ЭЗЕТИМИБ Аторваст Спириг HC табл. 10 мг/10 мг

Qu'est-ce que l'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient deux principes actifs, l'atorvastatine et l'ézétimibe. Il provoque une baisse du cholestérol total trop élevé, du cholestérol LDL (mauvais cholestérol) et des triglycérides (substances apparentées aux lipides) et il élève le cholestérol HDL (bon cholestérol) dans le sang. Il est destiné aux patients dont les taux de cholestérol sont trop élevés et chez lesquels un régime seul ne provoque pas de réduction suffisante de ces valeurs.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC associe les mécanismes d'action complémentaires des deux principes actifs entraînant une baisse du cholestérol. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue l'absorption de cholestérol à partir de l'intestin grêle et inhibe la production endogène de cholestérol par le foie.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue des taux sanguins trop élevés de cholestérol et de triglycérides. Le cholestérol est l'un des nombreux lipides que l'on trouve dans la circulation sanguine. Votre cholestérol total est constitué principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant d'instaurer le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, il faut suivre un régime hypocholestérolémiant et diminuer l'excès pondéral. Le régime pauvre en cholestérol doit également être poursuivi durant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

Quand Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC si vous présentez une hypersensibilité (allergie) à l'ézétimibe, à l'atorvastatine ou à l'un des composants du médicament; si vous souffrez d'une maladie hépatique ou si des augmentations inexpliquées et durables des valeurs de la fonction hépatique ont été mesurées chez vous (transaminases sériques); si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir; si vous allaitez. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné que l'on ne dispose pas encore d'expériences pour cette classe d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC?

Informez votre médecin avant de commencer le traitement dans les cas suivants: si vous souffrez d'une maladie des reins; si vous souffrez d'une hypothyroïdie; si vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille; si vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate; si vous buvez de grandes quantités d'alcool et/ou si vous avez déjà souffert d'une maladie du foie; si vous présentez une réaction allergique à certains sucres (intolérance héréditaire au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose), car Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient du lactose.

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est recommandé.

Si vous souffrez de diabète ou si vous présentez un risque de développer un diabète, votre médecin vous surveillera sur ce point pendant votre traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui modifient le métabolisme de certains médicaments dont Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Lorsque vous prenez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, évitez de boire du jus de pamplemousse en trop grande quantité (plus d'un litre par jour). Toutefois, bu en quantité normale (1 verre de 250 ml par jour), il est peu probable que le jus de pamplemousse occasionne des problèmes.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut exercer une influence sur la musculature squelettique. Consultez immédiatement votre médecin si apparaissent des douleurs ou une sensibilité musculaires, des crampes musculaires ou une faiblesse musculaire, notamment si elles sont accompagnées de fièvre et d'une sensation de malaise.

Parce que la prise concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC avec les médicaments mentionnés ci-dessous peut augmenter le risque de troubles musculaires (voir «Quels effets secondaires Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut-il provoquer?»), il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants: ciclosporine (Sandimmun®); médicaments antiviraux contre l'hépatite C, p.ex. télaprévir (Incivo®); bocéprévir (Victrelis®), elbasvir ou grazoprévir (les principes actifs de Zepatier®); médicaments ou préparations contenant de la colchicine; médicaments contre les mycoses, p.ex. itraconazole (Sporanox®), kétoconazole (Nizoral®) ou voriconazole (Vfend®); dérivés de l'acide fibrique, p.ex. gemfibrozil (Gevilon®), bézafibrate (Cedur®) ou fénofibrate (Lipanthyl®); antibiotiques comme érythromycine (Erythrocin®), clarithromycine (Klacid®), rifampicine, daptomycine ou acide fusidique (Fucidin®); inhibiteurs des protéases du VIH, p.ex. indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), lopinavir/ritonavir (Kaletra®), saquinavir (Invirase®), tipranavir (Aptivus®), darunavir (Prezista®) ou fosamprénavir (Telzir®).

Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicament pour fluidifier le sang), des médicaments pour traiter des maladies cardiovasculaires, tels que le diltiazem (Dilzem®), la digoxine (Digoxin-Sandoz®) ou des préparations contenant de l'amlodipine, des médicaments pour traiter des infections à VIH, tels que l'éfavirenz (Stocrin®), des antiacides (médicaments contre l'hyperacidité gastrique) ou des contraceptifs oraux.

Lors de la prise de l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine des effets indésirables ont été rapportés pouvant affecter l'aptitude à la conduite et les capacités à utiliser des outils ou des machines. La réponse individuelle à Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut varier (voir «Quels effets secondaires Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut-il provoquer?».

Veuillez ne pas prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC avant d'avoir consulté votre médecin si vous savez d'avoir une intolérance à certains sucres. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Veuillez aussi informer tout médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement. Vous ne devrez pas non plus prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC si vous prévoyez une grossesse ou si vous pensez que vous pourriez être enceinte. Si vous deviez tout de même tomber enceinte durant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, arrêtez le traitement et prenez immédiatement contact avec votre médecin. Vous devriez utiliser un contraceptif efficace pendant que vous prenez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Ne prenez pas Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC si vous allaitez.

Comment utiliser Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC?

Le patient devrait suivre un régime hypocholestérolémiant approprié, qui devra être poursuivi durant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

• Prenez chaque jour, indépendamment du moment de la journée, un comprimé d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/10, 10/20, 10/40, ou 10/80.
• Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• Si votre médecin vous a prescrit de prendre en même temps qu'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC également un échangeur d'anions, par ex. la colestyramine (Quantalan®) ou le colestipol (Colestid®), prenez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'échangeur d'anions.
• Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être pris conformément aux prescriptions de votre médecin. Poursuivez la prise des autres médicaments hypocholestérolémiants jusqu'à ce que votre médecin vous ordonne de les arrêter.

Il est important de prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC tous les jours, exactement comme prescrit par votre médecin.

Même si vous prenez des médicaments destinés à abaisser vos taux de cholestérol, il est important de faire contrôler régulièrement vos taux de cholestérol. Vous devriez connaître vos taux de cholestérol ainsi que les valeurs que vous souhaitez atteindre et maintenir.

Que faut-il faire si vous prenez trop de médicaments?

Prenez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC uniquement comme il vous a été prescrit. Si vous avez pris plus de comprimés d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC que le nombre prescrit, veuillez vous adresser immédiatement à votre médecin ou pharmacien.

Que faut-il faire si vous avez oublié une dose?

Essayez de prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC en vous conformant aux prescriptions. Si toutefois vous deviez oublier une prise, continuez de prendre votre traitement quotidien habituel.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Quels effets secondaires Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut-il provoquer?

Les effets indésirables étaient légers, limités dans le temps, et de type et fréquence similaires aux effets indésirables observés chez les patients ayant reçu uniquement de l'ézétimibe ou de l'atorvastatine.

Les effets indésirables ci-après ont été rapportés

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateur sur 100):

Diarrhée et douleurs musculaires.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Grippe; dépression; problèmes de sommeil; troubles du sommeil; vertiges; maux de tête; troubles du goût; picotements; battements cardiaques lents; bouffées de chaleur; essoufflement; sensation de malaise au niveau du ventre; ballonnements; douleurs (y compris dans la partie supérieure et inférieure du ventre); constipation; troubles digestifs; flatulence; selles fréquentes; inflammation de l'estomac; nausées; troubles gastriques; acné; urticaire; douleurs articulaires, douleurs dorsales; fatigue musculaire, spasmes ou faiblesse musculaires; douleurs dans les extrémités; faiblesse inhabituelle; sensation de fatigue; malaise général; rétention d'eau dans les extrémités (p.ex. gonflement des chevilles); accumulation de liquide; augmentation des valeurs de la fonction hépatique ou musculaire (CPK) aux analyses de sang; prise de poids.

En outre, les effets indésirables ci-après ont été constatés lors de la prise de l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine, d'ézétimibe (comprimés d'Ezetrol®) ou d'atorvastatine (comprimés pelliculés de Sortis®): réactions allergiques, y compris gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou du pharynx, susceptibles de provoquer des difficultés respiratoires ou des problèmes de déglutition (pouvant nécessiter un traitement immédiat); éruptions cutanées et urticaire; éruptions de plaques rouges en relief (éventuellement de forme discoïde à lésion centrale); maladies graves avec pelant sévère et gonflement de la peau, formation de cloques sur la peau, la bouche, les yeux ou dans la région génitale et fièvre; éruption cutanée avec des taches rose rouge notamment sur les paumes ou la plante des pieds, qui peut former des cloques; saignements inhabituels ou hématomes; douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire (qui, éventuellement dans de très rares cas, ne disparaissent pas après l'arrêt d'administration d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC); crampes musculaires; inflammation de la gaine des tendons; rupture tendineuse; gonflements des articulations, fatigue; modifications des résultats d'analyse de sang et d'urine; problèmes de foie; jaunissement de la peau et/ou des yeux, pancréatite; calculs biliaires; cholécystite; vomissements; toux; brûlures d'estomac; douleurs cervicales; diminution de l'appétit; perte d'appétit; douleur à la poitrine; douleurs; hypertension; inflammation nasale; maux de gorge; saignement de nez; cauchemars; diminution de la sensibilité à la douleur et au toucher; sécheresse buccale; perte de mémoire; confusion; bourdonnements dans les oreilles et/ou dans la tête; renvois; éruption cutanée et démangeaisons; perte de cheveux; fièvre; vision trouble; troubles de la vue, perte de l'ouïe, impotence.

En outre, les effets indésirables graves ci-après ont été constatés lors de la prise d'une statine: réactions allergiques, y compris une maladie, qui affecte la peau, les articulations ou les reins; rétrécissements ou engorgement des vaisseaux sanguins; saignements inhabituels ou hématomes sous la peau; fatigue; maux de tête; essoufflement à l'effort; étourdissement; pâleur ou jaunissement de la peau et/ou des yeux et maladie hépatique.

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs, sensibilités, faiblesses ou des crampes musculaires inexpliquées et notamment si elles sont accompagnées de température élevée et d'une sensation de malaise pendant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ou après l'arrêt d'administration d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC en ordonnance de votre médecin. En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être sévères, avec une perte musculaire entraînant une lésion des reins.

Consultez votre médecin si vous avez l'impression d'avoir un problème médical pouvant être en lien avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

Si votre médecin vous a prescrit Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, il doit faire des tests sanguins pour vérifier la santé de votre foie avant que vous preniez Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC pour la première fois et dans le cas où des problèmes hépatiques surviennent pendant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Contactez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes suivants de problèmes de foie: fatigue ou faiblesse, manque d'appétit, douleurs dans l'abdomen supérieur, urines foncées, teinte jaune de la peau ou du blanc des yeux.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, protégé de la lumière dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC?

Principes actifs

Chaque comprimé d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient 10 mg d'ézétimibe et 10 mg (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/10), 20 mg (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/20), 40 mg (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/40) ou 80 mg (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/80) d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Excipients

Lactose monohydrate, carbonate de calcium, cellulose microcrystalline, laurilsulfate de sodium (E 487), croscarmellose sodique, povidone K30, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, polysorbate 80.

Numéro d'autorisation

68105 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/10: plaquettes thermoformées de 30 et de 90 comprimés.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/20: plaquettes thermoformées de 30 et de 90 comprimés.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/40: plaquettes thermoformées de 30 et de 90 comprimés.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10/80: plaquettes thermoformées de 30 et de 90 comprimés.

Titulaire de l'autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC contiene i due principi attivi atorvastatina ed ezetimibe. Questo medicamento abbassa i valori troppo elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL (colesterolo cattivo) e trigliceridi (sostanze lipidiche) nel sangue e aumenta il colesterolo HDL (colesterolo buono) nel sangue. È indicato per quei pazienti che presentano valori di colesterolo troppo elevati che non hanno potuto essere ridotti a sufficienza con la sola dieta.

In Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC i due principi attivi si completano nella loro azione ipocolesterolemizzante. Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC riduce l'assorbimento del colesterolo attraverso l'intestino tenue e inibisce la produzione naturale di colesterolo da parte del fegato.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC riduce gli alti valori di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Il colesterolo è una delle molteplici sostanze lipidiche presenti nella circolazione sanguigna. Il colesterolo totale è composto in prevalenza da colesterolo LDL e HDL.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima della terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC si deve seguire una dieta mirata per abbassare i valori di colesterolo e per ridurre il sovrappeso corporeo. La dieta povera di colesterolo deve essere proseguita anche durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Quando non si può assumere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?

Non assuma Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC se presenta reazioni di ipersensibilità (allergia) all'ezetimibe, all'atorvastatina oppure ad uno dei componenti; se soffre di una malattia del fegato già manifesta o se la misurazione dei valori della sua funzionalità epatica (transaminasi sieriche) ha rivelato aumenti permanenti di origine non chiara; se ha in corso o auspica una gravidanza; o se allatta. Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non deve essere usato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, dato che non si dispone ancora di conoscenze sull'uso del medicamento in questa fascia di età.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?

Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se: soffre di una malattia renale; soffre di un'insufficienza funzionale della tiroide; in lei o nella sua famiglia si è manifestata una malattia muscolare ereditaria; in lei è già comparsa una lesione muscolare in associazione ad una statina o un fibrato; beve elevate quantità di alcol e/o ha sofferto in passato di una malattia del fegato; reagisce in maniera allergica a determinati zuccheri (intolleranza al galattosio congenita, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio), poiché Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC contiene lattosio.

Esami della funzionalità epatica dovrebbero essere effettuati dal medico prima di iniziare la terapia e successivamente ad intervalli regolari. Qualora un aumento dei valori della funzionalità epatica superasse di oltre 3 volte il valore normale e dovesse rimanere invariato per un tempo prolungato, si consiglia di ridurre la dose o di sospendere la terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Se soffre di problemi di glicemia (diabete) oppure è a rischio di sviluppare problemi di questo genere, il suo medico la terrà sotto controllo per questa malattia durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che alterano il metabolismo di alcuni medicamenti, compreso Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC. Se assume Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe evitare di consumare il succo di pompelmo in quantità rilevanti (oltre 1 litro al giorno); con quantità normali (1 bicchiere da 250 ml al giorno) è improbabile che si verifichino problemi.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC può influire sulla muscolatura scheletrica. Se si manifestano dolori, ipersensibilità, crampi o debolezza muscolari, specialmente se associati a febbre e malessere, consulti subito il suo medico.

Poiché la presa concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC con ogni medicamento indicato di seguito può aumentare il rischio di disturbi muscolari (vedi «Quali effetti collaterali può avere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?»), è particolarmente importante informare il suo medico se prende i medicamenti seguenti: ciclosporina (Sandimmun®); medicamenti antivirali per il trattamento dell'epatite C, p.es. telaprevir (Incivo®), boceprevir (Victrelis®), elbasvir o grazoprevir (i principi attivi di Zepatier®); medicamenti o preparati contenenti colchicina; medicamenti contro funghi, p.es. itraconazolo (Sporanox®), ketoconazolo (Nizoral®) o voriconazolo (Vfend®); derivati dell'acido fibrico, p.es. gemfibrozil (Gevilon®), bezafibrato (Cedur®) o fenofibrato (Lipanthyl®); antibiotici come eritromicina (Erythrocin®), claritromicina (Klacid®), rifampicina, daptomicina o acido fusidico (Fucidin®); inibitori della proteasi dell'HIV, p.es. indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), lopinavir/ritonavir (Kaletra®), saquinavir (Invirase®), tipranavir (Aptivus®), darunavir (Prezista®) o fosamprenavir (Telzir®).

È anche importante informare il suo medico se prende anticoagulanti (medicamenti per fluidificare il sangue), medicamenti per le malattie cardiocircolatorie come diltiazem (Dilzem®), digossina (Digoxin-Sandoz®) o preparati con amlodipina, medicamenti per la terapia delle infezioni da HIV come efavirenz (Stocrin®), antiacidi (medicamenti contro l'iperacidità dello stomaco) o anticoncezionali orali (contraccettivi).

Con l'assunzione della combinazione di ezetimibe e atorvastatina sono stati riferiti effetti indesiderati che possono ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine. La risposta individuale ad Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC può variare (vedi «Quali effetti collaterali può avere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?»).

Se sa di avere un'intolleranza allo zucchero, la preghiamo di consultare il suo medico prima di prendere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Informi anche ogni medico che le prescrive un nuovo medicamento che sta prendendo Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Si può assumere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC durante la gravidanza o l'allattamento?

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento. Non utilizzi Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC neanche se pianifica o sospetta una gravidanza. Se dovesse restare incinta durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, interrompa l'assunzione del medicamento e si metta immediatamente in contatto con il suo medico. Durante l'assunzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe utilizzare un'efficace contraccezione. Non assuma Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC se allatta.

Come usare Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?

Il paziente dovrebbe seguire un'adeguata dieta per ridurre i valori di colesterolo, la quale dovrà essere proseguita anche durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

• Assuma ogni giorno indipendentemente dall'ora del giorno una compressa di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/10, 10/20, 10/40 o 10/80.
• Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC può essere assunto indipendentemente dai pasti.
• Se il suo medico le ha prescritto Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC in combinazione con una resina a scambio anionico come la colestiramina (Quantalan®) o il colestipolo (Colestid®), Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC deve essere assunto almeno 2 ore prima oppure almeno 4 ore dopo la somministrazione della resina a scambio anionico.
• Assuma Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC secondo le indicazioni del suo medico. Prosegua l'assunzione degli altri medicamenti ipocolesterolemizzanti fino a quando il suo medico non le dirà di sospenderla.

È importante che lei assuma giornalmente Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC esattamente come le è stato prescritto dal suo medico.

Anche quando assume medicamenti per ridurre i valori del colesterolo è importante che questi vengano controllati regolarmente. Deve essere a conoscenza dei suoi attuali valori di colesterolo e anche dei valori che vuole raggiungere e mantenere.

Cosa fare se ha assunto troppe compresse?

Assuma Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC solo come le è stato prescritto. Se dovesse aver preso più compresse di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC di quelle prescritte, si rivolga subito al suo medico o al suo farmacista.

Cosa fare se ha dimenticato di assumere una dose?

Cerchi di assumere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC come le è stato prescritto dal medico. Se dovesse aver dimenticato una dose, continui come d'abitudine con una assunzione giornaliera.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?

Gli effetti indesiderati sono stati lievi, di natura transitoria e di tipo e frequenza simili a quelli degli effetti indesiderati riscontrati dai pazienti in terapia con la sola ezetimibe o la sola atorvastatina.

I seguenti effetti collaterali sono stati riferiti con frequenza:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

Diarrea e dolori muscolari.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

Influenza; depressione; problemi di sonno; disturbi del sonno; vertigini; mal di testa; disturbi del gusto; formicolii; rallentamento della frequenza cardiaca; vampate di calore; respiro corto; malessere addominale; meteorismo; dolori (compresi quelli all'addome inferiore e superiore); stipsi; disturbi della digestione; flatulenza; evacuazioni frequenti; gastrite; nausea; disturbi gastrici; acne; orticaria; dolori articolari, mal di schiena; stanchezza muscolare, spasmi muscolari o debolezza muscolare; dolori alle estremità; debolezza inconsueta; senso di spossatezza; malessere generale; accumulo di liquidi nelle estremità (p.es. gonfiore delle caviglie); accumulo di liquidi; aumento dei valori ematici della funzionalità epatica o muscolare (CPK); aumento di peso.

Inoltre, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante l'assunzione della combinazione di ezetimibe e atorvastatina, ezetimibe (Ezetrol® compresse) o atorvastatina (Sortis® compresse rivestite): reazioni allergiche, inclusi gonfiori al viso, alle labbra, alla lingua e/o alla faringe che possono causare difficoltà respiratorie o di deglutizione (che possono richiedere un intervento immediato); eruzioni cutanee e orticaria; eruzioni cutanee con rilievi rossi, talvolta di forma discoidale con lesioni centrali; malattie gravi con grave esfoliazione e gonfiore della pelle, formazione di vescicole della pelle, della bocca, degli occhi o dei genitali e febbre; eruzione cutanea con macchie rosa-rosse specialmente sui palmi delle mani o sulle piante dei piedi con possibile formazione di vescicole; emorragie anomale oppure lividi; dolori muscolari, sensibilità o debolezza muscolare (che in casi molto rari possono permanere anche dopo la sospensione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC); crampi muscolari; tenosinovite; lacerazione tendinea; gonfiore delle articolazioni, stanchezza; variazioni negli esami del sangue e delle urine; disturbi epatici; ingiallimento della pelle e/o degli occhi; pancreatite; calcoli biliari; colecistite; vomito; tosse; bruciore di stomaco; dolori cervicali; diminuzione dell'appetito; inappetenza; dolore toracico; dolori; ipertensione arteriosa; infiammazione dei meati nasali; mal di gola; sangue dal naso; incubi; diminuzione della sensibilità al dolore e al tatto; secchezza della bocca; amnesia; confusione; percezioni sonore nell'orecchio e/o nella testa; eruttazione; eruzione cutanea e prurito; caduta dei capelli; febbre; visione offuscata; disturbi della vista; perdita dell'udito; impotenza.

Inoltre, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati gravi durante l'assunzione di statine: reazioni allergiche incluse malattie della pelle, delle articolazioni o dei reni; restringimento o occlusione dei vasi sanguigni; emorragie anomale oppure lividi sotto la pelle; stanchezza; mal di testa; respiro corto sotto sforzo; vertigini; pallore o ingiallimento della pelle e/o degli occhi; e malattia del fegato.

Contatti immediatamente il suo medico, se durante l'uso di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC o dopo la sospensione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC secondo le indicazioni del suo medico avverte dolori muscolari, dolorabilità muscolare, debolezza muscolare o crampi muscolari di origine indeterminata specialmente se associati a una temperatura elevata e malessere. Questo perché in rari casi i disturbi muscolari possono essere gravi e comprendere anche la degradazione del tessuto muscolare, in grado di causare danni renali.

Parli con il suo medico ogni volta che ha la sensazione di avere un problema di ordine medico che potrebbe essere correlato ad Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Se le è stato prescritto Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, il suo medico dovrebbe sottoporla a esami del sangue per accertare lo stato del fegato, prima che lei inizi l'assunzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e nel caso che insorgano sintomi di problemi epatici durante l'assunzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC. Si rivolga immediatamente al suo medico se manifesta i seguenti sintomi di problemi epatici: stanchezza o debolezza, inappetenza, dolore alla parte superiore dell'addome, urina di colore scuro, ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C, nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC?

Principi attivi

Ogni compressa di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC contiene 10 mg di ezetimibe e rispettivamente 10 mg (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/10), 20 mg (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/20), 40 mg (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/40) oppure 80 mg (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/80) di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, calcio carbonato, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato (E 487), croscarmellosa sodica, povidone K30, idrossipropilcellulosa, magnesio stearate, polisorbato 80.

Numero dell'omologazione

68105 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/10: blister da 30 e 90 compresse.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/20: blister da 30 e 90 compresse.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/40: blister da 30 e 90 compresse.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10/80: blister da 30 e 90 compresse.

Titolare dell'omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ezetimib und Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat 153.79 mg bzw. 178.68 mg bzw. 230.45 mg bzw. 334 mg, Calziumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat [E 487], Croscarmellose-Natrium, Povidon K30, Hydroxypropylcellulose, Magnesium-Stearat, Polysorbat 80.

Natriumgehalt: Jede Tablette enthält 2.24 mg (10 mg / 10 mg) bzw. 2.77 mg (10 mg / 20 mg), 3.82 mg (10 mg / 40 mg) oder 5.92 mg (10 mg / 80 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimib und jeweils 10,9 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 10 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10 mg/10 mg), 21,7 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 20 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10 mg/20 mg), 43,4 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 40 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10 mg/40 mg) oder 86,8 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 80 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10 mg/80 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte als Einzeldosis unabhängig von der Tageszeit und der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Erwachsene

Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

Der Dosierungsbereich von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC liegt zwischen 10/10 bis 10/80 mg einmal täglich. Die empfohlene Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10/40 oder 10/80 mg einmal täglich. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.

Kombinationstherapie

Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern

Die Einnahme von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte HIV/HCV antivirale Arzneimittel

Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteaseinhibitoren Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir einnehmen, vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nur mit Vorsicht verschrieben werden und die niedrigste notwendige Dosis verwendet werden. Bei Patienten, die Clarithromycin, Itraconazol, oder die antiviralen Arzneimittel gegen Hepatitis C Elbasvir, Grazoprevir einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination von Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf 10/20 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf 10/40 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Andere gleichzeitige lipidsenkende Therapien

Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fibraten ist nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht untersucht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate, und «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Gemfibrozil: Gemeinsame Verabreichung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.

Fenofibrat: Vorsicht ist geboten, wenn Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fenofibrat verschrieben werden, da Fenofibrat, alleine verabreicht, Myopathien verursachen kann.

Falls bei einem Patienten, der Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fenofibrat erhält, der Verdacht auf Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipidsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe Arzneimittelinformation von Fenofibrat und Fenofibrinsäure).

Andere Fibrate: Die Koadministration von Ezetimibe mit anderen Fibraten ist nicht untersucht worden. Die gemeinsame Verabreichung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC zusammen mit anderen Fibraten ist daher nicht empfohlen.

Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar^®, Sintrom^®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Colchicin: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Colchicin wurde über Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse berichtet; daher ist bei der gemeinsamen Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Colchicin Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen», Andere Interaktionen).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nicht angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ezetimib, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
• Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Atorvastatin. Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Eine Myopathie kann sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch eine deutliche Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> das 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann.

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC beginnen oder bei denen die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM): In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden oder wenn die Muskelanzeichen- und symptome nach Absetzen von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC andauern. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Werte festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.

Vor Beginn der Therapie

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse verordnet werden. Eine Bestimmung der CPK sollte bei Vorliegen folgender Risikofaktoren vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

• eingeschränkte Nierenfunktion
• Hypothyreose
• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
• Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
• Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
• ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
• Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung sowie eine klinische Überwachung der betroffenen Patienten empfohlen.

Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Messungen der Kreatinphosphokinase (CPK)

Die Kreatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CPK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert.

Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Während der Behandlung

• Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
• Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
• Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
• Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1:

Arzneimittelinteraktionen von Atorvastatin, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind

* Mit Vorsicht und in der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden

Vor Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit den in der Tabelle 1 erwähnten Substanzen empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen in der Tabelle 1 sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.

Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Leberenzyme

In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimib zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberfunktionstests für AST und ALT sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Verschwinden dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT oder AST auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC.

Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin berichtet. Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol trinken und/oder Lebererkrankungen in der Anamnese aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörungen

Auf Grund unbekannter Auswirkungen der erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, ist Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit kurz zurückliegendem Schlaganfall oder TIA

In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Insult oder lakunärem Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Katarakt erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• Hypothyreose,
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• Alkoholmissbrauch,
• ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Es wurde keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Interaktion festgestellt, wenn Ezetimib zusammen mit Atorvastatin verabreicht wurde.

Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.

Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Atorvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.

CYP3A4 Interaktionen

Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse):

Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Dosis 10/20 mg nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).

Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.

Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).

Cyclosporin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Cyclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.

Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).

Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).

In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Ezetimib keine Arzneimittel-metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.

OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Weitere Interaktionen

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC «Pharmakokinetik»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.

Fibrate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate):

Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Gemfibrozil vermieden werden.

In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,7-fache.

Fenofibrat: Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern steigt, wenn gleichzeitig Fenofibrat verabreicht wird, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fenofibrat angewendet werden.

In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,5-fache.

Andere Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen.

Systemische Fusidinsäurepräparate:

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Spirig HC erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung», Antikoagulantien).

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.

Patienten unter Warfarin sollten weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Therapie begonnen wird.

Die Wirkung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf die Prothrombinzeit ist nicht untersucht worden.

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.

Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»)]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18, siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).

Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.

Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.

Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Phenazon, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.

Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, weshalb die Auswirkungen eines Absetzens lipidsenkender Medikationen während der Schwangerschaft auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie gering sein dürften. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Sollte die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger werden, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.

Atorvastatin

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Atorvastatin während der Schwangerschaft vor. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen wurde in seltenen Fällen über kongenitale Anomalien berichtet.

Stillzeit

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Ezetimib

Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimib für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.

Atorvastatin

Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, die mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen. Das individuelle Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin Spirig HC kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Erwachsene

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin wurde bei 2'400 Patienten im Rahmen von 7 klinischen Studien im Hinblick auf die Sicherheit untersucht.

Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden) unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Gelegentlich: Influenza.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Depression, Insomnie, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Dysgeusia, Kopfschmerzen, Parästhesien.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Sinusbradykardie.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: abdominale Beschwerden, abdominale Auftreibung, abdominale Schmerzen, Schmerzen im unteren Abdomen, Schmerzen im oberen Abdomen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, häufiger Stuhlgang, Gastritis, Nausea, Magenbeschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Gelegentlich: Akne, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelermüdung, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.

Allgemeine Erkrankungen:

Gelegentlich: Asthenie, Fatigue, Malaise, Ödem.

Untersuchungen:

Gelegentlich: Erhöhte ALT und/oder AST, alkalische Phosphatase erhöht, CPK im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, abnorme Leberfunktionswerte, Gewichtszunahme.

Laborwerte:

In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 0,6% unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberenzyme).

Keiner der mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin behandelten Patienten wies einen CPK-Wert ≥10× ULN auf.

Postmarketing Erfahrung und sonstige Erfahrungen aus klinischen Studien:

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von der Kombination Ezetimib und Atorvastatin oder in klinischen Studien mit bzw. nach Markteinführung von Ezetimib oder Atorvastatin berichtet:

Ezetimib:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Unbekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Allergien (1,7% Ezetimib vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.

Unbekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: verminderter Appetit.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Gastroösophagale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Gastritis.

Unbekannt: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.

Unbekannt: Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Nackenschmerzen.

Unbekannt: Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen, peripheres Ödem.

Atorvastatin:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Allergische Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Alpträume.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schwindel, Hypästhesien.

Selten: Periphere Neuropathie.

Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Selten: Sehstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Halsschmerzen, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Erbrechen, Aufstossen.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.

Gelegentlich: Nackenschmerzen.

Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.

Sehr selten: Sehnenruptur.

Unbekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Impotenz.

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich: periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.

Gelegentlich: Leukozyten im Urin.

Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Überdosierung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde eine Behandlung mit Ezetimib in Dosen von 50 mg/Tag bei 15 gesunden Probanden über bis zu 14 Tage, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie über bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen allgemein gut vertragen.

Es wurden wenige Fälle einer Überdosierung gemeldet; die meisten dieser Fälle waren nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Die unerwünschten Wirkungen, über die berichtet wurde, waren nicht schwerwiegend.

Atorvastatin

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist nicht davon auszugehen, dass sich dessen Clearance durch Hämodialyse signifikant verbessert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10BA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandter Phytosterole selektiv hemmt und die endogene Cholesterinsynthese inhibiert.

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinaufnahme um 54%.

Es wurde eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinaufnahme zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Aufnahme von [¹⁴C]-Cholesterin ohne Auswirkungen auf die Aufnahme von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen, einschliesslich des Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.

Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber. Dies erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin reduziert die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Hyperlipidämie wurden 628 Patienten über bis zu 12 Wochen und 246 Patienten über einen zusätzlichen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt. Die Patienten erhielten in der 12-wöchigen Studie randomisiert Placebo, Ezetimib (10 mg), Atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder gleichzeitig verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80). Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden geeignete Patienten für einen zusätzlichen Zeitraum von 48 Wochen einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (10/10-10/80) oder mit Atorvastatin (10-80 mg/Tag) zugeteilt.

Patienten, die alle Dosen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin erhalten haben, wurden mit Patienten verglichen, die alle Dosen von Atorvastatin erhalten haben. Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte gegenüber Atorvastatin allein zu einer signifikant stärkeren Senkung von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C und Erhöhung von HDL-C (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2:

Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie

(Mittlere^a %-Veränderung nach 12 Wochen gegenüber Ausgangswert ohne Behandlung^b)

^a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert

^b Ausgangswert – mit keiner lipidsenkenden Behandlung

^c Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)

Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.

Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.

Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.

Tabelle 3:

Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl

(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert^†)

* Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert

^† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg

^‡ p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin

Die Studie «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.

Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.

Tabelle 4:

Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

(Mittlere^a %-Veränderung gegenüber Ausgangswert^b)

^a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert

^b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg

^c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin

Bei der Studie «The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.

Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.

Tabelle 5:

Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

(Mittlere^a %-Veränderung gegenüber Ausgangswert^b)

^a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert

^b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg

^c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.

Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Gruppe mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6:

Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn

* Gemeinsam verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10

^† M-Schätzwerte (beruhend auf der Methode nach Huber; Erhebung von 95%-KI und p-Wert aus einem robusten Regressionsmodell mit Termen für Behandlung und Studienbeginn)

^‡ Geometrische mittlere prozentuale Veränderungen von TG gegenüber Studienbeginn wurden auf Grundlage einer Rücktransformation via Potenzierung des Modell-basierten LS-Mittelwerts (LS = Least Squares) berechnet und als (geometrischer Mittelwert – 1) multipliziert mit 100 ausgedrückt

Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.

Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.

Ezetimib

In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%), Triglyzeriden (-8%) und Non-HDL-Cholesterin (17%), und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Die LDL-C-Reduktion war unabhängig von Alter, Geschlecht und LDL-C-Ausgangswert.

Atorvastatin

In einer placebokontrollierten Studie («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).

Pharmakokinetik

Allgemeine Einführung

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Die Bioäquivalenz der Kombination von Ezetimib und Atorvastatinmit der gemeinsamen Gabe entsprechender Dosen von Ezetimib- und Atorvastatin-Tabletten wurde nachgewiesen.

Absorption

Ezetimib Atorvastatin Spirig HC

Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ezetimib und Atorvastatin bei Verabreichung in Form von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Tabletten sind mit den für die jeweiligen Einzeltabletten belegten Auswirkungen vergleichbar.

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.

Atorvastatin

Atorvastatin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Plasmaspitzenkonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Verabreichung zeigen Atorvastatin-Filmtabletten eine Bioverfügbarkeit von 95-99% im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität liegt bei ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf eine präsystemische Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder eine hepatische First-Pass-Metabolisierung zurückgeführt. Nahrung hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Atorvastatin.

Distribution

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.

Atorvastatin

Das mittlere Distributionsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin ist zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.

Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Atorvastatin

Atorvastatin wird über Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten mit jener durch Atorvastatin äquivalent. Etwa 70% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität wird auf aktive Metaboliten zurückgeführt.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Atorvastatin

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung vorwiegend über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Arzneistoff keinem bedeutenden enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beläuft sich auf ca. 20-30 Stunden, was dem Beitrag der aktiven Metaboliten zugeschrieben wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Ezetimib

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern unter 10 Jahren liegen nicht vor.

Atorvastatin

Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.

Geriatrische Patienten

Ezetimib

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.

Atorvastatin

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Lipidwirkungen mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar waren.

Rasse

Eine Metaanalyse pharmakokinetischer Studien mit Ezetimib ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

Geschlecht

Ezetimibe

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Atorvastatin

Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten fallen bei Frauen anders aus als bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere C_max und ca. 10% kleinere AUC). Diese Unterschiede waren klinisch nicht relevant, da sie keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Lipidwirkungen zwischen Männern und Frauen ergaben.

Leberfunktionsstörungen

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).

Atorvastatin

Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit chronischer alkoholtoxischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (C_max um das ca. 16-Fache und AUC um das ca. 11-Fache).

Nierenfunktionsstörungen

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Nierenerkrankung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m²) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Cyclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Atorvastatin

Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die Lipidwirkungen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.

Hämodialyse

Atorvastatin

Obschon keine Studien an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt wurden, ist angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin nicht davon auszugehen, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant verbessert.

Tabelle 7: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».

* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder C_max (Verhältnis C_max bis zu 1.71) berichtet.

** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.

^† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin- Plasmakonzentrationen verbunden ist.

^‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.

Tabelle 8: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

^& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.

^# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».

Präklinische Daten

Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED₅₀ von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED₁₀₀ = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED₅₀ bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.

Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.

Akute Toxizität

Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Chronische Toxizität

Kombination von Ezetimib und Atorvastatin

Die Sicherheit einer gemeinsamen Applikation von Ezetimib und Atorvastatin wurde bei Ratten und Hunden beurteilt. Wenn Ezetimib über einen Zeitraum von drei Monaten gemeinsam mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin verabreicht wurde, entsprachen die toxikologischen Befunde denen bei alleiniger Gabe von Statinen.

Ezetimib

Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.

Mutagenität

Kombination von Ezetimib und Atorvastatin

Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests als nicht genotoxisch erwiesen.

Ezetimib

Ezetimib war in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Tests nicht genotoxisch.

Atorvastatin

In vitro war Atorvastatin in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen: Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, HGPRT-Vorwärts-Mutations-Test mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters, Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war im In-vivo-Maus-Micronucleus-Test negativ.

Kanzerogenität

Ezetimib

Ezetimib war in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.

Atorvastatin

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC₀-₂₄–Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC₀-₂₄–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.

Reproduktionstoxizität

Ezetimib

Ezetimib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität.

Atorvastatin

In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-Faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-Faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.

Entwicklung

Kombination von Ezetimib und Atorvastatin

Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1'000 mg/kg; ≥146-Faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC_0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-Fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC_0-24hr.

Ezetimib

Ezetimib war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen und hatte keine Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Atorvastatin

Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-Fachen bei Ratten bzw. dem 20-Fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m²).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68105 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Februar 2020.

Composizione

Principi attivi

Ezetimibe e atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 153.79 mg risp. 178.68 mg risp. 230.45 mg risp. 334 mg, calcio carbonato, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato (E 487), croscarmellosa sodica, povidone K30, idrossipropilcellulosa, magnesio stearate, polisorbato 80.

Ogni compressa contiene 2.24 mg (10/10 mg) risp. 2.77 mg (10/20 mg), 3.82 mg (10/40 mg) risp. 5.92 mg (10/80 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 10 mg di ezetimibe e rispettivamente: 10,9 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 10 mg di atorvastatina (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10 mg/10 mg); 21,7 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 20 mg di atorvastatina (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10 mg/20 mg); 43,4 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 40 mg di atorvastatina (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10 mg/40 mg) oppure 86,8 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 80 mg di atorvastatina (Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC 10 mg/80 mg).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, in concomitanza ad un regime alimentare controllato, abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e aumenta il colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o con iperlipidemia mista.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC abbassa i valori elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono ricevere ulteriori terapie concomitanti (come ad es. aferesi delle LDL).

Posologia/Impiego

Il paziente dovrebbe seguire un adeguato regime alimentare ipolipemizzante, da continuare anche durante la terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC. La posologia dovrebbe essere determinata individualmente per ciascun paziente sulla base dei valori iniziali di colesterolo LDL, degli obiettivi terapeutici raccomandati e della risposta alla terapia. Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere assunto in dose singola, indipendentemente dall'ora del giorno e dall'assunzione di cibo.

Adulti

Posologia in pazienti con ipercolesterolemia primaria

L'intervallo posologico di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC è compreso tra 10/10 e 10/80 mg una volta al giorno. La dose raccomandata di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC a inizio terapia è di 10/10 mg una volta al giorno. Gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Posologia nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 10/40 o 10/80 mg una volta al giorno. In questi pazienti, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC va usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. aferesi delle LDL) o qualora questi trattamenti non siano disponibili.

Terapia combinata

Somministrazione assieme a scambiatori anionici

L'assunzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HCEzetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di uno scambiatore anionico.

Ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati medicamenti antivirali per HIV/HCV

La terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HCEzetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere evitata nei pazienti che assumono ciclosporina o gli inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HCEzetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere prescritto solo con cautela e va usata la più bassa dose necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo o i medicamenti antivirali contro l'epatite C elbasvir, grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono una combinazione di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir + ritonavir, la terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HCEzetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere limitata a 10/20 mg. Si raccomanda, inoltre, un'adeguata valutazione clinica, per garantire che venga usata la più bassa dose necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere limitata a 10/40 mg. Si raccomanda, inoltre, un'adeguata valutazione clinica, per garantire che venga usata la più bassa dose necessaria di atorvastatina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Altre terapie ipolipemizzanti concomitanti

La combinazione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e fibrati non è raccomandata, perché la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in combinazione con fibrati (eccetto il fenofibrato) non è stata esaminata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Fibrati, e «Interazioni», Altre interazioni).

Gemfibrozil: La somministrazione concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e gemfibrozil dovrebbe essere evitata.

Fenofibrato: Si raccomanda cautela quando si prescrive Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e fenofibrato, perché il fenofibrato, quando somministrato da solo, può causare miopatie.

In caso di sospetta colelitiasi in un paziente che riceve Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e fenofibrato, sono indicati degli esami della cistifellea e si dovrebbe prendere in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa (vedere l'Informazione professionale del fenofibrato e l'acido fenofibrico).

Altri fibrati: La somministrazione concomitante di ezetimibe e altri fibrati non è stata esaminata. La somministrazione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC assieme ad altri fibrati non è quindi raccomandata.

Anticoagulanti: In caso di uso concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC con warfarin o altri antagonisti della vitamina K (come ad es. Marcoumar®, Sintrom®), vanno strettamente monitorati il tempo di Quick e l'INR (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Colchicina: Con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina è stata riportata miopatia, compresa rabdomiolisi; pertanto, si raccomanda cautela nel prescrivere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC insieme a colchicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni», Altre interazioni).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 5-6). Per i pazienti con disturbo moderato (punteggio Child-Pugh 7-9) o severo (punteggio Child-Pugh >9) della funzionalità epatica il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non è indicato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Disturbi della funzionalità epatica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Poiché l'età avanzata (≥65 anni) rappresenta un fattore predisponente per la miopatia, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti anziani. Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è raccomandato.

Controindicazioni

• Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC è controindicato nei pazienti con ipersensibilità ad ezetimibe, ad atorvastatina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Malattia epatica attiva o aumento persistente e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
• Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Miopatia/Rabdomiolisi

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC contiene atorvastatina. L'assunzione di atorvastatina (come l'assunzione di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi) può aumentare il rischio di sviluppo di mialgia, miosite o miopatia. La miopatia può evolvere in rabdomiolisi, una malattia potenzialmente fatale caratterizzata da un marcato aumento della creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte il limite superiore della norma), della mioglobinemia e della mioglobinuria, che può portare a insufficienza renale.

Dopo l'introduzione sul mercato di ezetimibe sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi ha assunto una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata riportata molto raramente in monoterapia con ezetimibe e molto raramente dopo l'aggiunta di ezetimibe ad altri medicamenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi.

Tutti i pazienti che iniziano un trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC o per i quali la dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC va aumentata dovrebbero essere informati del rischio di miopatia e incoraggiati a segnalare immediatamente la comparsa di eventuali segni, quali dolore muscolare di natura non chiara, sensibilità muscolare o debolezza muscolare.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM): In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con alcune statine è stata riportata miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM). Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e valori elevati di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

I pazienti dovrebbero essere istruiti a segnalare immediatamente la comparsa di disturbi muscolari, soprattutto se accompagnati da febbre e/o affaticamento o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC. Il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere interrotto immediatamente se viene rilevato un aumento significativo dei valori della creatinfosfochinasi (CPK) o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia.

Prima dell'inizio della terapia

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti con fattori di rischio per la rabdomiolisi. La CPK dovrebbe essere determinata prima di iniziare il trattamento in presenza dei seguenti fattori di rischio:

• compromissione della funzionalità renale
• ipotiroidismo
• malattie muscolari ereditarie all'anamnesi personale o familiare
• malattie muscolari in trattamento con statine o fibrati all'anamnesi
• malattie epatiche all'anamnesi e/o forte consumo di alcolici
• pazienti anziani (>70 anni); la necessità di tale esame dovrebbe essere presa in considerazione a seconda della presenza o meno di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi
• circostanze che possono portare a livelli plasmatici elevati, come interazioni e gruppi di pazienti speciali, tra cui sottopopolazioni genetiche (vedere la rubrica «Farmacocinetica»)

In tali casi, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento e il monitoraggio clinico dei pazienti.

Se i valori basali di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non dovrebbe essere avviato.

Misurazioni della creatinfosfochinasi (CPK)

La creatinfosfochinasi (CPK) non dovrebbe essere misurata dopo uno sforzo fisico o in presenza di altre plausibili cause di un aumento della CPK, perché ciò complica l'interpretazione dei valori.

Se i valori basali di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), la misurazione dovrebbe essere ripetuta dopo 5-7 giorni, per confermare i risultati.

Durante il trattamento

• I pazienti devono essere informati di segnalare immediatamente dolori muscolari, crampi muscolari e debolezza muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere e febbre.
• Se tali sintomi compaiono durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, i livelli di CPK dei pazienti dovrebbero essere determinati. Se i valori di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento dovrebbe essere interrotto.
• In caso di sintomatologia muscolare grave e di disturbi quotidiani, l'interruzione del trattamento dovrebbe essere presa in considerazione anche se l'aumento dei valori di CPK è inferiore a 5 volte il limite superiore della norma.
• Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione un nuovo trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC o con un prodotto alternativo contenente statine, in entrambi i casi alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.
• Il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC deve essere interrotto quando i valori di CPK sono significativamente elevati dal punto di vista clinico (>10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
• In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con statine, tra cui atorvastatina, è stata riferita una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM). La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e dall'aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento a base di statine.

Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine), incluso Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, non devono essere usati assieme a preparati a base di acido fusidico per via sistemica. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riferiti in pazienti che avevano ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine (vedere «Interazioni»). Nel corso di una terapia sistemica essenziale con acido fusidico, il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC deve essere interrotto. I pazienti dovrebbero essere informati di consultare immediatamente un medico se notano segni di debolezza, dolori o sensibilità a livello muscolare. La terapia con statine può proseguire 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In situazioni eccezionali, qualora sia necessario un trattamento sistemico continuo con acido fusidico, l'uso concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e acido fusidico dovrebbe essere preso in considerazione soltanto caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Le raccomandazioni posologiche per Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC in combinazione con vari medicamenti per i quali sussiste un rischio elevato di miopatia sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1:

Interazioni farmacologiche di atorvastatina associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

* Usare con cautela e alla dose minima necessaria

Prima di combinare Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC con le sostanze elencate nella Tabella 1, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Osservare le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. È necessario sottoporre i pazienti ad un monitoraggio clinico particolarmente rigoroso. Se appropriato, scegliere la dose iniziale e di mantenimento più bassa possibile. È possibile ricorrere a controlli periodici della CPK, ma questi non offrono la garanzia di poter evitare una miopatia grave.

Casi di miopatia e/o rabdomiolisi sono stati osservati con la somministrazione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi assieme a daptomicina. Si consiglia cautela nella prescrizione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi con daptomicina, in quanto entrambi i medicamenti, somministrati singolarmente, possono provocare miopatia e/o rabdomiolisi. In linea generale, nei pazienti trattati con daptomicina si raccomanda di interrompere temporaneamente Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Enzimi epatici

Nell'ambito di studi controllati sulla terapia combinata, nei quali i pazienti hanno ricevuto ezetimibe assieme ad atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere «Effetti indesiderati»).

I test di funzionalità epatica per AST e ALT dovrebbero essere effettuati prima di iniziare il trattamento e periodicamente in seguito. Nei pazienti che durante il trattamento sviluppano segni o sintomi di lesione epatica va effettuata una prova di funzionalità epatica. I pazienti in cui si sviluppa un aumento delle transaminasi dovrebbero essere monitorati fino alla scomparsa di questa anomalia. Se l'aumento di ALT o AST si mantiene a valori superiori a 3 volte la norma, si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche con atorvastatina sono stati osservati valori moderatamente elevati delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono comparse poco dopo l'inizio della terapia, sono risultate dose-dipendenti e spesso transitorie, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Nell'ambito di studi clinici, meno dell'1% dei pazienti ha presentato aumenti degli enzimi persistenti e marcati (più di 3 volte il limite superiore della norma). Negli studi clinici, le frequenze di questi eventi sono state dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per i corrispondenti dosaggi di atorvastatina di 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. In generale, gli aumenti non sono stati accompagnati da ittero o da altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del medicamento, le transaminasi sono diminuite a valori antecedenti all'inizio del trattamento. Dopo l'introduzione sul mercato, raramente è stata segnalata insufficienza epatica fatale o non fatale nei pazienti in trattamento con statine. La terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC deve essere sospesa immediatamente se durante il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC compaiono gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero. La terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non deve essere ripresa se non si riscontrano altre cause di malattia.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che assumono grandi quantità di alcool e/o che presentano patologie epatiche in anamnesi.

Disturbi della funzionalità epatica

A causa degli effetti sconosciuti della maggiore esposizione ad ezetimibe nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non è raccomandato in questi pazienti.

Uso in pazienti con ictus o TIA recenti

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui 4731 pazienti senza CHD che avevano subito un ictus o TIA sono stati trattati con atorvastatina 80 mg o placebo nei 6 mesi precedenti, l'incidenza di ictus emorragico è risultata più elevata nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg rispetto a placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti che già prima della loro inclusione nello studio avevano subito un ictus emorragico o un infarto lacunare. Nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio-beneficio del trattamento con atorvastatina 80 mg non è certo. Pertanto, prima di iniziare il trattamento, il potenziale rischio di ictus emorragico dovrebbe essere attentamente valutato. L'incidenza di ictus emorragici fatali è risultata simile nei gruppi di trattamento. Gli ictus emorragici non fatali sono stati significativamente più frequenti nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo.

Occhi

In assenza di terapie farmacologiche, a causa del processo di invecchiamento, ci si deve attendere con il tempo un'aumentata prevalenza di cataratta. I dati clinici non indicano effetti avversi di atorvastatina sul cristallino dell'occhio umano.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di sostanze, possono aumentare la glicemia e causare, in alcuni pazienti a rischio alto di sviluppare il diabete mellito, un'iperglicemia che impone un trattamento adeguato del diabete. Tuttavia, questo rischio è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare delle statine e non dovrebbe quindi portare all'interruzione del trattamento con le statine. In conformità alle linee guida nazionali, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) dovrebbero essere monitorati a livello clinico e in rapporto ai valori di laboratorio rilevanti.

Determinazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non va misurata dopo sforzi fisici intensi o in presenza di altre possibili cause di un aumento della CPK, perché ciò complica l'interpretazione dei valori. Se i valori di CPK prima di iniziare il trattamento sono considerevolmente elevati (più di 5 volte il limite superiore della norma), occorre ripetere le misurazioni entro 5-7 giorni per ulteriore controllo.

Esame prima di iniziare il trattamento

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per l'insorgenza di rabdomiolisi. Prima di iniziare un trattamento con statine, la misurazione della creatinfosfochinasi dovrebbe essere effetuata nelle seguenti situazioni:

• funzione renale compromessa,
• ipotiroidismo,
• miopatie ereditarie all'anamnesi personale o familiare,
• complicanze tossiche muscolari associate alla somministrazione di una statina o di fibrati all'anamnesi,
• abuso di alcool,
• pazienti anziani (≥70 anni). In questi pazienti la necessità di una tale misurazione dovrebbe essere presa in considerazione, se sono presenti altri fattori predisponenti per l'insorgenza di rabdomiolisi.

In tali situazioni, è necessaria un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio e un monitoraggio clinico dovrebbe essere effetuato. Se prima di iniziare il trattamento i valori di CPK sono molto aumentati (più di 5 volte il limite superiore della norma), la terapia non dovrebbe essere iniziata.

Monitoraggio durante la terapia

Se durante il trattamento con statine un paziente soffre di dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari, si deve misurare il livello di CPK. Se il livello ematici risulta significativamente aumentato (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento dovrebbe essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano quotidianamente disagio, si dovrebbe prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CPK sono inferiori a 5 volte il limite superiore della norma.

Quando i sintomi scompaiono e i livelli di CPK sono tornati alla normalità si può prendere in considerazione un nuovo trattamento con la statina o con una statina alternativa al dosaggio più basso e uno stretto monitoraggio.

Avvertenze sulle sostanze ausiliarie

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC

Non è stata riscontrata una interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato con atorvastatina.

Diversi meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I medicamenti o le sostanze fitoterapeutiche che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie di segnalazione dei trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono aumentare così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti concomitanti per maggiori dettagli sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori nonché sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi.

Interazioni con il CYP3A4

Gli inibitori del citocromo P3A4 aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione del componente atorvastatina di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi):

Eritromicina/claritromicina: La AUC di atorvastatina è risultata significativamente aumentata dopo somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto alla AUC dopo somministrazione della sola atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Pertanto, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con claritromicina e la dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non dovrebbe superare i 10/20 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi, e «Posologia/impiego», Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazolo o determinati inibitori della proteasi).

Combinazione di inibitori della proteasi: La AUC di atorvastatina è risultata significativamente aumentata quando atorvastatina è stata usata insieme a varie combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, così come l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir, rispetto alla AUC dopo somministrazione della sola atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC va evitato nei pazienti che ricevono l'inibitore della proteasi dell'HIV tipranavir/ritonavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir. Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti che ricevono l'inibitore della proteasi dell'HIV lopinavir/ritonavir. Inoltre si dovrebbe usare la più bassa dose necessaria. Nei pazienti in trattamento con gli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir/ritonavir, la dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non dovrebbe superare i 10/20 mg e dovrebbe essere usata con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Posologia/impiego», Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazolo o determinati inibitori della proteasi). Nei pazienti in trattamento con l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o con l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non dovrebbe superare i 10/40 mg. Si consiglia inoltre uno stretto monitoraggio clinico.

Itraconazolo: L'uso concomitante di atorvastatina (20-40 mg) e itraconazolo 200 mg è stato associato a un aumento della AUC di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Nei pazienti che ricevono questa combinazione, la dose giornaliera di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non dovrebbe superare i 10/20 mg e dovrebbe essere usata con cautela.

Succo di pompelmo: Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP 3A4 e può quindi aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, soprattutto in caso di eccessivo consumo di succo di pompelmo (>1,2 litri al giorno) (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Ciclosporina: In caso di trattamento concomitante con ciclosporina ed ezetimibe sono stati osservati sia livelli aumentati di ezetimibe in pazienti trapiantati di rene (in media di 3,4 volte, fino a 12 volte in un paziente con insufficienza renale severa) sia livelli aumentati di ciclosporina in volontari sani (+15%, dopo dosi multiple di 20 mg di ezetimibe).

Cimetidina: In uno studio di interazione con cimetidina e atorvastatina non sono state osservate interazioni clinicamente significative (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Diltiazem: Con la somministrazione concomitante di una singola dose di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg al giorno allo stato stazionario) sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Gli studi preclinici hanno mostrato che ezetimibe non induce enzimi del citocromo P450 farmaco-metabolizzanti. Negli studi clinici di farmacocinetica, ezetimibe non ha influenzato l'attività metabolica del citocromo P450-1A2, -2D6, -2C8/9 e -3A4, né l'attività della N-acetiltrasferasi.

Inibitori del trasportatore OATP1B1: Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina. La somministrazione concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5,2 mg/kg/giorno di ciclosporina ha prodotto un significativo aumento dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 8,7; vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e ciclosporina dovrebbe essere evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Altre interazioni

Antiacidi: L'uso concomitante di antiacidi ha ridotto il tasso di assorbimento di ezetimibe, senza tuttavia influenzarne la biodisponibilità. Al ridotto tasso di assorbimento non viene attribuita alcuna rilevanza clinica.

L'assunzione concomitante di una sospensione di antiacidi con magnesio e idrossido di alluminio come principi attivi e atorvastatina ha prodotto una riduzione del livello plasmatico di atorvastatina (rapporto AUC: 0,66; vedere Tabella 7: Maalox TC «Farmacocinetica»). La riduzione del colesterolo LDL è rimasta invariata.

Colestiramina: L'uso concomitante di colestiramina ha ridotto la AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'assunzione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la colestiramina.

Fibrati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Fibrati):

Gemfibrozil: Secondo i risultati di studi in vitro, gemfibrozil inibisce la glucuronidazione di atorvastatina. Questo può eventualmente produrre un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Siccome il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta quando gli inibitori della HMG-CoA reduttasi vengono impiegati assieme a gemfibrozil, la somministrazione concomitante di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC e gemfibrozil dovrebbe essere evitata.

In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante con gemfibrozil ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,7 volte.

Fenofibrato: Poiché è noto che durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi il rischio di miopatia aumenta quando viene somministrato anche fenofibrato, Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC dovrebbe essere usato solo con cautela insieme a fenofibrato.

In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante di fenofibrato ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,5 volte.

Altri fibrati: L'uso concomitante di ezetimibe in combinazione con altri fibrati non è stato esaminato. La somministrazione concomitante di fibrati può aumentare il rischio di miopatia causata da atorvastatina. La combinazione di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC con altri fibrati non è raccomandata.

Preparati sistemici a base di acido fusidico:

Non sono stati effettuati studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. La combinazione di statine, tra cui atorvastatina, con acido fusidico può portare a rabdomiolisi potenzialmente fatale. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine, incluso Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto. Nel corso di una terapia sistemica essenziale con acido fusidico, il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC va interrotto. Il trattamento con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC può riprendere sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

Derivati cumarinici (warfarin): In uno studio con 12 uomini adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe (10 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati livelli elevati di INR in pazienti che avevano ricevuto ezetimibe in aggiunta alla terapia con warfarin (vedere «Posologia/impiego», Anticoagulanti).

La somministrazione concomitante di atorvastatina e warfarin ha causato all'inizio della terapia una lieve diminuzione del tempo di protrombina, ma questo si è normalizzato nell'arco di 2 settimane di trattamento. In singoli casi, con terapia concomitante con atorvastatina e warfarin è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina e dell'INR.

I pazienti in trattamento con warfarin dovrebbero continuare a essere monitorati di routine, se viene avviata contemporaneamente una terapia con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC.

L'effetto di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC sul tempo di protrombina non è stato esaminato.

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Atorvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di medicamenti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose di atorvastatina. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte, in parte per inibizione del CYP3A e/o della BCRP. Pertanto, nei pazienti che ricevono anche medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir la dose di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non dovrebbe superare i 10/20 mg al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Induttori del citocromo P450 3A4: L'uso concomitante di atorvastatina con induttori del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In ragione del doppio meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del CYP3A4 e inibizione del trasportatore per l'uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, poiché l'assunzione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Colestipolo: I livelli plasmatici di atorvastatina sono risultati ridotti quando colestipolo è stato assunto in concomitanza (rapporto di concentrazione: 0,74; vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Tuttavia, la riduzione del livello lipidico è stata maggiore quando atorvastatina e colestipolo sono stati assunti contemporaneamente rispetto a quando i due medicamenti venivano somministrati da soli.

Digossina: L'assunzione concomitante di dosi multiple di digossina con 10 mg di atorvastatina non ha prodotto aumenti della concentrazione plasmatica di digossina allo stato stazionario. Tuttavia, la concentrazione plasmatica di digossina è aumentata dopo assunzione concomitante di digossina e 80 mg di atorvastatina al giorno [rapporto AUC: 1,15 (vedere Tabella 8, «Farmacocinetica»)]. I pazienti che assumono digossina dovrebbero essere pertanto adeguatamente monitorati.

Contraccettivi orali: L'assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo ha prodotto un aumento del valore di AUC per noretindrone (rapporto AUC: 1,28) ed etinilestradiolo (rapporto AUC: 1,19) (vedere Tabella 8, «Farmacocinetica»). Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione nella scelta della posologia del contraccettivo orale.

Amlodipina: In uno studio sulle interazioni farmacologiche condotto con volontari sani, la somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e 10 mg di amlodipina ha prodotto un aumento clinicamente non significativo dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 1,18, vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Colchicina: Sono stati descritti casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, quando atorvastatina è stata somministrata insieme a colchicina. Pertanto, questi medicamenti dovrebbero essere combinati solo con cautela.

Inibitori della glicoproteina P: Atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono substrati della glicoproteina P. Gli inibitori della glicoproteina P (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.

Sulfonilurea: In seguito alla somministrazione concomitante di atorvastatina e sulfoniluree sono stati osservati singoli casi di iperglicemia.

Fenazone: Atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di fenazone, per cui non si prevedono possibili interazioni con medicamenti che vengono degradati dagli stessi isoenzimi citocromiali.

Azitromicina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non ha comportato alcuna variazione nella concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Daptomicina: Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può risultare aumentato in seguito alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di daptomicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC è controindicato durante la gravidanza.

L'aterosclerosi è un processo cronico, quindi gli effetti della sospensione di medicamenti ipolipemizzanti durante la gravidanza sull'esito della terapia di lungo corso dell'ipercolesterolemia primaria potrebbero essere minimi. Inoltre, il colesterolo e altri componenti della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali dello sviluppo fetale. Ciò vale per la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Essendo un inibitore della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina può danneggiare il feto a causa della riduzione della biosintesi del colesterolo quando viene somministrata alle donne in gravidanza.

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC non deve essere assunto dalle donne in gravidanza o che desiderano o sospettano una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate. Se la paziente entra in gravidanza durante l'assunzione di questo medicamento, la terapia dovrebbe essere interrotta e la paziente dovrebbe essere informata dei possibili rischi per il feto.

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sulle donne in gravidanza esposte. Gli studi sugli animali con ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrionale/fetale in ratte gravide non sono stati osservati effetti teratogeni con l'utilizzo concomitante di ezetimibe con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. In femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (vedere «Dati preclinici»). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti e nei conigli quando ezetimibe e fenofibrato sono stati utilizzati contemporaneamente.

Atorvastatina

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'uso di atorvastatina durante la gravidanza. Dopo esposizione intrauterina alle statine, in rari casi sono state riferite anomalie congenite.

Allattamento

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC è controindicato durante l'allattamento. A causa del potenziale di effetti collaterali gravi nei neonati allattati al seno, le donne che allattano al seno non dovrebbero assumere Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC (vedere «Controindicazioni»).

Ezetimibe

Gli studi sul ratto hanno mostrato che ezetimibe passa nel latte materno. Non è noto se ezetimibe venga escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'uso di ezetimibe non è raccomandato nelle donne che allattano, a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio per il bambino.

Atorvastatina

Gli studi sui ratti hanno mostrato che atorvastatina passa nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. A causa del possibile rischio per il neonato, le madri in trattamento con atorvastatina non devono allattare al seno (vedere «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti certi effetti indesiderati riportati con Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC possono ridurre la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. La risposta individuale ad Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC può variare (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Esperienze emerse dagli studi clinici

Adulti

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC La sicurezza di combinazione di ezetimibe e atorvastatina è stata esaminata in 2400 pazienti nell'ambito di 7 studi clinici.

I seguenti eventi indesiderati correlati al medicamento sono stati osservati durante il trattamento con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina con frequenza comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10'000, <1/1000), molto rara (<1/10'000), non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere stimata):

Infezioni ed infestazioni:

Non comune: influenza.

Disturbi psichiatrici:

Non comune: depressione, insonnia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: capogiri, disgeusia, cefalea, parestesie.

Patologie cardiache:

Non comune: bradicardia sinusale.

Patologie vascolari:

Non comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali:

Comune: diarrea.

Non comune: fastidio addominale, distensione addominale, dolori addominali, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, stipsi, dispepsia, flatulenza, evacuazioni frequenti, gastrite, nausea, fastidio allo stomaco.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: acne, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia.

Non comune: artralgia, dolore dorsale, affaticamento muscolare, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolori alle estremità.

Patologie generali:

Non comune: astenia, stanchezza, malessere, edema.

Esami diagnostici:

Non comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della CPK ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento di peso.

Valori di laboratorio:

In studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte il LSN in misurazioni seriate) con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina è stata dello 0,6%. Questi aumenti delle transaminasi sono stati in generale asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati al valore basale spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Enzimi epatici).

Nessuno dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina ha presentato valori di CPK ≥10 x LSN.

Esperienza post-marketing e altre esperienze emerse dagli studi clinici:

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati dopo l'introduzione sul mercato di la combinazione di ezetimibe e atorvastatina nell'ambito di studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato di ezetimibe o atorvastatina:

Ezetimibe:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

sono state osservate allergie (1,7% ezetimibe vs. 0,8% con placebo) negli studi clinici.

Non nota: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: appetito ridotto.

Patologie vascolari:

Non comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali:

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, bocca secca, gastrite.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Non nota: epatite, ittero, colelitiasi, colecistite, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: prurito, eruzione cutanea.

Non nota: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: dolore al collo

Non nota: miosite, miopatia/rabdomiolisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali:

Non comune: dolore al torace, dolori, edema periferico.

Atorvastatina:

Infezioni ed infestazioni:

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, anoressia, aumento di peso.

Disturbi psichiatrici:

Non comune: incubi.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: capogiri, ipoestesie.

Raro: neuropatia periferica.

Molto raro: amnesia, perdita del gusto.

Dopo l'introduzione sul mercato, durante la terapia con statine è stata segnalata in rari casi compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione). Questi disturbi cognitivi sono stati riportati con tutte le statine. I casi segnalati non sono generalmente gravi e risultano reversibili dopo l'interruzione della statina, con un intervallo di tempo variabile per la comparsa (da 1 giorno ad anni) e la fine (mediana di 3 settimane) dei sintomi.

Patologie dell'occhio:

Non comune: visione offuscata.

Raro: disturbo della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito.

Molto raro: perdita dell'udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: mal di gola, epistassi.

Patologie gastrointestinali:

Non comune: vomito, eruttazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: eruzione cutanea, prurito, alopecia, orticaria.

Raro: angioedema.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolori muscoloscheletrici, crampi muscolari, articolazioni tumefatte.

Non comune: dolore al collo.

Raro: miosite, tenosinovite, miopatia, rabdomiolisi.

Molto raro: rottura tendinea.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

La rabdomiolisi è una malattia potenzialmente pericolosa per la vita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Raro: impotenza.

Patologie generali:

Non comune: edema periferico, dolore toracico, febbre.

Esami diagnostici:

Comune: anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento dei valori sierici della creatinfosfochinasi.

Non comune: leucociti nelle urine.

Per medicamenti di questa classe di sostanze sono stati inoltre descritti i seguenti effetti collaterali gravi: sindrome da ipersensibilità, che comprende sindrome simil-lupoide, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva, raramente cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC

Non esistono raccomandazioni di trattamento particolari per un sovradosaggio di Ezetimibe Atorvastatin Spirig HC. In caso di sovradosaggio dovrebbero essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Ezetimibe

Negli studi clinici, il trattamento con ezetimibe a dosi di 50 mg/giorno in 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, di 40 mg/giorno in 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni e di 40 mg/giorno in 27 pazienti con sitosterolemia omozigote per 26 settimane è stato generalmente ben tollerato.

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non è stata associata a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati severi.

Atorvastatina

Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere trattato in maniera sintomatica e, se necessario, vanno adottate misure di supporto. Si dovrebbero effettuare test di funzionalità epatica e controllare i valori di CPK nel siero. A causa del forte legame alle proteine plasmatiche di atorvastatina, non si prevede che la sua clearance migliori significativamente con l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BA05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Ezetimibe Atorvastatin Spirig HC (ezetimibe/atorvastatina) è un medicamento ipolipemizzante che inibisce selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli correlati e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Ezetimibe Atorvastatin Spirig HC

Il colesterolo nel plasma proviene dall'assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Ezetimibe Atorvastatin Spirig HC contiene ezetimibe e atorvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Ezetimibe Atorvastatin Spirig HC abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi, colesterolo non-HDL e aumenta il valore del colesterolo HDL tramite la doppia inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è efficace dopo assunzione orale; il suo meccanismo d'azione è differente da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, scambiatori anionici [resine], derivati dell'acido fibrico e fitosteroli). Ezetimibe si lega alla proteina di trasporto degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino tenue.

Ezetimibe si deposita sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, diminuendo il trasporto del colesterolo dall'intestino al fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato, e questi due distinti meccanismi d'azione inducono insieme una riduzione complementare del colesterolo.

In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe per l'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [¹⁴C]-colesterolo senza influenzare l'assorbimento dei trigliceridi, degli acidi grassi, degli acidi biliari, del progesterone, dell'etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima-A in mevalonato, il precursore degli steroli, compreso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati nel fegato in lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e rilasciati nel plasma per essere trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) originano dalle VLDL e vengono prevalentemente degradate dal recettore per le LDL ad alta affinità.

Atorvastatina abbassa i livelli del colesterolo e delle lipoproteine nel plasma, inibendo la HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato. Ciò aumenta il numero dei recettori LDL epatici sulla superficie cellulare, accelerando così l'assorbimento e la degradazione delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione delle LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina determina un aumento profondo e sostenuto dell'attività dei recettori delle LDL, in associazione a una variazione favorevole della qualità delle particelle LDL circolanti.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati, la combinazione di ezetimibe e atorvastatina ha determinato una riduzione significativa dei valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e un aumento del colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia, 628 pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 12 settimane e 246 pazienti sono stati trattati per un ulteriore periodo fino a 48 settimane. I pazienti dello studio di 12 settimane sono stati randomizzati a ricevere placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o ezetimibe + atorvastatina somministrati in concomitanza (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80). Una volta completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei sono stati assegnati per altre 48 settimane a un trattamento con ezetimibe e atorvastatina somministrati in concomitanza (10/10-10/80) o con atorvastatina (10-80 mg/giorno).

I pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di combinazione di ezetimibe e atorvastatina sono stati confrontati con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina i pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di atorvastatina. Rispetto ad atorvastatina da sola, la combinazione di ezetimibe e atorvastatina ha dimostrato di ridurre C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non-HDL e di aumentare C-HDL in modo significativamente superiore (vedere Tabella 2).

Tabella 2:

Risposta ad la combinazione di ezetimibe e atorvastatina nei pazienti con iperlipidemia primaria

(Variazione % media^a dopo 12 settimane rispetto al basale senza trattamento^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Valore basale – senza alcun trattamento ipolipemizzante

^c La combinazione di ezetimibe e atorvastatina (dati raggruppati) (10/10‑10/80) ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, C-non-HDL e ha aumentato significativamente C-HDL rispetto a tutte le dosi di atorvastatina (dati raggruppati) (10‑80 mg)

Le variazioni degli endpoint lipidici dopo altre 48 settimane di trattamento con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina (tutte le dosi) o con atorvastatina (tutte le dosi) sono state generalmente coerenti con i dati a 12 settimane su indicati.

È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, di 14 settimane, su 621 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), malattia coronarica (CHD) o fattori di rischio cardiovascolare multipli (≥2) che osservavano una dieta NCEP step 1 o più severa. Tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti sono stati poi randomizzati al trattamento combinato con ezetimibe + atorvastatina (corrispondente ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina) o alla monoterapia con atorvastatina 20 mg/giorno. Per i pazienti che non hanno raggiunto il loro target di C-LDL dopo 4 e/o 9 settimane di trattamento randomizzato la dose di atorvastatina è stata raddoppiata.

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina10/10 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, TG e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 20 mg. I risultati relativi al C-HDL non differivano in modo significatatozeivo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 3). Inoltre, alla settimana 4, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10 aveva raggiunto un C-LDL <2,6 mmol/l (<100 mg/dl), rispetto ai pazienti che ricevevano 20 mg di atorvastatina: 12% vs. 2%. I valori basali medi di C-LDL dei pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10 e con 20 mg di atorvastatina sono risultati rispettivamente di 186 mg/dl e 187 mg/dl.

Tabella 3:

Risposta ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina dopo 4 settimane nei pazienti con CHD o fattori di rischio cardiovascolare multipli e C-LDL ≥130 mg/dl

(Variazione % media* rispetto al basale^†)

* Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^† Pazienti in trattamento con 10 mg di atorvastatina passati successivamente ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 20 mg

^‡ p<0,05 per la differenza con atorvastatina

Lo studio «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 6 settimane, ha incluso 184 pazienti con C-LDL ≥2,6 mmol/l e ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl e ≤160 mg/dl) e un rischio moderatamente aumentato di malattia coronarica (CHD). Tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano il valore di C-LDL NCEP-ATP-III opzionale (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) sono stati randomizzati a ezetimibe e atorvastatina somministrati in concomitanza (corrispondenti ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20) o a 40 mg di atorvastatina per 6 settimane.

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, Apo B e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg. I risultati relativi al C-HDL e ai TG non differivano in modo significativo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 4). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 aveva raggiunto un C-LDL <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) rispetto ai pazienti che ricevevano 40 mg di atorvastatina: 84% vs. 49%.

Tabella 4:

Risposta ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione % media^a rispetto al basale^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Pazienti in trattamento con 20 mg di atorvastatina passati successivamente ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 40 mg

^c p<0,05 per la differenza con atorvastatina

Lo studio «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 6 settimane, in cui sono stati arruolati 556 pazienti con C-LDL ≥1,8 mmol/l e ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl e ≤160 mg/dl) ed alto rischio di malattia coronarica (CHD). Tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano il valore di C-LDL NCEP-ATP-III opzionale <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) sono stati randomizzati a ezetimibe e a atorvastatina somministrati in concomitanza (corrispondenti ad la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/40) o a 80 mg di atorvastatina per 6 settimane.

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/40 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg. I risultati relativi al C-HDL non differivano in modo significativo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/40 aveva raggiunto un C-LDL <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) rispetto ai pazienti che ricevevano 80 mg di atorvastatina: 74% vs. 32%.

Tabella 5:

Risposta ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione % media^a rispetto al basale^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Pazienti in trattamento con 40 mg di atorvastatina passati successivamente ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/40 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 80 mg

^c p<0,05 per la differenza con atorvastatina

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 308 pazienti con ipercolesterolemia, già in monoterapia con atorvastatina e che non avevano raggiunto il target di C-LDL del National Cholesterol Education Program (NCEP) (target di C-LDL basato sul valore basale di C-LDL e sullo stato di rischio di CHD) sono stati randomizzati al trattamento con 10 mg di ezetimibe o con placebo in aggiunta alla loro terapia con atorvastatina in corso.

Tra i pazienti trattati con atorvastatina che non sono riusciti a raggiungere il target di C-LDL all'inizio dello studio (~83%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati alla somministrazione concomitante di ezetimibe + atorvastatina ha raggiunto il target di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo + atorvastatina: 72% vs. 27%. Ezetimibe in aggiunta ad atorvastatina ha ridotto il valore di C-LDL in misura significativamente maggiore (25%) rispetto a placebo + atorvastatina (4%). Inoltre, ezetimibe in aggiunta ad atorvastatina ha ridotto significativamente C-totale, Apo B e TG rispetto al placebo + atorvastatina.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 12 settimane, a 2 fasi, 1539 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare e con un valore basale di C-LDL compreso tra 100 e 160 mg/dl in trattamento con 10 mg di atorvastatina al giorno sono stati randomizzati a uno di tre gruppi di trattamento: 20 mg di atorvastatina, 10 mg di rosuvastatina o la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10. Dopo 6 settimane di trattamento (fase I), i pazienti trattati con 20 mg di atorvastatina che non avevano raggiunto il target di C-LDL <100 mg/dl sono passati al trattamento con 40 mg di atorvastatina o la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 per 6 settimane (fase II), secondo uno schema di randomizzazione stabilito all'inizio della fase I. I pazienti che avevano assunto 10 mg di rosuvastatina durante la fase I sono passati di maniera analoga a 20 mg di rosuvastatina o la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 durante la fase II. Le riduzioni di C-LDL e i confronti tra il gruppo di combinazione di ezetimibe e atorvastatina e gli altri gruppi di trattamento in studio sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6:

Risposta ad la combinazione di ezetimibe e atorvastatina* in pazienti ad alto rischio con C-LDL compreso tra 100 e 160 mg/dl trattati con 10 mg di atorvastatina al giorno all'inizio dello studio

* Somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina, corrispondente ad combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10

^† Valori stimati M (in base al metodo di Huber; IC 95% e valore p ottenuti adattando un modello di regressione robusto con termini per il trattamento e l'inizio dello studio)

^‡ Sono state calcolate le variazioni percentuali medie geometriche dei TG rispetto all'inizio dello studio, sulla base di una retrotrasformazione tramite esponenziazione della mediabasata sul modello dei minimi quadrati (LS = Least Squares) ed espressa come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100

La Tabella 6 non contiene dati sul confronto degli effetti di combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/10 con dosi superiori a 20 mg di atorvastatina o 10 mg di rosuvastatina.

Alla settimana 12 (fase II), confrontando i pazienti che ricevevano la combinazione di ezetimibe e atorvastatina 10/20 con quelli che ricevevano 40 mg di atorvastatina da sola o 20 mg di rosuvastatina da sola, la combinazione di ezetimibe e atorvastatina ha prodotto una riduzione del C-LDL significativamente maggiore rispetto alla sola atorvastatina (-17,4% vs. -6,9%) o alla sola rosuvastatina (-17,1% vs. -7,5%). La combinazione di ezetimibe e atorvastatina ha determinato anche una maggiore riduzione di C-totale, Apo B, TG e C-non-HDL rispetto alla sola atorvastatina o alla sola rosuvastatina.

Ezetimibe

In due studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di dodici settimane sono stati esaminati 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria. Rispetto a placebo, ezetimibe ha ridotto significativamente il colesterolo totale (-13%), il colesterolo LDL (-19%), l'apolipoproteina B (-14%), i trigliceridi (-8%) e il colesterolo non-HDL (17%), e ha aumentato il colesterolo HDL (+3%). La riduzione del C-LDL è risultata indipendente dall'età, dal sesso e dal valore basale di C-LDL.

Atorvastatina

In uno studio controllato con placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) l'effetto di 10 mg di atorvastatina sulla malattia coronarica letale e non letale è stato valutato in 10305 pazienti con ipertensione di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, con valori di C-totale ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati osservati per un periodo mediano di 3,3 anni. Atorvastatina alla dose di 10 mg ha prodotto una significativa (p=0,0005) riduzione della frequenza degli eventi coronarici (malattia coronarica letale [46 eventi nel gruppo placebo vs. 40 eventi nel gruppo atorvastatina] o IM non letale [108 eventi nel gruppo placebo contro 60 eventi nel gruppo atorvastatina]) pari al 36% (sulla base di un'incidenza dell'1,9% per atorvastatina vs. il 3,0% per placebo).

Farmacocinetica

Introduzione generale

Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC

La bioequivalenza di combinazione di ezetimibe e atorvastatina con la somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di compresse di ezetimibe e atorvastatina è stata dimostrata.

Assorbimento

Ezetimibe Atrovastatina Spirig HC

Gli effetti di un pasto a elevato contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e di atorvastatina, se somministrati sotto forma di compresse di Ezetimibe Atorvastatina Spirig HC, sono comparabili con gli effetti dimostrati con le singole compresse.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato con un fenolo glucuronide farmacologicamente attivo (ezetimibe glucuronide). La concentrazione plasmatica media di picco (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore per ezetimibe glucuronide e dopo 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, perché la sostanza è praticamente insolubile nelle soluzioni acquose adatte per le iniezioni.

Un'assunzione concomitante con cibo (pasti a elevato contenuto di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando usato in compresse da 10 mg.

Atorvastatina

Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; la concentrazione plasmatica di picco (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta proporzionalmente con la dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina presentano una biodisponibilità del 95-99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 14% e la disponibilità sistemica dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica viene ricondotta a una clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Il cibo non ha avuto alcuna influenza sull'assorbimento di atorvastatina.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente nella misura del 99,7% e dell'88-92%.

Atorvastatina

Il volume di distribuzione medio di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata per ≥98% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato per glucuro-coniugazione (una reazione di fase II) e successivamente viene escreto per via biliare. In tutte le specie esaminate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono le sostanze rilevate principalmente nel plasma: ezetimibe rappresenta circa il 10-20% ed ezetimibe glucuronide circa l'80-90% della concentrazione totale nel plasma.

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, il che indica un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe e di ezetimibe glucuronide è di circa 22 ore.

Atorvastatina

Atorvastatina viene metabolizzata tramite il citocromo P450 3A4 in derivati orto- e paraidrossilati e vari prodotti della beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati per glucuronidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi circolante è attribuito ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 20 mg di [¹⁴C]ezetimibe a volontari, circa il 93% della radioattività totale nel plasma si trova come ezetimibe totale. Su un periodo di osservazione di 10 giorni, circa il 78% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci e l'11% nelle urine. Dopo 48 ore, non era più rilevabile alcuna radioattività nel plasma.

Atorvastatina

Dopo metabolizzazione epatica e/o extraepatica, atorvastatina viene eliminata principalmente per via biliare. Tuttavia, il medicamento non sembra essere soggetto a un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore, il che viene attribuito al contributo dei metaboliti attivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

Ezetimibe

Il riassorbimento e il metabolismo di ezetimibe nei bambini e negli adolescenti (10-18 anni) sono simili a quelli degli adulti. Non vi sono differenze nella farmacocinetica di ezetimibe totale negli adolescenti e negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini sotto i 10 anni.

Atorvastatina

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

Pazienti geriatrici

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa il doppio nei pazienti anziani (dai 65 anni) rispetto a quelli più giovani (18-45 anni). Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili nei soggetti anziani e in quelli più giovani trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate negli anziani sani che nei giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli delle popolazioni di pazienti più giovani.

Etnia

Una meta-analisi degli studi di farmacocinetica con ezetimibe non ha mostrato differenze farmacocinetiche tra neri e caucasici.

Sesso

Ezetimibe

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è lievemente superiore nelle donne (<20%) rispetto agli uomini. In corso di terapia con ezetimibe, sia la riduzione del colesterolo LDL sia il profilo di sicurezza sono comparabili negli uomini e nelle donne. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione del sesso.

Atorvastatina

La concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è diversa nelle donne rispetto agli uomini (donne: C_max superiore di circa il 20% e AUC inferiore di circa il 10%). Queste differenze non sono risultate clinicamente rilevanti, perché non esprimevano differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Ezetimibe

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 5 o 6), l'AUC di ezetimibe totale è risultata di circa 1,7 volte superiore a quella di soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con dosi multiple (10 mg al giorno) in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 7-9), l'AUC media per ezetimibe totale al 1° e al 14° giorno è risultata circa 4 volte superiore a quella dei soggetti sani. Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbo lievi della funzionalità epatica. Poiché in pazienti con disturbo moderato o severo della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh >9) le conseguenze di una maggiore esposizione a ezetimibe totale non sono note, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere Avvertenze e misure precauzionali, Disturbi della funzionalità epatica).

Atorvastatina

La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è notevolmente aumentata (C_max di circa 16 volte e AUC di circa 11 volte) nei pazienti con patologie epatiche da tossicità cronica da alcool (Child-Pugh B).

Disturbi della funzionalità renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti (n=8) con malattia renale severa (clearance media della creatinina ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella dei soggetti sani (n=9).

Un paziente di questo studio (post-trapianto renale, in terapia con molteplici medicamenti tra cui ciclosporina) ha evidenziato un aumento dell'esposizione a ezetimibe totale di 12 volte.

Atorvastatina

Un disturbo della funzionalità renale non influisce in alcun modo sulla concentrazione plasmatica o sugli effetti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sui lipidi.

Emodialisi

Atorvastatina

Sebbene non siano stati effettuati studi su pazienti con insufficienza renale terminale, a fronte del legame elevato con le proteine plasmatiche di atorvastatina non si prevede che l'emodialisi migliori significativamente la clearance di atorvastatina.

Tabella 7: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

^& Rapporto tra la terapia concomitante e l'uso della sola atorvastatina.

^# Per la rilevanza clinica vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni».

* Con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml – 1,2 l al giorno) sono stati riportati maggiori aumenti dell'AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto C_max fino a 1,71).

** Rapporto basato su un singolo valore, 8-16 h dopo la somministrazione.

^† In ragione del doppio meccanismo di interazione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché l'assunzione di atorvastatina dopo rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

^‡ La dose di saquinavir + ritonavir usata in questo studio non corrisponde alla dose usata nella pratica clinica. L'aumento dei valori di atorvastatina dopo una somministrazione clinica è probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, l'uso dovrebbe avvenire con cautela e alla più bassa dose necessaria.

Tabella 8: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza

^& Rapporto tra la terapia concomitante e l'uso della sola atorvastatina.

^# Per la rilevanza clinica vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni».

Dati preclinici

L'effetto ipocolesterolemizzante di ezetimibe è stato esaminato nelle scimmie Rhesus, in un modello del metabolismo del colesterolo nell'uomo e nel cane. Le scimmie Rhesus sono state alimentate con un mangime contenente colesterolo teso a imitare l'alimentazione occidentale nell'uomo. È risultato che ezetimibe presenta una ED₅₀ di 0,0005 mg/kg/giorno per l'inibizione dell'aumento dei livelli di colesterolo nel plasma (ED₁₀₀ = 0,003 mg/kg/giorno). La ED₅₀ nei cani è risultata di 0,007 mg/kg/giorno. Questi risultati sottolineano che ezetimibe è un inibitore molto potente dell'assorbimento del colesterolo.

Nei cani che ricevevano ezetimibe (≥0,03 mg/kg/giorno), la concentrazione di colesterolo del liquido biliare nella cistifellea è aumentata di circa 2-3 volte. Tuttavia, la somministrazione di 300 mg/kg/giorno per un anno ai cani non ha causato calcoli biliari né altri effetti epatobiliari indesiderati. Nei topi che ricevevano ezetimibe (0,3-5 mg/kg/giorno) e mangime a contenuto in colesterolo normale o elevato, la concentrazione di colesterolo nella cistifellea è rimasta invariata o è diminuita ai livelli normali. La rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non è nota.

Tossicità acuta

Negli animali non sono stati osservati effetti tossici dopo singole dosi orali di 5000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3000 mg/kg di ezetimibe nei cani.

Tossicità cronica

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina

La sicurezza di una somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina è stata valutata nei ratti e nei cani. Quando ezetimibe è stato somministrato insieme ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina per tre mesi, i risultati tossicologici erano in linea con quelli ottenuti quando le statine sono state somministrate da sole.

Ezetimibe

Ezetimibe è stato ben tollerato nei topi, nei ratti e nei cani. Negli studi a lungo termine con posologie giornaliere fino a 1500 mg/kg nei ratti maschi e fino a 500 mg/kg nei ratti femmina, fino a 500 mg/kg nei topi e fino a 300 mg/kg nei cani non è emersa alcuna tossicità mirata per gli organi.

Mutagenicità

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina si è dimostrata non genotossica in una serie di test in vitro e in vivo.

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato genotossico in una serie di test in vivo e in vitro.

Atorvastatina

In vitro, atorvastatina non è risultata mutagenica né clastogenica ai seguenti test con e senza attivazione metabolica: Test di Ames con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, test di mutazione in avanti HGPRT con cellule polmonari di criceto cinese, test di aberrazione cromosomica con cellule polmonari di criceto cinese. Atorvastatina è risultata negativa al test del micronucleo in vivo nel topo.

Cancerogenicità

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato cancerogeno in studi di 2 anni sui topi e sui ratti.

Atorvastatina

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto nei ratti con livelli di dose di 10, 30 e 100 mg/kg/giorno sono stati riscontrati 2 rari tumori nel tessuto muscolare di animali femmina sottoposte a dosaggio elevato: in un caso si trattava di un rabdomiosarcoma, nell'altro di un fibrosarcoma. Questa dose corrisponde a un valore di AUC₀‑₂₄ plasmatica pari a circa 16 volte l'esposizione umana media nel plasma dopo una dose orale di 80 mg.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto nei topi, la somministrazione di 100, 200 o 400 mg/kg/giorno ha prodotto un aumento significativo degli adenomi epatici negli animali maschi del gruppo a dosaggio elevato e dei carcinomi epatici nelle femmine del gruppo a dosaggio elevato. Questi dati sono stati osservati a valori di AUC₀‑₂₄ plasmatica che corrispondono a circa 6 volte l'esposizione umana media nel plasma dopo una dose orale di 80 mg.

Tossicità per la riproduzione

Ezetimibe

Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine.

Atorvastatina

Negli studi sui ratti a dosi fino a 175 mg/kg (15 volte l'esposizione umana), non sono emerse alterazioni della fertilità. In 2 ratti su 10 trattati per 3 mesi con 100 mg/kg/giorno di atorvastatina (16 volte l'AUC umana alla dose di 80 mg) sono state osservate aplasia e aspermia dell'epididimo; con 30 e 100 mg/kg è stato osservato un peso testicolare significativamente ridotto e con 100 mg/kg un peso ridotto dell'epididimo. I ratti maschi cui erano stati somministrati 100 mg/kg/giorno per 11 settimane prima dell'accoppiamento hanno presentato una diminuzione della motilità spermatica e della concentrazione delle teste degli spermatidi, così come un aumento degli spermatozoi anormali. Nei cani che avevano ricevuto dosi di 10, 40, o 120 mg/kg per due anni, atorvastatina non ha causato alcun effetto indesiderato sui parametri spermatici né alterazioni istopatologiche degli organi riproduttivi.

Sviluppo

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina

L'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina non è risultato teratogeno nei ratti. In coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di malformazioni scheletriche (fusione delle sternebre e delle vertebre caudali) dopo somministrazione di ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146 volte l'esposizione umana con 10 mg al giorno sulla base della AUC_0-24hr di ezetimibe totale) in combinazione con atorvastatina (5, 25 e 50 mg/kg). L'esposizione alla forma farmacologicamente attiva di atorvastatina è risultata ≥1,4 volte l'esposizione umana con 10 mg al giorno sulla base della AUC_0-24hr.

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli e non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo pre- e postnatale.

Atorvastatina

Atorvastatina non è risultata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/giorno e nei conigli a dosi fino a 100 mg/kg/giorno. Queste dosi hanno prodotto un multiplo (circa 30 volte nei ratti e 20 volte nei conigli) dell'esposizione umana in base alla superficie corporea (mg/m²).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C, nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68105 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

Composition

Principes actifs

Ézétimibe et atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Excipients

Lactose monohydraté 153.79 mg resp., 178.68 mg resp., 230.45 mg resp., 334 mg, carbonate de calcium, cellulose microcrystalline, laurilsulfate de sodium (E 487), croscarmellose sodique, povidone K30, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, polysorbate 80.

Chaque comprimé contient 2.24 mg (10 mg/10 mg) resp., 2.77 mg (10 mg/20 mg) resp., 3.82 mg (10mg/40 mg) resp., 5.92 mg (10 mg/80 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg d'ézétimibe et soit 10,9 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 10 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg), soit 21,7 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 20 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/20 mg), soit 43,4 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 40 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/40 mg), soit 86,8 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 80 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/80 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercholestérolémie primaire

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue, lorsqu'il est utilisé en accompagnement d'un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).

Posologie/Mode d’emploi

Le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, lequel devrait être poursuivi pendant le traitement avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction des taux initiaux de cholestérol LDL, des objectifs thérapeutiques recommandés et de la réponse du patient au traitement. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être pris sous forme de dose unique, indépendant de l'heure du jour et des repas.

Adultes

Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire

La fourchette des doses d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC se situe entre 10/10 et 10/80 mg une fois par jour. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée au début du traitement est de 10/10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.

Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 ou 10/80 mg une fois par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait être pris en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Traitement associé

Administration concomitante avec des échangeurs d'anions

La prise d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'un échangeur d'anions.

Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains médicaments antiviraux contre le VIH ou le VHC

On devrait éviter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients prenant de la ciclosporine ou des inhibiteurs de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir. Chez les patients infectés par le VIH qui prennent du lopinavir plus ritonavir, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être prescrit qu'avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Chez les patients qui prennent de la clarithromycine, de l'itraconazole ou certains médicaments contre l'hépatite C (elbasvir ou grazoprévir), ou chez les patients infectés par le VIH qui prennent une association de saquinavir plus ritonavir, de darunavir plus ritonavir, de fosamprénavir plus ritonavir ou du fosamprénavir seul, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/20 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée. Chez les patients qui prennent l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/40 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Autres traitements hypolipémiants concomitants

L'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de fibrates n'est pas recommandée, car la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe associé à des fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates, et «Interactions», Autres interactions).

Gemfibrozil: L'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de gemfibrozil doit être évitée.

Fénofibrate: La prudence est de mise lorsqu'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et le fénofibrate sont prescrits, car le fénofibrate administré seul peut causer des myopathies.

Si l'on soupçonne une cholélithiase chez un patient qui reçoit Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et d'envisager un traitement hypolipémiant alternatif (voir l'information professionnelle du fénofibrate et de l'acide fénofibrique).

Autres fibrates: La co-administration d'ézétimibe et d'autres fibrates n'a pas été examinée. L'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et d'autres fibrates n'est donc pas recommandée.

Anticoagulants: Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (comme Marcoumar^® ou Sintrom^®), le temps de Quick et l'INR doivent être étroitement déterminés (voir «Interactions», Autres interactions).

Colchicine: Des myopathies, y compris des rhabdomyolyses, ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est donc de mise en cas de prescription concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de colchicine (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions», Autres interactions).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC n'est pas indiqué (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients âgés

Étant donné que l'âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé.

Contre-indications

• Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ézétimibe, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients.
• Affection hépatique active ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.
• Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Myopathie/Rhabdomyolyse

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient de l'atorvastatine. La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. Une myopathie peut progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux nettement élevé de créatine phosphokinase (CPK) (>10× LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une défaillance rénale.

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

Tous les patients qui commencent un traitement avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ou chez lesquels la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et incités à signaler immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.

Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM): de très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.

Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement ou si les symptômes et signes musculaires persistent après l'arrêt d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des taux de créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.

Avant le traitement

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement en cas de facteurs de risque suivants:

• insuffisance rénale,
• hypothyroïdie,
• antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
• antécédents de myopathies lors du traitement par des statines ou des fibrates,
• antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
• chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
• situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions et dans des populations particulières incluant les sous-populations génétiques (voir «Pharmacocinétique»).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué soigneusement par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique des patients affectés est recommandée.

Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (>5× LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile.

Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé (>5× LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

• Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre.
• En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (>5× LSN), le traitement doit être arrêté.
• Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤5× LSN.
• En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
• Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (>10× LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
• Il y a eu des rapports très rares d'une myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) pendant ou après le traitement avec des statines, y compris l'atorvastatine. IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Les recommandations posologiques concernant l'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC avec de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1.

Tableau 1:

Interactions médicamenteuses de l'atorvastatine associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

* Utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire

Avant d'associer ces substances mentionnées dans le Tableau 1 à l'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose initiale et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques de CPK mais ceux-ci ne garantissent pas d'éviter des myopathies sévères.

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).

Enzymes hépatiques

Dans des études contrôlées de traitement d'association, au cours desquelles les patients ont reçu de l'ézétimibe et de l'atorvastatine simultanément, des élévations consécutives des transaminases (≥3× la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir «Effets indésirables»).

Les tests de la fonction hépatique ASAT, ALAT doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'atteinte hépatique pendant le traitement, un test de la fonction hépatique doit être réalisé. Les patients chez lesquels une élévation des transaminases se développe doivent être observés jusqu'à la disparition de cette anomalie. Si l'élévation d'ALAT ou d'ASAT se maintient à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou présentent un antécédent de maladies hépatiques.

Insuffisance hépatique

Comme on ignore les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC n'est pas recommandé chez ces patients.

Utilisation chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un AIT

Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.

Yeux

En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement – à une prévalence accrue de la cataracte. Les données cliniques ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de l'atorvastatine sur le cristallin de l'œil humain.

Diabète

Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.

Détermination de la créatine-phosphokinase

La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.

Examen avant le début du traitement

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:

• atteinte de la fonction rénale
• hypothyroïdie
• myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale
• anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou d'un fibrate
• abus d'alcool
• patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente d'autres facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise du rapport bénéfice/risque et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.

Surveillance durant le traitement

Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement devrait être arrêté.

L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé à la dose la plus faible et sous surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Remarque concernant les excipients

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée lorsque l'ézétimibe était administré simultanément à l'atorvastatine.

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-Co-A-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.

Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.

Interactions au niveau du CYP3A4

Les inhibiteurs du cytochrome P3A4 augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la composante atorvastatine d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse):

Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Par conséquent, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).

Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.

Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.

Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).

Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).

Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).

Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase.

Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de ciclosporine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Autres interactions

Antiacides: L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.

La prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir Tableau 7: Maalox TC, «Pharmacocinétique»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.

Cholestyramine: L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.

Fibrates (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates):

Gemfibrozil: Selon des résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Il est possible que cela entraîne une élévation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). En raison du risque élevé de myopathie/rhabdomyolyse lors de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de gemfibrozil, l'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de gemfibrozil doit être évitée.

Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,7 fois.

Fénofibrate: En raison de l'augmentation connue du risque de myopathie lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en cas d'administration concomitante de fénofibrate, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être associé au fénofibrate qu'avec prudence.

Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois.

Autres fibrates: L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates, n'a pas été examinée. La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. L'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et d'autres fibrates n'est pas recommandée.

Préparations systémiques à base d'acide fusidique:

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'atorvastatine, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir «Posologie/Mode d'emploi», Anticoagulants).

L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.

Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement lors de l'instauration d'un traitement concomitant par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.

L'effet d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC sur le temps de prothrombine n'a pas été étudié.

Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise d'atorvastatine, retardée par rapport à l'administration de la rifampicine, a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).

Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise de l'un ou l'autre des médicaments.

Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»)]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.

Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et des contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.

Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.

Sulfonylurées: Des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.

Phénazone: L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.

Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.

Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse.

L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption de la prise de médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir des répercussions minimes sur le résultat d'un traitement au long cours de l'hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres composants de la biosynthèse du cholestérol sont des éléments essentiels du développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du fœtus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la thérapie devra être arrêtée et la patiente informée des risques possibles pour le fœtus.

Ézétimibe

On ne dispose pas de données cliniques sur des femmes enceintes ayant été exposées à l'ézétimibe. Les études de monothérapie avec l'ézétimibe menées sur des animaux n'ont pas mis en évidence, directement ou indirectement, d'effet nocif sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal.

L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n'a pas montré d'effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.

Atorvastatine

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de l'atorvastatine pendant la grossesse. Après exposition intra-utérine à des statines, des anomalies congénitales ont été rapportées dans de rares cas.

Allaitement

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué en période d'allaitement. En raison du potentiel d'effets indésirables graves pour les nourrissons allaités, les femmes allaitantes ne devraient pas prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Contre-indications»).

Ézétimibe

Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si l'ézétimibe passe dans le lait maternel humain. C'est pourquoi l'utilisation d'ézétimibe chez les femmes qui allaitent n'est pas recommandée, sauf si l'avantage attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant.

Atorvastatine

Des études chez des rates ont montré que l'atorvastatine passe dans le lait maternel. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Etant donné le risque potentiel par le nourrisson, les mères sous traitement par l'atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. Toutefois, certains des effets indésirables rapportés sous Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines chez certains patients. La réponse à Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut varier d'un individu à l'autre (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expériences tirées d'études cliniques

Adultes

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

La sécurité de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a été étudiée chez 2400 patients dans le cadre de 7 études cliniques.

Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000), très rarement (<1/10'000), à une fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée) sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine:

Infections et infestations:

Occasionnels: grippe.

Affections psychiatriques:

Occasionnels: dépression, insomnie, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux:

Occasionnels: sensation de vertiges, dysgueusie, céphalées, paresthésies.

Affections cardiaques:

Occasionnels: bradycardie sinusale.

Affections vasculaires:

Occasionnels: bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Occasionnels: dyspnée.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: diarrhée.

Occasionnels: troubles abdominaux, distension abdominale, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen inférieur, douleurs dans l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, flatulence, selles fréquentes, gastrite, nausées, troubles gastriques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnels: acné, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: myalgie.

Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités.

Troubles généraux:

Occasionnels: asthénie, fatigue, malaise, œdème.

Investigations:

Occasionnels: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, CPK sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, valeurs anormales de la fonction hépatique, prise de poids.

Valeurs de laboratoire:

Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 0,6% sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine. Ces augmentations des transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient spontanément ou après l'arrêt du traitement à leur valeur initiale (voir «Mises en garde et précautions», Enzymes hépatiques).

Aucun des patients traités par la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine n'a présenté de valeur de la CPK correspondant à ≥10× la LSN.

Expérience post-marketing et autres expériences issues d'études cliniques:

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après l'introduction de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine sur le marché ou dans des études cliniques avec l'ézétimibe ou l'atorvastatine ou après leur introduction sur le marché:

Ézétimibe:

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquence inconnue: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire:

Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs. 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques.

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angiœdème, éruption cutanée et urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Occasionnels: diminution de l'appétit.

Affections vasculaires:

Occasionnels: hypertension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Occasionnels: toux.

Affections gastro-intestinales:

Occasionnels: maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, gastrite.

Fréquence inconnue: pancréatite.

Affections hépatobiliaires:

Fréquence inconnue: hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnels: prurit, éruption cutanée.

Fréquence inconnue: érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Occasionnels: douleurs cervicales.

Fréquence inconnue: myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux:

Occasionnels: douleurs thoraciques, douleurs, œdème périphérique.

Atorvastatine:

Infections et infestations:

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Rares: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire:

Fréquents: réactions allergiques.

Très rares: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents: hyperglycémie.

Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, prise de poids.

Affections psychiatriques:

Occasionnels: cauchemars.

Affections du système nerveux:

Occasionnels: vertige, hypoesthésies.

Rares: neuropathie périphérique.

Très rares: amnésie, perte du goût.

Après l'introduction sur le marché, de rares cas d'altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, altération de la capacité de mémorisation, confusion) ont été rapportés sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité, réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).

Affections oculaires:

Occasionnels: vision trouble.

Rares: trouble de la vue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Occasionnels: acouphènes.

Très rares: perte de l'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales:

Occasionnels: vomissements, renvois.

Rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires:

Occasionnels: hépatite.

Rares: cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.

Rares: angiœdème.

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: douleurs musculosquelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations.

Occasionnels: douleurs cervicales.

Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.

Très rares: rupture de tendon.

Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

La rhabdomyolyse est une maladie engageant potentiellement le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Affections des organes de reproduction et du sein:

Rares: impuissance.

Troubles généraux:

Occasionnels: œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.

Investigations:

Fréquents: valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.

Occasionnels: leucocyturie.

Les effets indésirables sévères suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de pseudo-lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

Il n'existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Lors d'un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.

Ézétimibe

Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés.

Quelques cas de surdosage ont été signalés dont la plupart n'étaient pas accompagnés d'effets indésirables. Les effets indésirables rapportés ne revêtaient pas de caractère sévère.

Atorvastatine

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place avec, si nécessaire, la mise en œuvre de mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, il ne faut pas s'attendre à ce que sa clairance soit améliorée de façon significative par l'hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10BA05

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est un médicament hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et de phytostérols apparentés, ainsi que la synthèse endogène du cholestérol.

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient l'ézétimibe et l'atorvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ézétimibe

L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.

L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.

Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54% en comparaison avec le placebo.

Une série d'études précliniques ont été réalisées pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption de [¹⁴C]-cholestérol sans affecter l'absorption de triglycérides, d'acides gras, d'acides biliaires, de progestérone, d'éthinylestradiol ni des vitamines A et D liposolubles.

Atorvastatine

L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A en mévalonate, le précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans des lipoprotéines à très faible densité (Very-Low-Density-Lipoproteins, VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les protéines à faible densité (Low-Density-Lipoproteins, LDL) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.

L'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol et de lipoprotéines dans le plasma en inhibant la HMG-CoA-réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie. Cela augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules, ce qui accélère la capture et la dégradation des LDL.

L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une élévation puissante et durable de l'activité des récepteurs des LDL, liée à une modification favorable de la qualité des particules circulantes de LDL.

Efficacité clinique

Au cours d'études cliniques contrôlées, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).

Les patients qui ont reçu toutes les doses de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL‑C (voir Tableau 2).

Tableau 2:

Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hyperlipidémie primaire

(Variation moyenne^a en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitement^b)

^a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale

^b Valeur initiale – en l'absence de traitement hypolipémiant

^c La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)

Les variations des critères lipidiques après le traitement supplémentaire de 48 semaines par la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine (toutes les doses) ou par l'atorvastatine (toutes les doses) ont concordé généralement avec les données à 12 semaines susmentionnées.

Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4^ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.

Tableau 3:

Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl

(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale^†)

* Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale

^† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg

^‡ p<0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine

L'essai «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.

Tableau 4:

Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire

(Variation moyenne^a en % par rapport à la valeur initiale^b)

^a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale

^b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg

^c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine

L'essai «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.

Tableau 5:

Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire

(Variation moyenne^a en % par rapport à la valeur initiale^b)

^a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale

^b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg

^c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine

Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.

Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.

Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6:

Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude

* Administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine10/10

^† Valeur estimée de M (sur la base de la méthode selon Huber; obtention de l'IC à 95% et de la valeur p à partir d'un modèle robuste de régression comportant des termes pour le traitement et le début de l'étude)

^‡ Les changements en pourcentage de la moyenne géométrique des TG par rapport au début de l'étude ont été calculés sur la base d'une rétro-transformation via une potentialisation de la moyenne des moindres carrés basée sur le modèle et sont exprimés comme (moyenne géométrique – 1) multiplié par 100.

Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.

À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.

Ézétimibe

Dans deux études multicentriques menées en double aveugle et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) des triglycérides (-8%) et de cholestérol non-HDL (-17%), et a augmenté les taux de cholestérol HDL (+3%). La réduction du LDL-C était indépendante de l'âge, du sexe et de la valeur initiale du LDL-C.

Atorvastatine

Dans une étude contrôlée par placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).

Pharmacocinétique

Introduction générale

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

La bioéquivalence de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine avec l'administration simultanée de doses correspondantes de comprimés d'ézétimibe et d'atorvastatine a été démontrée.

Absorption

Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC

Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et de l'atorvastatine lors d'une administration sous forme de comprimés d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC sont comparables à ceux démontrés pour les comprimés des médicaments individuels.

Ézétimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.

Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.

Atorvastatine

L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 1 à 2 heures. L'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après une administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95 à 99% par rapport à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à une métabolisation hépatique de premier passage. La prise de nourriture n'a eu aucun effet sur l'absorption de l'atorvastatine.

Distribution

Ézétimibe

Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques.

Métabolisme

Ézétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale.

L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.

Atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par la voie du cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. Outre d'autres voies métaboliques, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA-réductase par des métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle induite par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA-réductase est attribuée à des métabolites actifs.

Élimination

Ézétimibe

Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [¹⁴C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.

Atorvastatine

L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après métabolisation hépatique et/ou extra-hépatique. Il semble cependant que le médicament ne subisse aucune circulation entéro-hépatique significative. La demi-vie moyenne d'élimination du plasma de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'humain. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 20 à 30 heures, ce que l'on attribue à la contribution des métabolites actifs.

Cinétique pour certains groupes de patients:

Patients pédiatriques

Ezétimibe

L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans.

Atorvastatine

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant.

Patients gériatriques

Ézétimibe

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux exercés sur des populations de patients plus jeunes.

Race

Une méta-analyse des études de pharmacocinétique avec l'ézétimibe n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens.

Sexe

Ézétimibe

La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes (<20%) que chez les hommes. La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Atorvastatine

Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (femmes: C_max environ 20% plus élevée et AUC environ 10% inférieure). Ces différences n'ont pas eu de pertinence clinique car elles n'ont pas entraîné de différences cliniquement significatives en termes d'effets sur les lipides entre les hommes et les femmes.

Troubles de la fonction hépatique

Ézétimibe

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées chez les patients atteints d'une affection hépatique chronique alcoolique toxique (Child-Pugh B) (C_max d'environ 16 fois et AUC d'environ 11 fois).

Troubles de la fonction rénale

Ézétimibe

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).

Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.

Atorvastatine

L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur la concentration plasmatique ni sur les effets sur les lipides de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Hémodialyse

Atorvastatine

Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients en insuffisance rénale terminale, on ne doit pas s'attendre, en raison du niveau élevé de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, à ce qu'une hémodialyse améliore de façon significative la clairance de l'atorvastatine.

Tableau 7: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».

* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la C_max (rapport C_max jusqu'à 1,71) ont été rapportées.

** Rapport basé sur la valeur unique, 8-16 h selon le dosage.

^† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car la prise d'atorvastatine après la rifampicine est associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

^‡ La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

Tableau 8: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

^& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».

Données précliniques

L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED₅₀ de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED₁₀₀ = 0,003 mg/kg/jour). L'ED₅₀ chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol.

Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.

Toxicité aiguë

Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé.

Toxicité chronique

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine

La sécurité d'une administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine a été évaluée chez le rat et le chien. Lorsque l'ézétimibe était administré sur une période de trois mois en même temps que l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine, les constatations toxicologiques correspondaient à celles faites lors de l'administration des statines seules.

Ézétimibe

L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée.

Mutagénicité

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine

L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine s'est avérée non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.

Ézétimibe

L'ézétimibe s'est révélé non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.

Atorvastatine

In vitro, l'atorvastatine n'a été ni mutagène ni clastogène dans les tests suivants, avec ou sans activation métabolique: test d'Ames chez Salmonella typhimurium et Escherichia coli, test de mutation du gène HGPRT dans des cellules pulmonaires de hamster chinois, test d'aberrations chromosomiques avec des cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine s'est avérée négative dans le test in vivo du micro-noyau chez la souris.

Carcinogénicité

Ézétimibe

L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel carcinogène dans des études de 2 ans chez la souris et le rat.

Atorvastatine

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC₀‑₂₄ plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC₀‑₂₄ plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.

Toxicité sur la reproduction

Ézétimibe

L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles.

Atorvastatine

Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction.

Développement

La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine

L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC_0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC_0-24hr.

Ézétimibe

L'ézétimibe ne s'est pas révélé tératogène chez le rat ou le lapin et n'a eu aucune influence sur le développement pré- et post-natal.

Atorvastatine

L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m²).

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, protégé de la lumière dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68105 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Février 2020.