour déterminer le taux sanguin de PSA. Si un dosage du PSA est pratiqué chez vous, avertissez votre médecin que vous prenez Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Si vous ne prenez pas Dutastéride-Tamsulosine Xiromed de façon régulière, il se peut que votre médecin ne soit plus en mesure de surveiller votre taux de PSA.

Quand Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit-il pas être pris?

Les hommes présentant une hypersensibilité à l'un des composants du produit, mais aussi les femmes, les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. En outre, les patients qui souffrent d'hypotension avec des sensations de vertiges lorsqu'ils se lèvent ou sont debout (hypotension orthostatique) ou les patients ayant des troubles sévères de la fonction hépatique ne doivent pas prendre Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed contient de la lécithine de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja, ne pas utiliser ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed?

De rares cas de troubles de la fonction cardiaque ont été observés chez des patients prenant l'association de substances actives contenues dans Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. Si vous souffrez de problèmes cardiaques, informez-en votre médecin avant de commencer un traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une affection hépatique. Si vous prenez Dutastéride-Tamsulosine Xiromed conjointement avec un fluidifiant sanguin (phenprocoumone, acénocoumarol), votre médecin procédera à un contrôle étroit de la coagulation sanguine.

Les capsules de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes. La prudence est donc de rigueur si vous avez des problèmes de déglutition.

Le dutastéride, un des principes actifs renfermés dans la capsule, peut être absorbé par la peau. Si une capsule n'est pas étanche et que son contenu entre en contact avec la peau, la zone touchée devra être aussitôt soigneusement lavée à l'eau et au savon. Les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler de capsules non étanches, étant donné la possibilité d'absorption du principe actif par la peau et le risque éventuel encouru par un fœtus mâle.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed réduit le volume du sperme ainsi que le nombre et la mobilité des spermatozoïdes. La fertilité masculine pourrait donc être altérée. Dans des cas isolés, la pression sanguine peut chuter et un évanouissement peut se produire. Si vous remarquez une sensation de vertiges et/ou de faiblesse, asseyez-vous ou allongez-vous immédiatement jusqu'à ce que les symptômes aient disparu.

Si vous avez présenté une forte baisse de la pression artérielle lors de la prise de la tamsulosine ou d'un médicament apparenté (inhibiteur des récepteurs alpha₁) ou si vous êtes atteint d'une maladie rénale grave, parlez-en votre médecin avant de commencer le traitement.

Si vous devez subir une opération des yeux, veuillez informer votre ophtalmologue que vous prenez ou avez pris récemment Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. Le chirurgien ophtalmologue prendra les mesures de précaution correspondantes en ce qui concerne les médicaments et les techniques chirurgicales. Demandez à votre médecin si vous devez interrompre temporairement la prise de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

La prudence est de rigueur lors de la conduite automobile et de l'utilisation de machines, en particulier au début du traitement, car Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut provoquer des sensations de vertiges et des troubles de la vision. La prise simultanée de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed et d'un médicament contre les troubles de l'érection (inhibiteur de la PDE5 tel que le Viagra) ou d'un médicament apparenté à la tamsulosine (inhibiteur des récepteurs alpha₁) doit être évitée en raison du risque de diminution accrue de la pression sanguine. Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut provoquer des tensions mammaires ou un gonflement des seins. Veuillez vous adresser sans attendre à votre médecin si de tels symptômes deviennent gênants ou si vous remarquez des nodules dans la poitrine ou un écoulement au niveau des mamelons.

Ce médicament contient 112,65 mg de propylène glycol par gélule.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est quasiment «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Ceci s'applique en particulier aux médicaments faisant baisser la pression sanguine, aux médicaments pour le cœur, aux antibiotiques telles que l'érythromycine, aux antifongiques tels que le kétoconazole et la terbinafine et aux antidépresseurs comme la paroxétine.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed n'est pas destiné à la femme et ne doit pas être pris par celle-ci.

Utilisez des préservatifs lors de vos rapports sexuels. Le principe actif dutastéride contenu dans Dutastéride-Tamsulosine Xiromed a été retrouvé dans le sperme d'hommes prenant Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Si, par inadvertance, une femme enceinte entrait en contact avec le principe actif dutastéride, il est possible que des malformations d'un fœtus mâle puissent apparaître.

Comment utiliser Dutastéride-Tamsulosine Xiromed?

Sauf prescription médicale contraire, la dose habituelle est d'une capsule de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed une fois par jour. Dutastéride-Tamsulosine Xiromed doit être pris environ 30 minutes après un repas et toujours avec un verre d'eau. Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit jamais être pris à jeun. L'idéal est de prendre le médicament toujours à la même heure (c'est-à-dire toujours au même repas). Les capsules doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d'une autre manière. Un contact avec le contenu de la capsule peut provoquer des douleurs dans la bouche ou la gorge.

Il est important de poursuivre la prise de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed pendant toute la durée recommandée par le médecin. Même lors d'une amélioration des symptômes, vous devrez continuer à prendre Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez oublié de prendre une capsule, il ne faut pas vous inquiéter. Reprenez tout simplement votre schéma posologique habituel. Ne prenez pas de capsules supplémentaires afin de compenser une dose oubliée.

Quels effets secondaires Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut-il provoquer?

La prise de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Vertiges, impuissance (incapacité à avoir ou à maintenir une érection), diminution de la libido (désir sexuel), problèmes d'éjaculation (p.ex. éjaculation dans la vessie), gonflement ou sensibilité à la pression des seins. Dans de tels cas, il n'est en général pas nécessaire d'interrompre le traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, mais il convient d'en informer votre médecin ou votre pharmacien. Certains effets secondaires sexuels (impuissance, diminution de la libido, problèmes d'éjaculation) peuvent éventuellement persister même après l'arrêt du traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réactions allergiques, y compris éruption cutanée, démangeaisons, urticaire et gonflements allergiques de la peau et des muqueuses (œdèmes), maux de tête, palpitations, diminution de la pression sanguine et brefs évanouissements consécutifs (syncopes), nez bouché, sécheresse buccale, symptômes gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, sensation de faiblesse.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Humeur dépressive, douleurs et tuméfactions testiculaires, réactions cutanées sévères (comme p.ex. syndrome de Stevens-Johnson), érection prolongée et douloureuse sans stimulation sexuelle (appelée «priapisme»). Les signes d'une réaction cutanée sévère englobent une éruption cutanée étendue avec vésicules et desquamation de la peau, en particulier dans la région de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux. En cas de réactions cutanées sévères ou de priapisme, il faut consulter immédiatement un médecin.

Cas isolés

Troubles du rythme cardiaque, palpitations, détresse respiratoire, saignements du nez et troubles de la vision.

Si vous devez subir une opération des yeux à cause d'une opacité du cristallin (cataracte) ou d'une élévation de la pression intraoculaire (glaucome) et que vous prenez ou avez pris récemment Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, il se peut que la pupille ne se dilate pas bien et que l'iris (partie colorée circulaire de l'œil) devienne flasque pendant l'intervention. Ceci peut compliquer l'opération.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

Après ouverture il a une durée de conservation de 90 jours.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C, conserver dans l'emballage d'origine fermé et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Il convient de rapporter les capsules non utilisées à votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Dutastéride-Tamsulosine Xiromed?

Une gélule contient:

Principes actifs

0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine (ce qui correspond à 0,367 mg de tamsulosine).

Excipients

Enveloppe de la gélule: Gélatine (type B), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Contenu de la capsule molle de dutastéride: Monooctanoate de propylène glycol (type II) contient du propylène glycol (E1520), butylhydroxytoluène (E321).

Enveloppe de la capsule molle: Gélatine (type B), glycérol (E422), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaine moyenne, lécithine de soja (E322).

Granulés de tamsulosine: Dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) à 30% contient du laurylsulfate de sodium (E487) et du polysorbate 80 (E433), cellulose microcristalline (E460), sébacate de dibutyle, silice colloïdale hydratée (E551), stéarate de calcium.

Encres noires: Gommes laques (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), solution concentrée d'ammoniaque (E527), hydroxide de potassium (E525).

Numéro d'autorisation

68212 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Dutastéride-Tamsulosine Xiromed? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed 0,5 mg/0,4 mg: 7, 30 et 90 capsules.

Titulaire de l'autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Dutasteride-Tamsulosina Xiromed e quando si usa?

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è un medicamento indicato per il trattamento dell'ingrossamento benigno della prostata (iperplasia prostatica benigna) e contiene i principi attivi dutasteride e tamsulosina.

L'ingrossamento benigno della prostata è una malattia diffusa la cui incidenza aumenta con l'età. L'ingrossamento della prostata provoca un restringimento dell'uretra, ostacolando il normale svuotamento della vescica del paziente. Si possono presentare uno o più dei seguenti sintomi:

• difficoltà nella fase iniziale della minzione;
• debolezza e interruzione del flusso urinario;
• minzioni più frequenti, soprattutto di notte;
• stimolo urinario impellente (urgenza), nonché incontinenza o perdite lievi ma continue di urina;
• sensazione di non riuscire a svuotare completamente la vescica.

L'iperplasia prostatica benigna, se non trattata tempestivamente, può evolvere in una ritenzione urinaria acuta e/o rendere necessario un intervento chirurgico.

L'aumento di dimensioni della prostata è dovuto all'azione di un ormone denominato diidrotestosterone, presente nel sangue. La dutasteride, il principio attivo contenuto in Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, riduce la produzione di diidrotestosterone da parte dell'organismo, inducendo così nella maggior parte degli uomini una riduzione del volume della prostata ingrossata.

I disturbi sono causati non solo dall'ingrossamento della prostata, frequente in età avanzata, ma anche dallo «spasmo» delle cellule muscolari lisce della prostata, del collo vescicale e dell'uretra. Il secondo principio attivo contenuto in Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è la tamsulosina, che fa parte dei bloccanti dei recettori alfa₁. La tamsulosina induce specificamente il rilassamento di queste cellule muscolari, migliorando l'emissione di urina e diminuendo i sintomi della vescica irritabile.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può essere impiegato in caso di sintomi di media o grave entità.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere assunto esclusivamente dietro prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Oltre all'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, anche un cambiamento delle abitudini di vita potrebbe contribuire al miglioramento della sintomatologia urinaria. Si consiglia di bere pochi liquidi prima di coricarsi e di evitare l'assunzione di caffè e di bevande alcoliche.

Assuma Dutasteride-Tamsulosina Xiromed regolarmente come raccomandatole dal suo medico e si sottoponga regolarmente agli esami di controllo.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può influenzare i risultati del cosiddetto test del PSA (un esame del sangue). Se viene sottoposto a un test del PSA, comunichi al medico che sta assumendo Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

Se assume Dutasteride-Tamsulosina Xiromed irregolarmente, il suo medico potrebbe non essere più in grado di monitorare il suo valore di PSA.

Quando non si può assumere Dutasteride-Tamsulosina Xiromed?

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non deve essere assunto da uomini con ipersensibilità verso uno dei componenti del preparato e non deve essere assunto da donne, bambini e adolescenti. Inoltre, Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non deve essere assunto da pazienti che soffrono di ipotensione ortostatica (pressione arteriosa bassa associata a vertigini quando ci si alza o si sta in piedi) oppure da pazienti affetti da gravi disturbi della funzionalità epatica.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed contiene lecitina di soia. Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed?

Durante la somministrazione della combinazione di principi attivi contenuti in Dutasteride-Tamsulosina Xiromed sono stati osservati rari casi di disturbi della funzionalità cardiaca. Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed informi il suo medico, se soffre di problemi cardiaci.

Informi il suo medico, se soffre di un'affezione epatica. Se sta assumendo Dutasteride-Tamsulosina Xiromed contemporaneamente a un anticoagulante (fenprocumone, acenocumarolo), il suo medico dovrà tenere sotto stretto controllo la coagulazione del sangue.

Le capsule di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed devono essere deglutite intere, senza masticarle o aprirle. Usi pertanto un'attenzione particolare, se soffre di disturbi della deglutizione.

Il principio attivo dutasteride contenuto nella capsula può essere assorbito attraverso la cute. Nel caso in cui una capsula non fosse ben chiusa e la pelle venisse a contatto con il suo contenuto, la parte interessata dovrà essere subito lavata accuratamente con acqua e sapone. Si raccomanda alle donne in gravidanza o in età fertile di non maneggiare eventuali capsule non perfettamente sigillate a causa del possibile assorbimento del principio attivo attraverso la pelle e dei possibili rischi a carico di un feto di sesso maschile.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed riduce il volume dello sperma nonché il numero e la motilità degli spermatozoi. Questi effetti potrebbero ridurre la fertilità maschile. In casi isolati può verificarsi un abbassamento della pressione sanguigna con eventuale svenimento. Se dovesse avvertire capogiri o sensazione di debolezza, si metta subito in posizione seduta o coricata fino alla scomparsa dei disturbi.

Se in passato ha reagito all'assunzione di tamsulosina o di un medicamento analogo alla tamsulosina (bloccanti dei recettori alfa₁) con un forte calo della pressione arteriosa, oppure se soffre di una malattia renale grave, ne parli con il suo medico prima di iniziare la terapia.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico oculare, dovrà informare il suo oculista che sta assumendo Dutasteride-Tamsulosina Xiromed oppure che lo ha assunto recentemente. Il chirurgo oculista metterà quindi in atto misure precauzionali per quanto riguarda i medicamenti e le tecniche chirurgiche. Chieda al suo medico se è il caso di interrompere temporaneamente l'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

In particolare all'inizio della terapia è opportuno usare prudenza nella conduzione di veicoli e nell'utilizzo di macchine, in quanto Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può causare capogiri e disturbi della vista. Dovrà evitare l'assunzione contemporanea di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed e determinati medicamenti contro la disfunzione erettile (inibitori della PDE5 quali Viagra) o medicamenti analoghi alla tamsulosina (bloccanti dei recettori alfa₁), in quanto ciò potrebbe dare luogo a un abbassamento più marcato della pressione sanguigna. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può causare tensione mammaria o ingrossamento della mammella. Se questi sintomi provocano disturbi o se dovesse rilevare noduli alla mammella o secrezione dai capezzoli, si rivolga subito al suo medico.

Questo medicamento contiene 112,65 mg di propilene glicole per capsula rigida.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Questo vale soprattutto per i medicamenti che abbassano la pressione sanguigna, i medicamenti per il cuore, gli antibiotici quali l'eritromicina, gli antimicotici quali il chetoconazolo e la terbinafina, nonché gli antidepressivi quali la paroxetina.

Si può assumere Dutasteride-Tamsulosina Xiromed durante la gravidanza o l'allattamento?

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non è indicato per le donne e non va somministrato alle donne.

In caso di rapporti sessuali utilizzi il preservativo. Il principio attivo contenuto in Dutasteride-Tamsulosina Xiromed (dutasteride) è stato rilevato nello sperma di uomini che assumevano Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

Qualora una gestante venisse accidentalmente a contatto con il principio attivo dutasteride, il feto maschile potrebbe sviluppare malformazioni.

Come usare Dutasteride-Tamsulosina Xiromed?

Salvo diversa prescrizione medica, la dose abituale è di una capsula di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed una volta al giorno. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere assunto entro 30 minuti dopo il pasto e sempre con un bicchiere d'acqua. Non deve mai essere assunto a digiuno. L'assunzione deve avvenire possibilmente sempre alla stessa ora del giorno (cioè sempre in occasione dello stesso pasto). Le capsule devono essere deglutite intere, senza masticarle o aprirle in altro modo. Il contatto con il contenuto delle capsule può provocare dolori in bocca o in gola.

È importante continuare ad assumere Dutasteride-Tamsulosina Xiromed per tutto il periodo di trattamento consigliato dal medico, l'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed va continuata anche in caso di miglioramento dei sintomi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di prendere una capsula, non si preoccupi. Riprenda semplicemente il suo programma abituale di assunzione, senza prendere alcuna capsula aggiuntiva per compensare la dose saltata.

Quali effetti collaterali può avere Dutasteride-Tamsulosina Xiromed?

L'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può provocare i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Vertigini, impotenza (impossibilità di ottenere o mantenere un'erezione), diminuzione della libido (desiderio sessuale), disturbi dell'eiaculazione (p. es. eiaculazione all'interno della vescica) e ingrossamento o dolorabilità mammaria. In questi casi di solito non occorre interrompere l'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, tuttavia è opportuno informare il suo medico o il suo farmacista. Gli effetti collaterali sessuali (impotenza, diminuzione della libido, disturbi dell'eiaculazione) possono eventualmente persistere anche dopo interruzione del trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Reazioni allergiche, fra le quali eruzioni cutanee, prurito, orticaria e gonfiore allergico della pelle e delle mucose (edemi), cefalea, palpitazioni, calo della pressione sanguigna e conseguenti svenimenti di breve durata (sincopi), naso chiuso, secchezza della bocca, disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea o stipsi, sensazione di debolezza.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Umore depresso, dolore e ingrossamento testicolari, reazioni cutanee gravi (p. es. sindrome di Stevens-Johnson) o erezione persistente e dolorosa senza stimolazione sessuale (cosiddetto «priapismo»). Fra i segni di una reazione cutanea grave sono compresi eruzioni cutanee estese con vescicole ed esfoliazione della pelle, soprattutto a livello di bocca, naso, occhi e genitali. In caso di reazioni cutanee gravi o priapismo si deve consultare immediatamente il medico.

Singoli casi

Disturbi del ritmo cardiaco, tachicardia (aumento della frequenza dei battiti cardiaci), affanno respiratorio, sanguinamento nasale e disturbi della vista.

Nel caso in cui debba sottoporsi ad un'operazione agli occhi per il trattamento dell'opacizzazione del cristallino (cataratta) o in presenza di un aumento della pressione endoculare (glaucoma) e sta assumendo Dutasteride-Tamsulosina Xiromed oppure lo ha assunto da poco, la pupilla incontra difficoltà a dilatarsi e durante l'intervento l'iride (la parte colorata circolare dell'occhio) potrebbe tremare. Ciò potrebbe rendere più difficoltosa l'operazione.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Dopo l'apertura ha una durata di conservazione di 90 giorni.

Istruzioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30°C, nella confezione originale chiusa e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Restituisca al suo farmacista le eventuali capsule non utilizzate.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Dutasteride-Tamsulosina Xiromed?

Una capsula rigida contiene:

Principi attivi

0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato (corrisponde a 0,367 mg tamsulosina).

Sostanze ausiliarie

Rivestimento della capsula rigida: Gelatina (tipo B), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Contenuto della capsula molle di dutasteride: Glicole propilenico monooctanoato (tipo ii) contiene propilene glicole (E1520), butilidrossitoluene (E321).

Rivestimento della capsula molle: Gelatina (tipo B), glicerolo (E422), titanio diossido (E171), trigliceridi saturi a catena media, lecitina di soia (E322).

Granuli di tamsulosina: Acido metacrilico/etilacrilato copolimero (1:1) dispersione 30% contiene laurilsolfato di sodio (E487) e polisorbato 80 (E433), cellulosa micorcristallina (E460), sebacato di dibutile, diossido di silicio idrato (E551), calcio stearato.

Inchiostri da stampa neri: Gomma lacca (E904), ossido di ferro nero (E172), propilene glicole (E1520), ammoniaca soluzione concentrata (E527), potassio idrossido (E525).

Numero dell'omologazione

68212 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Dutasteride-Tamsulosina Xiromed? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed 0,5 mg/0,4 mg: 7, 30 e 90 capsule.

Titolare dell'omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Hartkapselhülle: Gelatinum (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (nigrum), E172 (rubrum).

Inhalt der Dutasterid-Weichkapsel: Propylenglycoli monooctanoas (typum II) corresp. 112,65 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321).

Weichkapselhülle: Gelatina (typum B), Glycerolum (E422), Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322).

Tamsulosin-Pellets: Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas.

Schwarze Druckfarbe: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525).

1 Kapsel enthält 0,09 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid (entspricht 0,367 mg Tamsulosin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist als Kombinationstherapie indiziert zur Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed verringert das Risiko einer akuten Harnverhaltung sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff bei Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen der BPH.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1x täglich 1 Kapsel (0,5 mg/0,4 mg).

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed muss innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und stets mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Es darf niemals nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme sollte idealerweise stets zur selben Tageszeit (d.h. jeweils mit der gleichen Mahlzeit) erfolgen.

Die Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht zerkaut oder anderweitig geöffnet werden, da der Kapselinhalt zur Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte daher insbesondere bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <10 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

• orthostatische Hypotonie in der Anamnese
• schwere Leberfunktionsstörungen
• Frauen, Kinder und Jugendliche (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Überempfindlichkeit gegenüber Tamsulosin, Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder gegenüber anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
• Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed enthält Sojalecithin. Sojalecithin kann Rückstände von Sojaproteinen aufweisen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Therapiebeginn mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte der Patient untersucht werden, um andere Ursachen der Beschwerden auszuschliessen.

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed darf wegen der Gefahr von Nebenwirkungen beider Wirkstoffe nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzens und der Risiken für den Patienten sowie nach gründlicher Erwägung der Behandlungsalternativen (z.B. Monotherapien) angewendet werden.

Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.

Vor der Einleitung einer Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Therapie sollten Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms einschliesslich rektal-digitaler Untersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Therapie in regelmässigen Abständen wiederholt werden.

Prostatakarzinom

Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Dutasterid-Tamsulosin Xiromed einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.

Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)

Der PSA-Serumspiegel ist ein wichtiger Parameter zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms. Eine Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed führt nach 6 Monaten zu einer durchschnittlichen Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (mit grossen inter-individuellen Schwankungen, Standardabweichung 30%). Daher schliessen PSA-Spiegel im Normbereich bei Patienten, welche Dutasterid-Tamsulosin Xiromed einnehmen, ein Prostatakarzinom nicht aus.

Nach sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bestimmten Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.

Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten auf die Ausgangswerte an.

Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter Dutasterid-Tamsulosin Xiromed unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich.

Mammakarzinom

Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.

Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.

Intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom

Bei einigen mit adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern wie Tamsulosin behandelten Patienten wurde bei ophthalmologischen Eingriffen (Katarakt- und Glaukom-Operationen) ein intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom (IFIS) beobachtet. Das IFIS ist charakterisiert durch eine schlaffe Iris, eine progressive intraoperative Miosis trotz Prämedikation mit Standard-Mydriatika sowie einen potentiellen Irisprolaps in Richtung der Einschnitte für die Phakoemulsifikation. Ein IFIS kann das Risiko für intra- und postoperative Augenkomplikationen erhöhen, und der Operateur sollte darauf vorbereitet sein, seine operativen Techniken ggf. entsprechend anzupassen.

Es wird empfohlen, bei Patienten, bei welchen ein operativer Eingriff an den Augen unmittelbar bevorsteht, keine Behandlung mit Tamsulosin einzuleiten. Es ist hingegen nicht belegt, ob ein Absetzen von Tamsulosin 1-2 Wochen vor dem Eingriff einen Vorteil bringt. Teilweise wurde auch bei Patienten über ein IFIS berichtet, welche Tamsulosin bereits einige Zeit vor dem Eingriff abgesetzt hatten.

Hypotonie

Unter Behandlung mit einem adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblocker wie Tamsulosin kann eine orthostatische Hypotonie auftreten, die in seltenen Fällen zur Synkope führen kann. Vorsicht ist vor allem geboten bei Patienten, welche unter einer früheren Therapie mit einem Alpha-1-Rezeptorenblocker eine übermässige hämodynamische Reaktion gezeigt haben, sowie bei Patienten unter antihypertensiver Therapie. Theoretisch besteht bei gleichzeitiger Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Anästhetika, PDE5-Hemmern oder anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern die Gefahr der Potenzierung hypotensiver Effekte. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed darf daher nicht in Kombination mit anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern angewendet werden und sollte nur mit Vorsicht zusammen mit PDE5-Hemmern angewendet werden.

Patienten, die eine Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed beginnen, müssen angewiesen werden, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.

Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse

Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist wegen der möglichen blutdrucksenkenden Wirkungen von Tamsulosin Vorsicht geboten.

In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.

In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1.05; 95%-KI 0.71–1.57), akute Myokardinfarkte (RR 1.00; 95%-KI 0.77–1.30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1.20; 95%-KI 0.88–1.64).

Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem

Bei der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin kam es im Vergleich zu einer Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie vor allem zu Therapiebeginn (d.h. während der ersten 6-12 Monate) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust».

In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).

Fertilität

In einer Fertilitätsstudie mit Dutasterid an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).

Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).

Da auch für Tamsulosin bei schwerer Leberinsuffizienz keine entsprechenden Daten vorliegen, ist Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurden bei Patienten mit einer Creatininclearance <10 ml/min nicht untersucht. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Dutasterid liegen keinerlei pharmakokinetische Daten bei eingeschränkter Nierenfunktion vor, aufgrund der nur minimalen renalen Elimination ist hier jedoch kein relevanter Einfluss zu erwarten.

CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)

Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen. Insbesondere besteht bei CYP2D6 «slow metabolisern», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ein Risiko für eine signifikant erhöhte Tamsulosin-Exposition. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Dutasterid-Tamsulosin Xiromed grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte nur mit Vorsicht zusammen mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Patient gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor (wie z.B. Paroxetin) behandelt wird oder wenn es sich bei der Komedikation um einen CYP3A4-Inhibitor handelt, welcher gleichzeitig auch CYP2D6 inhibiert (wie z.B. Amiodaron, Cimetidin, Imatinib).

Absetzen von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed

Beim Absetzen von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten einer symptomatischen BPH überwacht werden.

Hautkontakt mit dem Kapselinhalt

Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Kontakt mit undichten Kapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Kapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schluckstörungen

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurde bei Patienten mit Schluckstörungen (wie stenosierenden Veränderungen des Ösophagus oder neurologischen Erkrankungen, die mit einer beeinträchtigten Ösophagus-Motilität einhergehen) nicht untersucht. Bei solchen Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Dieses Arzneimittel enthält 112,65 mg Propylenglycol pro Hartkapsel.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Für Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionen am CYP450-Enzymsystem

Dutasterid

Dutasterid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten therapeutischen Fensters als klinisch nicht relevant angesehen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und bewirkte in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.

Tamsulosin

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit Inhibitoren der CYP-Enzyme CYP3A4 oder CYP2D6 kann zu einer erhöhten Tamsulosin-Exposition führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) resultierte in einem Anstieg der C_max und AUC von Tamsulosin um einen Faktor von 2,2 bzw. 2,8.

Die gleichzeitige Gabe von Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der C_max und AUC von Tamsulosin um den Faktor 1,3 bzw. 1,6.

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2D6-Inhibitors bei Patienten, die mit Tamsulosin behandelt werden, sind klinisch nicht untersucht. Eine relevante Erhöhung der Tamsulosinexposition ist hier möglich.

Interaktionen mit oralen Antikoagulantien

Dutasterid

Dutasterid zeigte in vitro keine Interaktion an der Plasmaproteinbindung mit Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon.

Tamsulosin

Es wurde keine Studie zu Interaktionen zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Tamsulosin hatte bei Gesunden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Acenocoumarol. Der Einfluss von Acenocoumarol auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht untersucht. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation sollten die INR-Werte zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed über 2-3 Monate engmaschig kontrolliert werden.

Andere pharmakokinetische Interaktionen

Dutasterid

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.

Dutasterid verdrängte in vitro Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt.

Tamsulosin

Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid und Furosemid führte zu einer Reduktion der C_max und AUC von Tamsulosinhydrochlorid um 11-12%. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Tamsulosin hatte in klinischen Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atenolol, Digoxin, Enalapril, Nifedipin oder Theophyllin.

Pharmakodynamische Interaktionen

Tamsulosin

In drei Studien bei Hypertonikern, deren Blutdruck stabil mit Atenolol, Enalapril oder Nifedipin eingestellt war, beeinflusste Tamsulosin den Blutdruck nicht relevant im Vergleich zu Placebo.

Schwangerschaft/Stillzeit

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Frauen kontraindiziert.

Mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Schwangerschaft

5α-Reduktasehemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien männlicher Feten hemmen. Da Dutasterid über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Kapseln) vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus geschädigt werden kann, wenn seine Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Mannes in Kontakt kommt.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin beim Menschen in die Muttermilch übertreten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zur Untersuchung der Effekte von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed auf die Befähigung zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen, wurden nicht durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Einnahme von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed unter Umständen Symptome einer orthostatischen Hypotonie (wie beispielsweise Schwindel) sowie Sehstörungen auftreten können, welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einschränken können.

Unerwünschte Wirkungen

Mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Phase III-Studien durchgeführt. Aus der CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tamsulosin), in der Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich über vier Jahre als Kombinations- oder als Monotherapie verglichen wurden, sind jedoch Informationen zur gleichzeitigen Gabe verfügbar. Ausserdem liegen Informationen zum Nebenwirkungsprofil der Einzelkomponenten (Dutasterid und Tamsulosin) vor.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin betrafen das Organsystem «Reproduktionssystem und Brust». Diese unerwünschten Wirkungen wurden unter der Kombinationstherapie häufiger beobachtet als unter den jeweiligen Monotherapien und waren jeweils im ersten Behandlungsjahr häufiger als in den nachfolgenden Behandlungsjahren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die unerwünschten Wirkungen, welche entweder unter einer der beiden Monotherapien (in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung) oder in der Studie mit kombinierter Gabe beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit eingeteilt (für eine eventuelle Zuordnung einzelner unerwünschter Wirkungen zu einem der beiden Wirkstoffe siehe Fachinformationen der Monopräparate).

Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen

Nicht bekannt: Mammakarzinom beim Mann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Rash, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Nachlassen der Libido.

Sehr selten: depressive Verstimmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Selten: Synkopen.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Verschwommensehen, Sehstörungen.

Es wurde ausserdem über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des sogenannten intraoperativen «Floppy Iris»-Syndroms (IFIS) während Katarakt- und Glaukom-Operationen und einer Therapie mit Tamsulosin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, orthostatische Hypotonie.

Nicht bekannt: Tachykardie, Arrhythmien (z.B. Vorhofflimmern).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinitis.

Nicht bekannt: Epistaxis, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Impotenz, Ejakulationsstörungen (wie z.B. retrograde Ejakulation), Gynäkomastie, Druckempfindlichkeit der Brust.

Sehr selten: Priapismus, Hodenschmerzen und –schwellung.

Nicht bekannt: anhaltende sexuelle Funktionsstörungen (wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und reduzierte Libido) auch nach Absetzen der Therapie.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Dutasterid

Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zur empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Tamsulosin

Es wurden Fälle einer akuten Überdosierung mit 5 mg Tamsulosin berichtet. Bei diesen wurden akute Hypotonie (systolischer RR 70 mmHg), Erbrechen und Diarrhoe beobachtet.

Im Falle einer akuten Hypotonie nach Überdosierung von Tamsulosinhydrochlorid sind Massnahmen zur Unterstützung der kardiovaskulären Funktion zu ergreifen. Die Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz kann durch Hinlegen des Patienten erreicht werden. Sollte diese Massnahme nicht ausreichen, können Volumenexpander und gegebenenfalls Vasopressoren verabreicht werden. Da Tamsulosin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist die Dialyse wahrscheinlich ungeeignet, um Tamsulosin aus dem Körper zu entfernen. Um die Resorption zu reduzieren, kann Erbrechen induziert werden. Falls eine grosse Dosis eingenommen wurde, kann der Einsatz von Aktivkohle und osmotischen Laxantien sinnvoll sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G04CA52

Wirkungsmechanismus

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist eine Kombination zweier Arzneimittel mit sich gegenseitig ergänzendem Wirkmechanismus zur Linderung der Symptome bei Patienten mit BPH: Dutasterid, ein dualer 5-α-Reduktase-Inhibitor (5-ARI), und Tamsulosinhydrochlorid, ein α_1a-Adrenorezeptor-Antagonist.

Dutasterid

Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.

Dutasterid reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.

Tamsulosin

Tamsulosin ist ein selektiver α1-Adrenorezeptorenblocker zur symptomatischen Behandlung funktioneller Symptome der benignen Prostatahyperplasie. Es bindet selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen α1-Adrenorezeptoren (v.a. Subtyp Alpha_1a - etwa 75% der α₁-Rezeptoren der Prostata entsprechen dem α_1a-Subtyp), welche für die Kontraktion der glatten Muskulatur von Prostata und Urethra verantwortlich sind. Tamsulosin vermindert dadurch den Tonus der glatten Muskulatur in Prostata und Harnröhre. Dadurch wird die maximale Harnflussrate erhöht und die Harnwegsobstruktion vermindert. Ausserdem bewirkt es eine Besserung des Komplexes irritativer und obstruktiver Symptome, bei dem Blaseninstabilität und die Spannung der glatten Muskulatur der unteren Harnwege eine wichtige Rolle spielen.

Wirkungen auf DHT/Testosteron:

Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.

Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.

Pharmakodynamik

Adrenerge Alpha-1-Rezeptorenblocker können durch Verminderung des peripheren Widerstands blutdrucksenkend wirken.

Klinische Wirksamkeit

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid (0,5 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) verfügbaren Informationen wieder.

Dutasterid, Tamsulosin und die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm³) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.

Als Sekundärendpunkt wurde die Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im International Prostate Symptom Score (IPSS) ausgewertet. Bereits nach 2 Jahren zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine statistisch signifikante mittlere Besserung des Symptomscores von -6,2 Punkten gegenüber den Ausgangswerten, und der Unterschied gegenüber den Monotherapien war gegenüber Dutasterid bereits ab 3 Monaten, gegenüber Tamsulosin ab 9 Monaten signifikant. Diese Besserung der Symptomatik konnte unter der Kombinationstherapie bis zum Ende der 4-jährigen Behandlungsdauer aufrechterhalten werden. Nach 4 Jahren betrug die mittlere Verbesserung des Symptomscores unter der Kombinationstherapie -6,3 Punkte, unter der Dutasterid-Monotherapie -5,3 Punkte (p<0,001) und unter der Tamsulosin-Monotherapie -3,8 Punkte (p<0,001).

Nach 4 Jahren betrug die mittlere Zunahme des maximalen Harnflusses (Q_max) gegenüber den Ausgangswerten 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 2,0 ml/s für Dutasterid, und 0,7 ml/s für Tamsulosin. Die mittlere Besserung des BII (BPH Impact Index) gegenüber den Ausgangswerten betrug -2,2 Punkte für die Kombinationstherapie, -1,8 für Dutasterid und -1,2 für Tamsulosin.

Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer anhaltenden Besserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.

Monotherapie mit Dutasterid

Informationen zur Monotherapie siehe Arzneimittelinformation Avodart.

Klinische Sicherheit

Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)

In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Avodart (REDUCE Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.

Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinoms in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.

In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).

Über einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.

Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.

Mammakarzinom

In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.

Pharmakokinetik

Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente von Dutasterid/Tamsulosin wurde eine Verringerung der C_max um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Nüchternzustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Absorption

Dutasterid

Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%.

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorid wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Nach einer Einzeldosis im Anschluss an eine Mahlzeit erreichen die Tamsulosin-Plasmakonzentrationen ihr Maximum nach 6 Stunden.

Tamsulosinhydrochlorid weist eine lineare Absorptionskinetik auf. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung etwa am fünften Tag erreicht. Die Resorptionsrate von Tamsulosinhydrochlorid wird durch eine kurz zuvor eingenommene Mahlzeit verringert. Eine gleichmässige Resorption kann gefördert werden, indem der Patient Tamsulosinhydrochlorid jeden Tag stets 30 Minuten nach derselben Mahlzeit einnimmt.

Sowohl bei Einmal- als auch bei Mehrfachdosierung weisen die Tamsulosin-Plasmaspiegel eine beträchtliche inter-individuelle Variabilität auf.

Steady State

Dutasterid

Die Steady State-Serumkonzentration (C_ss) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.

In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.

Distribution

Dutasterid

Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).

Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. bei durchschnittlich 11,5% des Serumspiegels.

Tamsulosin

Das Verteilungsvolumen von Tamsulosinhydrochlorid ist klein (ca. 0,2 l/kg). Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem sehr hohen Anteil (94% bis 99%) an humane Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an saures Alpha-1-Glykoprotein (AAG).

Metabolismus

Dutasterid

Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem hohen Anteil in der Leber langsam über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In vitro Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie in geringem Umfang einige andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Der grösste Teil liegt jedoch im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffs vor. Keiner der Metaboliten ist aktiver oder stärker toxisch als die Muttersubstanz. Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid bilden vor der renalen Exkretion in beträchtlichem Umfang Glucuronid- oder Sulfat-Konjugate.

Elimination

Dutasterid

5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.

Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Wochen.

Tamsulosin

Nach oraler Applikation von Tamsulosin in Form von Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beträgt die scheinbare Eliminations-Halbwertszeit nach Nahrungsaufnahme nach einer Einzeldosis etwa 10 Stunden und im Steady State etwa 13 Stunden. Etwa 10% der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine pharmakokinetischen Studien an speziellen Patientengruppen durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Leberfunktionsstörungen

Dutasterid

Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tamsulosin

Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation: Grad A und B) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde Tamsulosinhydrochlorid nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Dutasterid

Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung der Serumspiegel nicht zu erwarten.

Tamsulosin

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CL_cr <70 ml/min/1,73 m²) bzw. mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CL_cr <30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosin gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CL_cr <10 ml/min/1,73 m²) wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Dutasterid

In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.

Tamsulosin

Die Befunde deuten darauf hin, dass bei Patienten im Alter von 55-75 Jahren die Gesamtexposition gegenüber jungen Männern um ca. 40% erhöht ist.

Präklinische Daten

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Die Einzelkomponenten Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid wurden in grossem Umfang in Toxizitätsstudien an Tieren untersucht. Die Ergebnisse stimmten mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren und adrenergen Alpha-Rezeptorenblockern überein. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Mutagenität und Karzinogenität

Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid zeigten im Rahmen umfangreicher Tests in vitro und in vivo keine Anzeichen für Genotoxizität.

Dutasterid

Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen hoher Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher vermutlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.

Tamsulosin

In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen an den Milchdrüsen der Weibchen. Diese Befunde, die vermutlich durch Hyperprolaktinämie bedingt sind und nur bei Gabe hoher Dosen auftraten, werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Reproduktionstoxizität

Dutasterid

Bei männlichen Ratten und Hunden wurden mit Dutasterid Wirkungen auf akzessorische Reproduktivorgane sowie bei männlichen Ratten auch ein reversibler Fertilitätsverlust beobachtet. Diese Wirkungen werden als klinisch irrelevant erachtet, da sie die Entwicklung, Konzentration oder Motilität der Spermien nicht beeinflussten.

Tamsulosin

Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten bei männlichen Ratten zu einem reversiblen Nachlassen der Fertilität, das auf Veränderungen des Samengehalts oder eine Beeinträchtigung der Ejakulation zurückgeführt wurde. Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige weibliche Ratten und Kaninchen in höheren als den therapeutischen Dosen ergab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Dutasterid führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 90 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der verschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68212 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Rivestimento della capsula rigida: Gelatinum (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (nigrum), E172 (rubrum).

Contenuto della capsula molle di dutasteride: Propylenglycoli monooctanoas (typum II) corresp. 112,65 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321).

Rivestimento della capsula molle: Gelatina (typum B), Glycerolum (E422), Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322).

Granuli di tamsulosina: Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas.

Inchiostri da stampa neri: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525).

1 capsule contiene 0,09 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato (corrispondenti a 0,367 mg di tamsulosina).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è indicato nella terapia combinata per il trattamento dei sintomi moderati o gravi dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e la necessità di un intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati o gravi di IPB.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La posologia raccomandata è di 1 capsula (0,5 mg / 0,4 mg) una volta al giorno.

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere assunto entro 30 minuti dopo un pasto e sempre con un bicchiere d'acqua. Non deve mai essere assunto a stomaco vuoto. L'assunzione deve avvenire possibilmente sempre alla stessa ora del giorno (cioè sempre in occasione dello stesso pasto).

Le capsule devono essere ingerite intere e non masticate o aperte in altro modo, perché il contenuto della capsula può causare irritazione delle mucose orofaringee (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è disponibile alcuna esperienza nei pazienti con insufficienza epatica. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere usato solo con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). L'uso di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è controindicato nei pazienti con disfunzioni epatiche gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è disponibile alcuna esperienza nei pazienti con insufficienza renale. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve quindi essere usato solo con cautela soprattutto nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatina <10 ml/min) (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non è indicato nei bambini e negli adolescenti.

Controindicazioni

• Ipotensione ortostatica all'anamnesi
• Disfunzioni epatiche gravi
• Donne, bambini e adolescenti (vedere anche «Gravidanza, allattamento»).
• Ipersensibilità alla tamsulosina, alla dutasteride, ad altri componenti del preparato o ad altri inibitori della 5α-reduttasi.
• Ipersensibilità alle arachidi o alla soia. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed contiene lecitina di soia. La lecitina di soia può contenere residui di proteine di soia.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare la terapia con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, il paziente deve essere esaminato per escludere altre cause dei disturbi.

A causa del pericolo di effetti collaterali di entrambi i principi attivi, Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il paziente e dopo aver accuratamente ponderato le alternative terapeutiche (p. es. monoterapie).

I pazienti con un notevole volume urinario residuo e/o con un flusso di urina fortemente limitato vanno attentamente monitorati per escludere una ritenzione urinaria acuta o cronica.

Prima di avviare una terapia con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, è necessario condurre degli esami, tra cui l'ispezione digitale rettale, per escludere il carcinoma della prostata. Questi esami devono essere ripetuti a intervalli regolari durante la terapia.

Carcinoma prostatico

I dati di due studi clinici a lungo termine (studio REDUCE con dutasteride e studio PCPT con finasteride) in uomini a rischio aumentato di carcinoma della prostata hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason 8-10 negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi (dutasteride o finasteride) rispetto al placebo (vedere anche «Proprietà/effetti»). La correlazione tra inibitori della 5α-reduttasi e il carcinoma della prostata di grado più elevato non è ancora chiara. I pazienti che assumono Dutasteride-Tamsulosina Xiromed devono essere esaminati regolarmente, per rilevare possibili manifestazioni del carcinoma della prostata, anche con la determinazione dei livelli di PSA.

Variazioni dell'antigene prostatico specifico (PSA)

Il livello sierico di PSA è un parametro importante per la diagnosi precoce del carcinoma prostatico. Un trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed produce dopo 6 mesi una riduzione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% (con notevoli variazioni inter-individuali, deviazione standard 30%). Pertanto, livelli di PSA nell'intervallo di norma in pazienti che assumono Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non escludono il carcinoma della prostata.

Dopo sei mesi di trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, i livelli di PSA vanno quindi nuovamente determinati e i risultati di questa misurazione devono essere utilizzati come valore basale per le determinazioni future. Qualsiasi aumento confermato del PSA rispetto al valore più basso determinato durante il trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed può indicare la presenza di carcinoma della prostata o una scarsa compliance e pertanto deve essere attentamente valutato, anche se i valori rientrano ancora nell'intervallo della norma per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Per valutare gli attuali livelli di PSA nei pazienti in trattamento con dutasteride, si deve utilizzare il confronto con i precedenti valori di PSA.

Dopo la sospensione del trattamento, i livelli di PSA aumentano fino a raggiungere i valori basali entro sei mesi.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane invariato durante il trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed. Se il medico utilizza la percentuale di PSA libero come marker per il riconoscimento del carcinoma della prostata, non è necessario alcun adeguamento del valore misurato durante la terapia con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

Carcinoma mammario

Il carcinoma mammario negli uomini è molto raro nella popolazione generale. Negli uomini trattati con dutasteride sono stati riportati rari casi di carcinoma mammario, sia in studi clinici sia nella sorveglianza del mercato. Al contrario, due studi epidemiologici non hanno messo in evidenza alcun aumento del rischio di carcinoma mammario nei pazienti trattati con inibitori della 5α-reduttasi (dutasteride o finasteride). Finora non è noto con certezza se ci possa essere un nesso causale tra l'uso a lungo termine di un inibitore della 5α-reduttasi e la comparsa di carcinoma mammario negli uomini.

Tuttavia, il medico prescrittore deve raccomandare al paziente di segnalare immediatamente qualsiasi alterazione del tessuto mammario (p. es. noduli) o la fuoriuscita di liquido dal capezzolo.

Sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera»

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici come la tamsulosina, durante interventi di chirurgia oftalmica (per cataratta e glaucoma) è stata osservata una sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera» (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS). La IFIS è caratterizzata da iride flaccida, miosi intraoperatoria progressiva nonostante il pre-trattamento con medicamenti midriatici standard e da un potenziale prolasso dell'iride in direzione delle incisioni per la facoemulsificazione. La IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari intra- e postoperatorie e il chirurgo deve essere pronto ad adeguare le sue tecniche chirurgiche, se necessario.

Si raccomanda di non avviare alcun trattamento con tamsulosina nei pazienti che stanno per sottoporsi a un intervento chirurgico agli occhi. Al contrario, non è dimostrato che la sospensione della tamsulosina 1-2 settimane prima dell'intervento sia vantaggiosa. In alcuni casi, è stata riportata una IFIS anche in pazienti che avevano sospeso la tamsulosina già qualche tempo prima dell'intervento.

Ipotensione arteriosa

In trattamento con un bloccante dei recettori alfa-1 adrenergici come la tamsulosina può insorgere ipotensione ortostatica, che in rari casi può portare a sincope. Si raccomanda una particolare cautela nei pazienti che hanno presentato una reazione emodinamica eccessiva nel corso di una precedente terapia con un bloccante dei recettori alfa-1 e nei pazienti in terapia antipertensiva. In teoria, la somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e medicamenti ipotensivi, quali anestetici, inibitori della PDE5 o altri bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici, può potenziare gli effetti ipotensivi. Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non deve quindi essere usato in combinazione con altri bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici e va usato sempre con cautela in associazione agli inibitori della PDE5.

Ai pazienti che iniziano un trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed bisogna suggerire di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri) fino a quando i sintomi non siano regrediti.

Eventi indesiderati cardiovascolari

Nei pazienti con cardiopatia coronarica bisogna essere cauti, a causa dei possibili effetti ipotensivi della tamsulosina.

In due studi, ciascuno della durata di quattro anni, sono stati osservati più frequentemente casi di insufficienza cardiaca (acuta o cronica) con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante (principalmente tamsulosina), rispetto alla monoterapia con dutasteride o con un alfa-bloccante (incidenza con la dutasteride 0,1%, con un alfa-bloccante 0,2%, con la combinazione 0,6%). Tuttavia, per quanto riguarda gli effetti indesiderati complessivi a carico del sistema cardiovascolare non è stata osservata alcuna differenza tra i tre gruppi di trattamento. Ad oggi non vi sono prove a favore di una relazione causale tra il trattamento e la comparsa di insufficienza cardiaca, tanto più che la maggior parte dei pazienti colpiti presentava già condizioni predisponenti, quali l'ipertensione arteriosa o la cardiopatia coronarica. In alcuni casi, i sintomi dell'insufficienza cardiaca sono comparsi solo dopo oltre un anno di terapia.

In una metanalisi dei dati riguardanti complessivamente n=18 802 pazienti provenienti da 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con principio attivo, non è stato rilevato alcun aumento coerente e statisticamente significativo del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95%: 0,71-1,57), di infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95%: 0,77-1,30) o di eventi cerebrovascolari (RR 1,20; IC 95%: 0,88-1,64).

Effetti indesiderati per la riproduzione

La somministrazione combinata di dutasteride e tamsulosina ha prodotto, rispetto alla monoterapia con dutasteride o tamsulosina, un aumento degli effetti indesiderati nella classe sistemico-organica «Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella», soprattutto all'inizio della terapia (cioè durante i primi 6-12 mesi).

Nello studio di quattro anni CombAT, le rispettive incidenze sono state le seguenti: impotenza (combinazione: 6%, dutasteride: 5%, tamsulosina: 3%), alterazione (diminuzione) della libido (combinazione: 5%, dutasteride: 4%, tamsulosina: 2%), disturbi dell'eiaculazione (combinazione: 9%, dutasteride: 1%, tamsulosina: 3%).

Fertilità

In uno studio sulla fertilità con dutasteride su 50 volontari, è stata rilevata, con un'elevata variabilità interindividuale, una riduzione del numero totale di spermatozoi, del volume totale di spermatozoi e della motilità degli spermatozoi, anche se i valori medi sono rimasti nella norma. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi erano nella norma. Due volontari hanno presentato una riduzione del 90% della conta degli spermatozoi dopo 52 settimane, che si è parzialmente normalizzata all'esame di controllo dopo 24 settimane. La rilevanza clinica degli effetti della dutasteride sulle caratteristiche dello sperma per la fertilità del singolo paziente è sconosciuta (vedere anche «Dati preclinici»).

Gli effetti della tamsulosina cloridrato sulla conta o sulla funzionalità degli spermatozoi non sono stati esaminati.

Insufficienza epatica

Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati. Siccome la dutasteride è soggetta a un esteso metabolismo e presenta un'emivita di 3-5 settimane, Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni»).

Siccome non sono disponibili dati corrispondenti per la tamsulosina nell'insufficienza epatica grave, Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è controindicato in caso di disfunzioni epatiche gravi.

Insufficienza renale

Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della tamsulosina non sono stati studiati in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min. Di conseguenza, Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere impiegato sempre con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per la dutasteride nei pazienti con funzionalità renale compromessa, ma a causa della minima eliminazione renale non ci si deve aspettare alcuna influenza rilevante in questo caso.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 (vedere anche «Interazioni»)

La somministrazione concomitante di tamsulosina e inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione alla tamsulosina. In particolare, i «metabolizzatori lenti» del CYP2D6 che vengono trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A4 sono a rischio di un aumento significativo dell'esposizione alla tamsulosina. Siccome il polimorfismo del CYP2D6 di solito non è noto al di fuori degli studi clinici, in linea di principio Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non deve essere somministrato insieme a forti inibitori del CYP3A4 (p. es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed deve essere somministrato sempre con cautela insieme agli inibitori moderati del CYP3A4 (p. es. eritromicina, fluconazolo, verapamil, diltiazem). Ciò vale soprattutto se il paziente è contemporaneamente in trattamento con un inibitore del CYP2D6 forte o moderato (come ad esempio la paroxetina) o se il medicamento concomitante è un inibitore del CYP3A4 che inibisce contemporaneamente anche il CYP2D6 (come ad esempio amiodarone, cimetidina, imatinib).

Sospensione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed

Quando viene interrotta la somministrazione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed, la prostata può tornare alle dimensioni che aveva prima del trattamento. Pertanto, i pazienti vanno monitorati per escludere eventuali recidive di IPB sintomatica.

Contatto cutaneo con il contenuto della capsula

Siccome il principio attivo dutasteride viene assorbito attraverso la cute, è necessario evitare il contatto con capsule non intatte. In caso di contatto con capsule aperte, l'area cutanea colpita deve essere subito lavata accuratamente con acqua e sapone. Le donne non devono manipolare capsule di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed schiacciate o frantumate se sono o possono entrare in gravidanza, a causa del possibile assorbimento di dutasteride e del potenziale rischio per i feti maschili (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Disturbi della deglutizione

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non è stato studiato in pazienti con disturbi della deglutizione (dovuti ad esempio ad alterazioni stenosanti dell'esofago o a malattie neurologiche associate a compromessa motilità esofagea). In tali pazienti è quindi necessario usare cautela.

Questo medicamento contiene 112,65 mg di propilene glicole per capsula rigida.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Per Dutasteride-Tamsulosina Xiromed non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicamenti. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.

Interazioni farmacocinetiche

Interazioni con il sistema enzimatico CYP450

Dutasteride

La dutasteride viene metabolizzata dal CYP3A4. Una riduzione della clearance mediante somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 non è considerata clinicamente rilevante, a causa dell'ampia finestra terapeutica. In vitro, non si verifica alcun metabolismo tramite CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6. La dutasteride non ha alcun effetto inibitorio sugli enzimi del citocromo P450 in vitro e non ha causato l'induzione degli enzimi del citocromo P450 negli studi sul ratto e sul cane.

Tamsulosina

La somministrazione concomitante di tamsulosina e inibitori degli enzimi CYP3A4 o CYP2D6 può causare una maggiore esposizione alla tamsulosina. La somministrazione simultanea di ketoconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) ha prodotto un aumento della C_max e dell'AUC della tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

La somministrazione concomitante di paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) ha prodotto un aumento della C_max e dell'AUC della tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte.

Gli effetti della somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 e di un inibitore del CYP2D6 nei pazienti trattati con tamsulosina non sono stati studiati clinicamente. In questo caso è possibile un aumento rilevante dell'esposizione alla tamsulosina.

Interazioni con gli anticoagulanti orali

Dutasteride

La dutasteride non ha presentato in vitro alcuna interazione sul legame alle proteine plasmatiche con warfarin, acenocumarolo o fenprocumone.

Tamsulosina

Non è stato condotto alcuno studio sulle interazioni tra tamsulosina cloridrato e warfarin. La tamsulosina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e sull'efficacia dell'acenocumarolo in soggetti sani. L'effetto dell'acenocumarolo sulla farmacocinetica della tamsulosina non è stato studiato. Non sono disponibili studi di interazione con il fenprocumone. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, i valori INR devono essere strettamente monitorati all'inizio e per 2-3 mesi dopo la fine del trattamento con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed.

Altre interazioni farmacocinetiche

Dutasteride

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti tra dutasteride e tamsulosina, terazosina, warfarin, digossina e colestiramina.

La dutasteride non ha spostato in vitro il diazepam o la fenitoina dal legame con le proteine plasmatiche e non è stata a sua volta spostata da questi.

Tamsulosina

La somministrazione simultanea di tamsulosina cloridrato e furosemide ha prodotto una riduzione dell'11-12% della C_max e dell'AUC della tamsulosina cloridrato. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti e non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Negli studi clinici, la tamsulosina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di atenololo, digossina, enalapril, nifedipina o teofillina.

Interazioni farmacodinamiche

Tamsulosina

In tre studi in pazienti ipertesi con pressione arteriosa stabile in trattamento con atenololo, enalapril o nifedipina, la tamsulosina non ha avuto alcun effetto rilevante sulla pressione arteriosa rispetto al placebo.

Gravidanza/Allattamento

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è controindicato nelle donne.

Non sono stati condotti studi con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed per valutarne gli effetti sulla gravidanza e sull'allattamento. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.

Gravidanza

Gli inibitori della 5α-reduttasi possono inibire lo sviluppo dei genitali esterni dei feti maschili.

Siccome la dutasteride viene assorbita attraverso la cute, è necessario evitarne il contatto (soprattutto con capsule non integre) durante la gravidanza.

Non è noto se un feto maschile possa essere danneggiato se la madre entra in contatto con lo sperma di un uomo in trattamento con la dutasteride.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano la dutasteride o la tamsulosina passino nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed sulla capacità di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio o capacità motorie o cognitive. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in correlazione con l'assunzione di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed possono eventualmente insorgere sintomi di ipotensione ortostatica (quali ad esempio capogiri) e disturbi visivi, che possono ridurre la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi di fase III con Dutasteride-Tamsulosina Xiromed. Tuttavia, sono disponibili informazioni sulla somministrazione concomitante ottenute nello studio CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), che ha confrontato la dutasteride 0,5 mg e la tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per quattro anni in combinazione o in monoterapia. Sono disponibili informazioni anche sul profilo di effetti collaterali dei singoli componenti (dutasteride e tamsulosina).

Gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione combinata di dutasteride e tamsulosina hanno riguardato la classe sistemico-organica «Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella». Questi effetti indesiderati sono stati osservati più frequentemente con la terapia combinata rispetto alle rispettive monoterapie e sono stati più frequenti nel primo anno di trattamento che negli anni successivi (vedere «Proprietà/effetti»).

Gli effetti indesiderati osservati in una delle due monoterapie (in studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing) o nello studio con somministrazione combinata sono suddivisi di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza (per un'eventuale attribuzione di singoli effetti indesiderati a uno dei due medicamenti, vedere l'informazione professionale dei singoli preparati).

Nella classificazione degli effetti indesiderati è stata scelta la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000 e <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (sulla base soprattutto di segnalazioni spontanee della sorveglianza post-marketing, la frequenza precisa non può essere definita).

Tumori benigni, maligni e non specificati

Frequenza non nota: carcinoma mammario nell'uomo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Rari: angioedema.

Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson.

Disturbi psichiatrici

Comuni: riduzione della libido.

Molto rari: umore depresso.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: capogiri.

Rari: sincopi.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: visione offuscata, disturbi della vista.

È stata inoltre riportata una correlazione tra la comparsa della cosiddetta sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera» (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) durante gli interventi chirurgici per cataratta e glaucoma e la terapia con tamsulosina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comuni: palpitazioni, ipotensione ortostatica.

Frequenza non nota: tachicardia, aritmia (p. es. fibrillazione atriale).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: rinite.

Frequenza non nota: epistassi, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comuni: nausea, stipsi, diarrea, vomito, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: dermatite esfoliativa, eritema multiforme.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: impotenza, disturbi dell'eiaculazione (quali l'eiaculazione retrograda), ginecomastia, dolorabilità mammaria alla pressione.

Molto rari: priapismo, dolore e gonfiore testicolare.

Frequenza non nota: disfunzioni sessuali persistenti (quali impotenza, disturbi dell'eiaculazione e riduzione della libido) anche dopo sospensione della terapia.

Patologie sistemiche

Non comuni: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Dutasteride-Tamsulosina Xiromed. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.

Dutasteride

Negli studi, i volontari hanno ricevuto ogni giorno dosi singole fino a 40 mg di dutasteride (corrispondenti a 80 volte la dose terapeutica) per 7 giorni, senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, i volontari hanno ricevuto dosi giornaliere di 5 mg per 6 mesi, senza ulteriori effetti collaterali rispetto alla dose raccomandata. Non esistono antidoti specifici per la dutasteride. Se si sospetta un sovradosaggio, va avviato un trattamento sintomatico.

Tamsulosina

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con 5 mg di tamsulosina. In tali occasioni, sono stati osservati ipotensione acuta (PA sistolica 70 mmHg), vomito e diarrea.

In caso di ipotensione acuta dopo un sovradosaggio di tamsulosina cloridrato, vanno adottate misure a sostegno della funzione cardiovascolare. La normalizzazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca può essere ottenuta facendo sdraiare il paziente. Se questa misura non è sufficiente, si possono somministrare espansori di volume e, se necessario, vasopressori. Siccome la tamsulosina presenta una forte capacità di legare le proteine plasmatiche, la dialisi è probabilmente inadatta per rimuovere la tamsulosina dall'organismo. Per ridurne l'assorbimento, può essere indotto il vomito. Se è stata assunta una dose elevata, può essere utile l'uso di carbone attivo e lassativi osmotici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G04CA52

Meccanismo d'azione

Dutasteride-Tamsulosina Xiromed è una combinazione di due medicamenti con meccanismi d'azione complementari per alleviare i sintomi nei pazienti con IPB: la dutasteride, un inibitore duale della 5α-reduttasi (5-ARI), e la tamsulosina cloridrato, un antagonista dei recettori adrenergici α_1a.

Dutasteride

La dutasteride inibisce gli isoenzimi di tipo 1 e 2 della 5α-reduttasi, responsabili della conversione del testosterone a 5α-diidrotestosterone (DHT), abbassando così i livelli di DHT nel sangue e nella prostata. Il DHT è l'androgeno principale responsabile dell'iperplasia del tessuto ghiandolare prostatico.

La dutasteride riduce le dimensioni della prostata, allevia i sintomi, migliora il flusso urinario e riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e la necessità di un intervento chirurgico.

Tamsulosina

La tamsulosina è un bloccante selettivo dei recettori α1 adrenergici per il trattamento sintomatico dei disturbi funzionali dell'iperplasia prostatica benigna. Si lega in maniera selettiva e competitiva agli α1-adrenorecettori postsinaptici (soprattutto del sottotipo alfa_1a; circa il 75% degli α₁-recettori della prostata appartiene al sottotipo α_1a), che sono responsabili della contrazione della muscolatura liscia della prostata e dell'uretra. La tamsulosina riduce così il tono della muscolatura liscia della prostata e dell'uretra. Questo aumenta il flusso urinario massimo e riduce l'ostruzione delle vie urinarie. Migliora anche il complesso dei sintomi irritativi e ostruttivi, su cui esercitano un ruolo importante l'instabilità della vescica e la tensione della muscolatura liscia delle vie urinarie inferiori.

Effetti sul DHT/testosterone

L'effetto massimo della dutasteride in termini di riduzione del DHT è dose-dipendente e compare entro 1-2 settimane. Dopo aver assunto dutasteride (0,5 mg/giorno) per 1 o 2 settimane, le concentrazioni sieriche medie di DHT si sono ridotte rispettivamente dell'85% e del 90%, dopo un anno del 94% e dopo due anni del 93%. Dopo la sospensione del trattamento, le concentrazioni sieriche di DHT correlate agli effetti clinici sono tornate ai livelli basali entro circa 4 mesi.

L'aumento medio dei livelli sierici di testosterone era del 19% dopo 1 e 2 anni. Le concentrazioni di testosterone sono rimaste nell'ambito della norma fisiologica.

Farmacodinamica

I bloccanti dei recettori adrenergici alfa-1 possono abbassare la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica.

Efficacia clinica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia di dutasteride/tamsulosina. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sulla somministrazione concomitante di dutasteride (0,5 mg/giorno) e tamsulosina (0,4 mg/giorno).

La dutasteride, la tamsulosina e la loro combinazione sono state somministrate in 4844 pazienti con ingrossamento della prostata (≥30 cm³) in uno studio a gruppi paralleli, multicentrico, in doppio cieco (studio cardine: CombAT) per 4 anni.

L'endpoint primario di efficacia dopo 4 anni era il tempo al primo evento di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico associato all'IPB. Dopo 4 anni di trattamento, la terapia combinata ha ridotto significativamente (del 65,8% [IC 95%: 54,7%-74,1%]) il rischio di ritenzione urinaria acuta o di interventi chirurgici associati all'IPB (p<0,001), rispetto alla monoterapia con tamsulosina. Rispetto alla monoterapia con dutasteride, la riduzione del rischio è stata del 19,6% (IC 95%: 10,9%-41,7%), senza differenze significative tra i due gruppi di trattamento. Dopo 4 anni, l'incidenza della ritenzione urinaria acuta o degli interventi chirurgici associati all'IPB è stata del 4,2% per la combinazione, dell'11,9% per la monoterapia con tamsulosina (p<0,001) e del 5,2% per la monoterapia con dutasteride.

L'endpoint secondario era la variazione rispetto al basale dell'International Prostate Symptom Score (IPSS). Già dopo 2 anni, la terapia combinata ha prodotto un miglioramento medio statisticamente significativo del punteggio dei sintomi di -6,2 punti, rispetto al basale, e la differenza rispetto alle monoterapie è stata significativa già dopo 3 mesi rispetto alla dutasteride e dopo 9 mesi rispetto alla tamsulosina. Questo miglioramento dei sintomi è stato mantenuto con la terapia combinata fino alla fine del periodo di trattamento di 4 anni. Dopo 4 anni, il miglioramento medio del punteggio dei sintomi è stato di -6,3 punti con la terapia combinata, -5,3 punti (p<0,001) con la monoterapia con dutasteride e -3,8 punti (p<0,001) con la monoterapia con tamsulosina.

Dopo 4 anni, l'aumento medio del flusso massimo di urina (Q_max) rispetto al basale è stato di 2,4 ml/s per la terapia combinata, 2,0 ml/s per la dutasteride e 0,7 ml/s per la tamsulosina. Il miglioramento medio del BII (BPH Impact Index) rispetto al basale è stato di -2,2 punti per la terapia combinata, -1,8 punti per la dutasteride e -1,2 punti per la tamsulosina.

Sebbene la terapia combinata abbia prodotto un miglioramento duraturo dei sintomi durante l'intero periodo di studio di quattro anni rispetto alla monoterapia con dutasteride, il maggiore vantaggio della terapia combinata è stato osservato nei primi 12 mesi di trattamento, il che può essere spiegato dall'insorgenza notoriamente rapida dell'effetto dei bloccanti dei recettori α.

Monoterapia con dutasteride

Per le informazioni sulla monoterapia, vedere l'informazione professionale di Avodart.

Sicurezza clinica

Carcinoma della prostata (soprattutto tumori di grado elevato)

In un confronto di quattro anni tra placebo e Avodart (studio REDUCE) in 8231 uomini di età compresa tra i 50 e i 75 anni con una precedente biopsia prostatica negativa e un valore di PSA basale compreso rispettivamente tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (uomini di età compresa tra i 50 e i 60 anni) e tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml (>60 anni), erano disponibili per 6706 partecipanti in terapia i dati di un'agobiopsia della prostata per determinare il punteggio di Gleason (richiesto principalmente dal protocollo di studio, cioè non effettuato sulla base di sintomi o sospetti clinici). In 1517 partecipanti è stato diagnosticato un carcinoma della prostata nell'ambito dello studio. La maggior parte dei carcinomi della prostata dimostrati all'esame bioptico è stata diagnosticata di basso grado (Gleason 5-6, 70%) in entrambi i gruppi di trattamento.

Era presente una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con un punteggio di Gleason di 8-10 nel gruppo dutasteride (n=29, 0,9%), rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). Negli anni 1-2, il numero dei partecipanti allo studio con carcinoma con punteggio di Gleason di 8-10 nel gruppo dutasteride (n=17, 0,5%) e quello nel gruppo placebo (n=18, 0,5%) era simile. Negli anni 3-4, sono stati diagnosticati più carcinomi con punteggio di Gleason 8-10 nel gruppo dutasteride (n=12, 0,5%), rispetto al gruppo placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Non sono disponibili dati per una durata di impiego superiore a 4 anni. La percentuale dei partecipanti allo studio con diagnosi di carcinoma con punteggio di Gleason di 8-10 è stata costante in entrambi i periodi dello studio (anni 1-2 e anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% per ciascun periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale dei partecipanti con diagnosi di carcinoma e punteggio di Gleason di 8-10 è stata inferiore negli anni 3-4 rispetto agli anni 1-2 (<0,1% rispetto a 0,5%). Per i carcinomi con punteggio di Gleason di 7-10, non c'è stata alcuna differenza di incidenza significativa tra dutasteride e placebo.

I pazienti sono rimasti in osservazione per altri 2 anni dopo il completamento dello studio REDUCE. Durante questo periodo, la maggior parte dei pazienti non è stata ulteriormente trattata con un inibitore della 5α-reduttasi. In 216 di questi pazienti è stata condotta una biopsia della prostata a causa di un sospetto carcinoma prostatico. In questi due anni, l'incidenza del carcinoma della prostata è stata dell'1,2% nell'ex-gruppo dutasteride e dello 0,7% nell'ex-gruppo placebo. Durante questo periodo, non sono stati diagnosticati casi con punteggi di Gleason 8-10.

In uno studio di quattro anni sull'IPB (CombAT), il cui protocollo non richiedeva biopsie, ma nel quale tutte le diagnosi di carcinoma prostatico erano basate su biopsie sospette, i tassi di carcinoma con un punteggio di Gleason di 8-10 erano dello 0,5% (n=8) per la dutasteride, dello 0,7% (n=11) per la tamsulosina e dello 0,3% (n=5) per il trattamento combinato.

Non è possibile trarre conclusioni su una possibile correlazione causale tra dutasteride e carcinomi di grado elevato della prostata; la rilevanza clinica dello squilibrio riscontrato non è nota.

Diversi studi epidemiologici non hanno messo in evidenza alcun aumento della mortalità per carcinoma prostatico quando si utilizzano gli inibitori della 5α-reduttasi.

Carcinoma mammario

Negli studi clinici di due anni con dutasteride in monoterapia, nei quali è stata raggiunta un'esposizione totale alla dutasteride di 3374 anni-paziente, così come nella fase di estensione in aperto di due anni, sono stati riportati fino al momento della registrazione 2 casi di carcinoma mammario nei pazienti trattati con dutasteride e 1 caso nel gruppo placebo. Simili osservazioni sono state fatte anche nella sorveglianza post-marketing. Al contrario, nei due studi di 4 anni CombAT e REDUCE (con esposizione totale di 17 489 anni-paziente in monoterapia con dutasteride e 5027 anni-paziente in trattamento combinato dutasteride-tamsulosina), non sono stati riportati casi di carcinoma mammario in nessuno dei gruppi di trattamento.

Farmacocinetica

Lo studio di bioequivalenza a dose singola è stato condotto sia a digiuno che dopo i pasti. Per la componente tamsulosina di dutasteride/tamsulosina è stata osservata una riduzione del 30% della C_max dopo i pasti rispetto a quella a digiuno. L'AUC della tamsulosina non è stata influenzata dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità della dutasteride non viene influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo.

Assorbimento

Dutasteride

Dopo somministrazione orale, la concentrazione sierica massima di dutasteride viene raggiunta entro 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta rispetto all'infusione endovenosa di 2 ore è di circa il 60%.

Tamsulosina

La tamsulosina cloridrato viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Dopo una dose singola assunta dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche di tamsulosina raggiungono il massimo dopo 6 ore.

La tamsulosina cloridrato presenta una cinetica di assorbimento lineare. Le concentrazioni all'equilibrio dinamico vengono raggiunte all'incirca al quinto giorno, nella somministrazione una volta al giorno. Il tasso di assorbimento della tamsulosina cloridrato viene ridotto da un pasto assunto poco prima. Un assorbimento uniforme può essere favorito dall'assunzione di tamsulosina cloridrato sempre 30 minuti dopo lo stesso pasto ogni giorno.

I livelli plasmatici di tamsulosina presentano una notevole variabilità inter-individuale, sia a dosi singole che multiple.

Equilibrio dinamico

Dutasteride

La concentrazione sierica all'equilibrio dinamico (C_ss) di circa 40 ng/ml con una dose di 0,5 mg di dutasteride al giorno viene raggiunta dopo 6 mesi. Dopo 1 mese, i livelli sierici di dutasteride raggiungono il 65% e dopo 3 mesi circa il 90% della concentrazione all'equilibrio dinamico.

Anche nel liquido seminale la concentrazione all'equilibrio dinamico viene raggiunta dopo 6 mesi.

Distribuzione

Dutasteride

La dutasteride presenta un ampio volume di distribuzione (300-500 l) e si lega abbondantemente alle proteine plasmatiche (>99,5%; all'albumina e all'alfa-1 glicoproteina acida).

Dopo 12 mesi di assunzione, la concentrazione media di dutasteride nel liquido seminale era di 3,4 ng/ml (intervallo: 0,4-14 ng/ml), cioè in media pari all'11,5% del livello sierico.

Tamsulosina

Il volume di distribuzione della tamsulosina cloridrato è piccolo (circa 0,2 l/kg). La tamsulosina cloridrato si lega in una percentuale molto elevata (94-99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'alfa-1 glicoproteina acida (AAG).

Metabolismo

Dutasteride

La dutasteride è sottoposta a un intenso metabolismo. Viene prevalentemente idrossilata e disidratata a metaboliti inattivi. Si conoscono 4 metaboliti principali e 6 metaboliti secondari. L'idrossilazione avviene in vitro attraverso il CYP3A4.

Tamsulosina

La tamsulosina cloridrato viene metabolizzata lentamente per la gran parte nel fegato, attraverso gli enzimi del citocromo P450. I risultati in vitro suggeriscono che il CYP3A4 e il CYP2D6 e, in misura minore, alcuni altri isoenzimi CYP, partecipino al metabolismo della tamsulosina. Tuttavia, la maggior parte è presente nel plasma, sotto forma di principio attivo immodificato. Nessuno dei metaboliti è più attivo o più tossico del composto originario. I metaboliti della tamsulosina cloridrato formano, prima dell'escrezione renale, quantità considerevoli di coniugati glucuronidi o di solfato.

Eliminazione

Dutasteride

Il 5,4% della dose somministrata viene escreto con le feci come dutasteride immodificata, il resto sotto forma di metaboliti. Solo tracce della sostanza immodificata (meno dello 0,1% della dose) sono rilevabili nelle urine.

La clearance della dutasteride è bassa. L'emivita di eliminazione è di 3-5 settimane.

Tamsulosina

Nell'applicazione orale di tamsulosina in capsule a rilascio modificato del principio attivo, l'emivita di eliminazione apparente dopo ingestione di cibo è di circa 10 ore dopo una singola dose e di circa 13 ore all'equilibrio dinamico. All'incirca il 10% della sostanza viene eliminato immutato nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con dutasteride/tamsulosina in gruppi di pazienti speciali. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.

Disturbi della funzionalità epatica

Dutasteride

Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tamsulosina

In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classificazione Child Pugh: grado A e B) non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della tamsulosina cloridrato. La tamsulosina cloridrato non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Dutasteride

Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati. Siccome meno dello 0,1% della dose viene escreto con le urine, non ci si aspetta un effetto sui livelli sierici.

Tamsulosina

In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ CL_cr <70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ CL_cr <30 ml/min/1,73 m²) non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della tamsulosina, rispetto ai volontari con funzionalità renale normale. I pazienti con insufficienza renale terminale (CL_cr <10 ml/min/1,73 m²) non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

Dutasteride

Nei gruppi di età >50-65 anni e >70 anni non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica, rispetto ai volontari giovani.

Tamsulosina

I risultati indicano che nei pazienti di 55-75 anni di età, l'esposizione totale rispetto ai giovani uomini è aumentata di circa il 40%.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi preclinici su dutasteride/tamsulosina. I singoli componenti dutasteride e tamsulosina cloridrato sono stati ampiamente esaminati in studi di tossicità sugli animali. I risultati corrispondevano ai noti effetti farmacologici degli inibitori della 5-alfa-reduttasi e dei bloccanti dei recettori adrenergici alfa. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.

Mutagenicità e cancerogenicità

La dutasteride e la tamsulosina cloridrato non hanno presentato segni di genotossicità negli ampi test in vitro e in vivo.

Dutasteride

In uno studio di cancerogenicità sul ratto è stata rilevata una maggiore frequenza di tumori benigni a cellule interstiziali dei testicoli dopo un'esposizione equivalente a 158 volte l'esposizione clinica. Ciò è probabilmente da ricondurre agli effetti farmacologici di dosi elevate di dutasteride e, quindi, probabilmente non è clinicamente rilevante. In uno studio sulla cancerogenicità nel topo, non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sul profilo tumorale.

Tamsulosina

Negli studi di cancerogenicità sul ratto e sul topo, la tamsulosina cloridrato ha prodotto un aumento dell'incidenza di alterazioni proliferative delle ghiandole mammarie nelle femmine. Questi risultati, presumibilmente causati da iperprolattinemia e comparsi solo quando sono state somministrate dosi elevate, non sono considerati clinicamente rilevanti.

Tossicità per la riproduzione

Dutasteride

Nel ratto maschio e nel cane maschio trattati con dutasteride sono stati osservati effetti sugli organi sessuali accessori e anche perdita reversibile della fertilità nel ratto maschio. Questi effetti sono considerati clinicamente irrilevanti, perché non hanno avuto effetti sullo sviluppo, sulla concentrazione e sulla motilità degli spermatozoi.

Tamsulosina

Elevate dosi di tamsulosina cloridrato hanno prodotto una riduzione reversibile della fertilità nel ratto maschio, che è stata ricondotta ad alterazioni nel contenuto dello sperma o a una compromissione dell'eiaculazione. Gli effetti della tamsulosina cloridrato sulla conta o sulla funzionalità degli spermatozoi non sono stati esaminati.

La somministrazione di tamsulosina cloridrato in femmine gravide di ratti e conigli a dosi superiori a quelle terapeutiche non ha prodotto segni di danni fetali.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

La dutasteride riduce del 50% circa i livelli sierici di PSA nei pazienti con IPB entro 6 mesi; ciò anche in presenza di carcinoma della prostata.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura ha una durata di conservazione di 90 giorni.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30°C, nella confezione originale chiusa e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68212 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum.

Excipients

Enveloppe de la gélule: Gelatinum (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (nigrum), E172 (rubrum).

Contenu de la capsule molle de dutastéride: Propylenglycoli monooctanoas (typum II) corresp. 112,65 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321).

Enveloppe de la capsule molle: Gelatina (typum B), Glycerolum (E422), Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322).

Granulés de tamsulosine: Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas.

Encres noires: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525).

1 gélule contient 0,09 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine (correspond à 0,367 mg de tamsulosine).

Indications/Possibilités d’emploi

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est une association médicamenteuse indiquée pour le traitement des symptômes modérés à sévères de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale chez les patients présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie recommandée est d'une capsule (0,5 mg/0,4 mg) 1 x par jour.

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed doit toujours être pris avec un verre d'eau, au cours des 30 minutes après un repas. Il ne doit jamais être pris à jeun. L'idéal est de prendre le médicament toujours à la même heure (c.-à-d. toujours après le même repas).

Les capsules doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d'une autre manière, car le contenu de la capsule peut provoquer des irritations de la muqueuse bucco-pharyngée (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

• Antécédent d'hypotension orthostatique
• Insuffisance hépatique sévère
• Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Hypersensibilité à la tamsulosine, au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase.
• Hypersensibilité à l'arachide ou au soja. Dutastéride-Tamsulosine Xiromed contient de la lécithine de soja. La lécithine de soja peut contenir des résidus de protéines de soja.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer un traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, il convient d'examiner le patient afin d'exclure d'autres causes pouvant être à l'origine des troubles.

En raison du risque d'effets indésirables des deux principes actifs, Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit être utilisé qu'après évaluation attentive des bénéfices et des risques pour le patient, et d'un examen minutieux des autres options thérapeutiques (p.ex. monothérapies).

Les patients ayant un volume résiduel d'urine important et/ou un débit urinaire fortement diminué doivent être attentivement surveillés pour dépister une éventuelle rétention urinaire aiguë ou chronique.

Avant l'instauration d'un traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, il est recommandé d'effectuer des examens permettant d'exclure un cancer de la prostate, y compris un toucher rectal. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.

Cancer de la prostate

Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Dutastéride-Tamsulosine Xiromed doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.

Modifications de l'antigène prostatique spécifique (PSA)

Le taux sérique de PSA constitue un paramètre important pour le dépistage précoce du cancer de la prostate. Un traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed entraîne en l'espace de 6 mois une réduction moyenne d'environ 50% des taux sériques de PSA (avec de grandes fluctuations interindividuelles; écart-type de 30%). C'est pourquoi des taux de PSA situés dans la norme n'excluent pas un carcinome de la prostate chez les patients traités par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Après six mois de traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Dutastéride-Tamsulosine Xiromed peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.

Après l'arrêt du traitement, les taux de PSA reviennent aux valeurs initiales en l'espace de six mois.

Le rapport entre le PSA libre et le PSA total demeure inchangé sous Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. Si le médecin utilise le pourcentage de PSA libre en tant que marqueur permettant le dépistage d'un cancer de la prostate, aucun ajustement de la valeur mesurée n'est requis sous traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Cancer du sein

Les cancers du sein chez l'homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l'inverse, deux études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s'il existe un lien de causalité entre l'utilisation prolongée d'un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d'un cancer du sein chez l'homme.

Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.

Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire

Un syndrome peropératoire de l'iris hypotonique (intraoperative floppy iris -syndrome, IFIS) a été observé au cours d'interventions ophtalmologiques (opérations de la cataracte et du glaucome) chez certains patients traités par alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine. L'IFIS est caractérisé par un iris flasque, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions pour la phaco-émulsification. Un IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires peropératoires et postopératoires et le chirurgien doit être préparé à adapter éventuellement ses techniques opératoires en conséquence.

Il est recommandé de ne pas commencer un traitement par la tamsulosine chez les patients qui doivent très prochainement se soumettre à une intervention chirurgicale sur les yeux. En revanche, il n'est pas démontré qu'une interruption de l'administration de tamsulosine 1 à 2 semaines avant l'intervention soit bénéfique. On a parfois rapporté des cas d'IFIS chez des patients ayant arrêté la prise de tamsulosine déjà un certain temps avant l'intervention.

Hypotension

Les alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine peuvent induire une hypotension orthostatique susceptible de déclencher une syncope dans de rares cas. La prudence est de mise en particulier chez les patients ayant déjà présenté par le passé une réaction hémodynamique excessive sous traitement avec un alpha-1-bloquant, ainsi que chez les patients sous traitement antihypertenseur. Théoriquement, une administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et d'un autre médicament à effet hypotenseur comme des anesthésiques, des inhibiteurs de la PDE5 ou autres alpha-1-bloquants adrénergiques, comporte un risque de potentialisation des effets hypotenseurs. Par conséquent, Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit pas être associé à d'autres alpha-1-bloquants adrénergiques et ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec des inhibiteurs de la PDE5.

Les patients qui commencent un traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed doivent être prévenus qu'ils devront s'asseoir ou s'allonger aux premiers signes d'une hypotension orthostatique (vertige) jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables cardiovasculaires

En raison des effets hypotenseurs éventuels de la tamsulosine, la prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne.

Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Il n'existe à ce jour aucun indice d'un rapport causal entre la médication et la manifestation d'une insuffisance cardiaque, d'autant plus que la majorité des patients concernés présentaient une maladie préexistante prédisposante telle qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronarienne. Chez certains patients, les symptômes d'insuffisance cardiaque ne se sont manifestés qu'au bout de plus d'un an de traitement.

Dans une méta-analyse des données d'au total n=18'802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d'infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d'événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n'a été observée.

Effets indésirables sur le système de reproduction

Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c'est-à-dire pendant les 6 à 12 premiers mois).

Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).

Fertilité

Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée sous dutastéride, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d'une étude de fertilité réalisée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre de spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).

Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Le dutastéride étant soumis à un métabolisme considérable et ayant une demi-vie de 3 à 5 semaines, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Vu qu'on ne dispose pas non plus des données correspondantes concernant la tamsulosine chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est contre-indiqué chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'ont pas été étudiés chez des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed chez ces patients. On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique du dutastéride en présence d'une insuffisance rénale, mais comme le dutastéride n'est éliminé qu'en très faible mesure par voie rénale, aucune influence significative n'est attendue ici.

Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (voir «Interactions»)

L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut conduire à une exposition accrue à la tamsulosine. Il existe en particulier un risque d'exposition significativement accrue à la tamsulosine chez les «métaboliseurs lents» du CYP2D6 qui sont traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Comme on ne connaît généralement pas le polymorphisme du CYP2D6 hors des études cliniques, Dutastéride-Tamsulosine Xiromed ne doit par principe pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, vérapamil, diltiazem). Ceci est particulièrement important si le patient est traité simultanément par un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (p.ex. paroxétine) ou s'il s'agit d'une comédication avec un inhibiteur du CYP3A4 qui inhibe simultanément aussi le CYP2D6 (p.ex. amiodarone, cimétidine, imatinib).

Arrêt de l'administration de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed

Après l'arrêt du traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed, la prostate peut retrouver la taille qu'elle avait avant le traitement. C'est pourquoi il faut maintenir les patients sous une surveillance adéquate visant à dépister toute réapparition d'une HBP symptomatique.

Contact de la peau avec le contenu de la capsule

Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit être immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible de dutastéride et d'un risque éventuel pour un fœtus mâle, les capsules écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse, allaitement»).

Troubles de la déglutition

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles de la déglutition (tels que des modifications sténosantes de l'œsophage ou des maladies neurologiques associées à une altération de la motilité œsophagienne). La prudence est donc de mise chez ce type de patients.

Ce médicament contient 112,65 mg de propylène glycole par gélule.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les interactions de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed avec d'autres médicaments. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.

Interactions pharmacocinétiques

Interactions au niveau du système d'enzymes du CYP450

Dutastéride

Le dutastéride est métabolisé par la voie du CYP3A4. Une diminution de la clairance observée lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 n'est pas considérée comme cliniquement significative en raison de la large fenêtre thérapeutique. In vitro, le dutastéride n'est pas métabolisé par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Dans des conditions in vitro, le dutastéride ne possède aucune activité inhibitrice sur les enzymes du cytochrome P450 et n'a entraîné aucune induction des enzymes du cytochrome P450 lors d'expérimentations animales réalisées chez le rat et le chien.

Tamsulosine

L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs des enzymes du CYP CYP3A4 ou CYP2D6 peut entraîner une exposition accrue à la tamsulosine. L'administration concomitante de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a provoqué une multiplication de la C_max et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 2,2 et 2,8.

L'administration concomitante de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) a provoqué une multiplication de la C_max et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 1,3 et 1,6.

Les effets de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 et d'un inhibiteur du CYP2D6 chez un patient sous tamsulosine n'ont pas été étudiés cliniquement. Une augmentation significative de l'exposition à la tamsulosine est possible dans un tel cas.

Interaction avec des anticoagulants oraux

Dutastéride

In vitro, le dutastéride n'a pas eu d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques avec la warfarine, l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Tamsulosine

Aucune étude n'a été réalisée sur les interactions entre le chlorhydrate de tamsulosine et la warfarine. Chez des sujets sains, la tamsulosine n'a exercé aucune influence sur la pharmacocinétique ou l'efficacité de l'acénocoumarol. L'influence de l'acénocoumarol sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'a pas été étudiée. On ne dispose pas d'études d'interaction avec la phenprocoumone. Chez les patients sous anticoagulation orale, les valeurs d'INR doivent être contrôlées au début et étroitement pendant 2 à 3 mois à l'arrêt du traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed.

Autres interactions pharmacocinétiques

Dutastéride

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée entre le dutastéride d'une part et la tamsulosine, la térazosine, la warfarine, la digoxine et la cholestyramine d'autre part.

Le dutastéride n'a pas évincé in vitro le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n'a pas été non plus évincé par ces substances.

Tamsulosine

L'administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de furosémide a entraîné une réduction de 11 à 12% de la C_max et de l'AUC du chlorhydrate de tamsulosine. On considère que ces modifications n'ont pas de signification clinique et n'exigent aucun ajustement de la dose.

Dans les études cliniques, la tamsulosine n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'aténolol, de la digoxine, de l'énalapril, de la nifédipine ou de la théophylline.

Interactions pharmacodynamiques

Tamsulosine

Dans trois études réalisées auprès de patients hypertendus dont la tension artérielle était contrôlée de façon stable par aténolol, énalapril ou nifédipine, la tamsulosine n'a pas influencé significativement la tension artérielle en comparaison avec un placebo.

Grossesse/Allaitement

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est contre-indiqué chez la femme.

Aucune étude n'a examiné les effets de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed sur la grossesse et l'allaitement. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.

Grossesse

Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.

Le dutastéride étant absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec ce produit (notamment avec des capsules non étanches) pendant la grossesse.

On ignore si un fœtus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par le dutastéride.

Allaitement

On ignore si le dutastéride ou la tamsulosine passe dans le lait maternel humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études ayant examiné l'effet de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed sur l'exécution de tâches exigeant du discernement et des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent cependant être informés que des symptômes d'hypotension orthostatique (tels que p.ex. vertiges) et des troubles de la vision peuvent éventuellement se manifester dans le cadre du traitement par Dutastéride-Tamsulosine Xiromed et limiter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Aucune étude de phase III n'a été effectuée sur Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. Toutefois, l'étude CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), qui a comparé pendant quatre ans les effets d'une administration de 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour en monothérapie et en association, fournit toutefois des informations sur le traitement associé.

En outre, on dispose d'informations sur le profil des effets indésirables de chacun des principes actifs (dutastéride et tamsulosine).

Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement associé de dutastéride et de tamsulosine ont concerné le système d'organes «Organes de reproduction et seins». Ces effets indésirables ont été plus fréquents avec l'association des deux substances qu'avec chacune des monothérapies. Leur incidence a été plus élevée pendant la première année de traitement que pendant les années suivantes du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Les effets indésirables observés sous l'un des principes actifs en monothérapie (dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la surveillance du marché) ou dans l'étude avec le traitement associé sont classés ci-après par systèmes d'organes et par fréquence (pour l'attribution éventuelle de certains effets indésirables à l'un des deux principes actifs, voir les informations professionnelles des monosubstances).

Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Fréquence inconnue: cancer du sein chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: rash, prurit, urticaire.

Rares: angio-œdème.

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections psychiatriques

Fréquents: réduction de la libido.

Très rares: humeur dépressive

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges.

Rares: syncopes.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: vision trouble, troubles de la vision.

Par ailleurs, un lien entre la survenue d'un syndrome dit de l'iris hypotonique peropératoire (intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) pendant des opérations de la cataracte et du glaucome et le traitement par la tamsulosine a été rapporté (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations, hypotension orthostatique.

Fréquence inconnue: tachycardie, arythmies (p.ex. fibrillation auriculaire)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: rhinite.

Fréquence inconnue: épistaxis, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: nausée, constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: dermatite exfoliative, érythème polymorphe

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: impuissance, troubles de l'éjaculation (p.ex. éjaculation rétrograde), gynécomastie, sensibilité douloureuse des seins.

Très rares: priapisme, douleurs et gonflement testiculaires.

Fréquence inconnue: troubles sexuels persistants (p.ex. impuissance, troubles de l'éjaculation et réduction de la libido), même après l'arrêt du traitement

Troubles généraux

Occasionnels: asthénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de données au sujet d'un surdosage de Dutastéride-Tamsulosine Xiromed. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles pour chacun des composants.

Dutastéride

Dans le cadre des études, les participants ont reçu des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) pendant 7 jours sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois sans qu'il ne soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées. Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'une suspicion de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.

Tamsulosine

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec 5 mg de tamsulosine, avec hypotension aiguë (pression systolique de 70 mmHg), vomissement et diarrhée.

En cas d'hypotension aiguë après un surdosage de chlorhydrate de tamsulosine, il faut prendre des mesures pour soutenir la fonction cardio-vasculaire. Une normalisation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque peut être atteinte en mettant le patient en position couchée. Si cette mesure ne suffit pas, on peut utiliser des produits de remplissage vasculaire ou, si nécessaire, des vasopresseurs. Pour éliminer la tamsulosine de l'organisme, un traitement par dialyse a peu de chance de succès, car elle est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Des vomissements peuvent être provoqués afin de réduire l'absorption. Si une dose importante a été prise, l'administration de charbon actif et de laxatifs osmotiques peut être judicieuse.

Propriétés/Effets

Code ATC

G04CA52

Mécanisme d'action

Dutastéride-Tamsulosine Xiromed est une association de deux principes actifs aux mécanismes d'action complémentaires administrée pour soulager les symptômes des patients souffrant d'une HBP, à savoir le dutastéride, un double inhibiteur de la 5-α-réductase (5-AR), et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste α_1a-adrénergique.

Dutastéride

Le dutastéride inhibe les isoenzymes de types 1 et 2 de la 5α-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), et entraîne ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hyperplasie des tissus prostatiques glandulaires.

Le dutastéride réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.

Tamsulosine

La tamsulosine est un α-1-bloquant sélectif destiné au traitement symptomatique des symptômes fonctionnels de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Elle se lie de façon sélective et compétitive aux récepteurs α-1-adrénergiques postsynaptiques (surtout au sous-type alpha_1a: environ 75% des récepteurs α₁ de la prostate appartiennent au sous-type α_1a), responsables de la contraction de la musculature lisse de la prostate et de l'urètre. La tamsulosine provoque ainsi une relaxation des muscles lisses de la prostate et de l'urètre, permettant une augmentation du débit urinaire maximal et une réduction de l'obstruction des voies urinaires. En outre, on observe une amélioration des différents symptômes d'irritation et d'obstruction, dans lesquels l'instabilité vésicale et le tonus de la musculature lisse des voies urinaires inférieures jouent un rôle important.

Effet sur la DHT/la testostérone:

L'effet maximal du dutastéride se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de dutastéride pendant 1, resp. 2 semaines (0,5 mg par jour), les concentrations sériques moyennes de DHT étaient réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% au bout d'un an et de 93% au bout de deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.

L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19% aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.

Pharmacodynamique

Les alpha-1-bloquants adrénergiques peuvent exercer des effets hypotenseurs par réduction de la résistance périphérique.

Efficacité clinique

Aucune étude d'efficacité n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine. Les données suivantes correspondent aux informations disponibles concernant l'administration concomitante de dutastéride (0,5 mg/jour) et de tamsulosine (0,4 mg/jour).

Le dutastéride, la tamsulosine et l'association de dutastéride et de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm³) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans.

Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul.

La variation de l'IPSS (International Prostate Symptom Score) par rapport aux valeurs initiales a été examinée en tant que critère secondaire. Déjà après 2 ans de traitement, une amélioration moyenne statistiquement significative du score de symptômes de -6,2 points par rapport aux valeurs initiales a été observée avec l'association. En comparaison avec les substances seules, une différence significative a été enregistrée au bout de 3 mois déjà avec le dutastéride et au bout de 9 mois avec la tamsulosine. L'amélioration des symptômes a pu être maintenue sous traitement associé jusqu'à la fin de la durée de traitement de 4 ans. Après 4 ans, le score des symptômes présentait une amélioration moyenne de -6,3 points sous traitement associé, de -5,3 points sous dutastéride seul (p <0,001) et de -3,8 points sous tamsulosine seule (p <0,001).

Au bout de 4 ans, l'augmentation moyenne du débit urinaire maximal (Q_max) en comparaison avec les valeurs initiales était de 2,4 ml/s avec l'association, de 2,0 ml/s avec le dutastéride seul et de 0,7 ml/s avec la tamsulosine seule. L'amélioration moyenne du BII (BPH Impact Index) par rapport aux valeurs initiales était de -2,2 points avec l'association, de -1,8 avec le dutastéride et de -1,2 avec la tamsulosine.

Bien que le traitement associé ait permis une réduction durable des symptômes par rapport au dutastéride seul pour toute la durée d'étude de quatre ans, le plus grand bénéfice de l'association est apparu dans les 12 premiers mois de traitement. Ceci peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des α-bloquants.

Dutastéride en monothérapie

Consulter l'information professionnelle d'Avodart pour des informations concernant la monothérapie.

Sécurité clinique

Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)

Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).

L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 était comparable dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) et dans celui sous placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant des participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.

Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.

Dans une étude de quatre ans sur l'HBP (CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d'une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.

Il n'est pas possible d'établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé jusqu'à présent. La signification clinique de l'inégalité constatée est inconnue.

Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.

Cancer du sein

À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition totale de 17 489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).

Pharmacocinétique

L'étude sur la bioéquivalence de doses uniques a examiné aussi bien l'administration à jeun que l'administration après un repas. Lors de l'administration après un repas, la C_max de la tamsulosine contenue dans dutastéride/tamsulosine a présenté une réduction de 30% par rapport à l'administration à jeun. L'AUC de la tamsulosine n'a pas été influencée par l'ingestion de nourriture. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.

Absorption

Dutastéride

Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s'élève à 60% environ.

Tamsulosine

Le chlorhydrate de tamsulosine est absorbé au niveau de l'intestin et atteint une biodisponibilité quasi totale. Après administration d'une dose unique après un repas, le pic plasmatique de la tamsulosine est atteint 6 heures après la prise.

La cinétique d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est linéaire. En cas d'administration une fois par jour, l'état d'équilibre plasmatique est atteint vers le cinquième jour. Le taux d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est réduit par la prise d'un repas peu de temps avant la dose. Une absorption régulière peut être facilitée par la prise systématique du chlorhydrate de tamsulosine 30 minutes après le même repas.

Il existe une importante fluctuation interindividuelle des concentrations plasmatiques de tamsulosine atteintes, que ce soit après une prise unique ou des prises répétées.

État d'équilibre

Dutastéride

À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (C_ss) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignaient 65% et après trois mois 90% environ de la concentration à l'état d'équilibre.

La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.

Distribution

Dutastéride

Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).

Au bout de 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.

Tamsulosine

Le volume de distribution du chlorhydrate de tamsulosine est faible (environ 0,2 l/kg). Le chlorhydrate de tamsulosine est lié en très grande partie (94 à 99%) à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).

Métabolisme

Dutastéride

Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L'hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.

Tamsulosine

Le chlorhydrate de tamsulosine est en grande partie métabolisé lentement dans le foie par les enzymes du cytochrome P450. Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 ainsi que, dans une moindre mesure, d'autres isoenzymes du CYP, contribuent au métabolisme de la tamsulosine. La majeure partie de la dose est cependant retrouvée sous une forme inchangée dans le plasma. Aucun des métabolites n'est plus actif ou plus toxique que la substance mère. Avant l'excrétion rénale, les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine forment en large mesure des dérivés glucuroconjugués ou sulfoconjugués.

Élimination

Dutastéride

5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme de dutastéride inchangé dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).

La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 semaines.

Tamsulosine

Après l'administration orale de tamsulosine sous forme de capsules à libération modifiée, la demi-vie apparente d'élimination après ingestion de nourriture est d'environ 10 heures après une dose unique et d'environ 13 heures à l'état d'équilibre. Environ 10% de la substance sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine chez des groupes spécifiques de patients. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.

Troubles de la fonction hépatique

Dutastéride

Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Mises en garde et précautions»).

Tamsulosine

Aucune modification significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine n'a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (grades A et B selon la classification de Child-Pugh). Le chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été examiné chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Dutastéride

Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n'est à attendre.

Tamsulosine

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ CL_cr <70 ml/min/1,73 m²) ou modérée à sévère (10 ≤ CL_cr <30 ml/min/1,73 m²), on n'a constaté aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la tamsulosine par rapport à des sujets présentant une fonction rénale normale. L'administration de tamsulosine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale (CL_cr <10 ml/min/1,73 m²) n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Dutastéride

Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés de >50 à 65 ans et de >70 ans par rapport aux sujets plus jeunes.

Tamsulosine

Les résultats suggèrent que l'exposition totale est accrue d'environ 40% chez les patients âgés de 55 à 75 ans en comparaison avec les hommes jeunes.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été effectuée sur dDutastéride/tamsulosine. Les deux principes actifs dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine ont été largement examinés dans des études de toxicité sur l'animal. Les résultats se recoupent avec les effets pharmacologiques connus des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine n'ont présenté aucun indice de génotoxicité dans des tests extensifs in vitro et in vivo.

Dutastéride

Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris, aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur le profil de tumeurs.

Tamsulosine

Dans des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une incidence accrue de modifications prolifératives des glandes mammaires des femelles. Ces résultats, qui proviennent probablement d'une hyperprolactinémie et qui n'ont été observés qu'à fortes doses, sont considérés comme cliniquement non significatifs.

Toxicité sur la reproduction

Dutastéride

Chez le rat et le chien mâles exposés au dutastéride, des effets ont été constatés au niveau des organes reproducteurs annexes, une perte de fertilité réversible ayant en outre été observée chez le rat mâle. Ces effets sont jugés non significatifs sur le plan clinique, car ils n'ont modifié ni le développement ni la concentration ou la mobilité des spermatozoïdes.

Tamsulosine

Chez des rats mâles, de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine ont provoqué une réduction réversible de la fertilité, attribuée à des modifications de la concentration du sperme ou à une perturbation de l'éjaculation. Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.

L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des doses supérieures aux doses thérapeutiques chez des rates et des lapines en gestation n'a fourni aucun indice de toxicité fœtale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez les patients atteints d'HBP, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50% au bout de 6 mois; il en est de même dans le cas d'un cancer de la prostate.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après ouverture il a une durée de conservation de 90 jours.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C, conserver dans l'emballage d'origine fermé et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68212 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.