Фирмагон сухое вещество 120 мг с растворителем 2 предварительно подготовленных шприца

состав

активные ингредиенты

Дегареликс 

вспомогательные вещества

Препарат криодеструктирующий: маннитол (Е421)

Растворитель: aqua ad injectabilia

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Лиофилизат и растворитель для приготовления суспензии для инъекций для подкожного применения.

Флаконы дегареликса по 120 мг (в виде ацетата)

Растворитель: предварительно заполненный шприц на 3 мл.

1 мл раствора для инъекций содержит дегареликса 40 мг.

Флаконы дегареликса по 80 мг (в виде ацетата)

Растворитель: предварительно заполненный шприц на 4,2 мл.

1 мл раствора для инъекций содержит дегареликса 20 мг.

Показания/Возможные области применения

Для лечения пациентов с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы. В качестве альтернативного лечения, когда орхиэктомия или эстрогены либо не показаны, либо неприемлемы для пациента.

Дозировка/применение

Дозировка для взрослых мужчин

Его следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт терапии опухолей.

Фирмагон предназначен только для подкожного введения и не должен вводиться внутривенно.

После первой дозы (нагрузочная доза) в виде 2 подкожных инъекций по 120 мг (3 мл) в разные участки живота следующие 80 мг (4 мл) вводятся подкожно в кожу живота с интервалом в один месяц.

Терапевтический эффект Фирмагона следует контролировать путем наблюдения за клиническими параметрами, а уровень тестостерона следует контролировать, если симптомы кастрации улучшаются или если ответ опухоли неадекватен. Кроме того, следует контролировать уровень простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке.

В начале терапии не требуется введения антиандрогенов.

Фирмагон вводят подкожно в брюшную полость. Место инъекции следует регулярно менять. Инъекцию следует делать там, где пациент не будет находиться под давлением, т.е. не слишком близко к поясу или ремню, а также не возле ребер.

Специальные инструкции по дозировке

Пожилые пациенты или пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Нет необходимости корректировать дозу у пожилых пациентов или у пациентов с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью (см. раздел « Фармакокинетика » ). Пациенты с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не изучались, и у них следует соблюдать осторожность.

Фирмагон не изучался у женщин и поэтому не должен использоваться здесь (см. противопоказания ).

дети и молодые люди

Соответствующих показаний для детей и подростков нет (см. Противопоказания ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дегареликсу или любому из вспомогательных веществ.

Женщинам и детям применение Фирмагона противопоказано.

Предупреждения и меры предосторожности

Нарушение интервала QT/QTc

При длительной андрогенной депривации примерно у 20% пациентов наблюдается удлинение интервала QT (см. Свойства/Эффекты). Лечащий врач должен тщательно взвесить, перевешивают ли преимущества андрогенной депривации потенциальный риск у пациентов с исходным интервалом QT >450 мс (например, врожденное удлинение интервала QT) или у пациентов с историей или факторами риска пируэтной тахикардии.

Следует избегать одновременного применения препаратов, удлиняющих интервал QT (таких как антиаритмические средства класса IA ​​[например, хинидин, прокаинамид] и антиаритмические средства класса III [например, амиодарон, соталол]). Для получения дополнительной информации о клинической эффективности см. главу « Свойства/Эффекты » .

Изменение плотности костей:

Минеральная плотность костей не оценивалась в клинических исследованиях дегареликса. Однако сообщалось о снижении минеральной плотности костей у пациентов, получавших агонисты ГнРГ, и у пациентов, перенесших орхиэктомию. Можно предположить, что длительное подавление тестостерона дегареликсом также оказывает влияние на плотность костной ткани.

Взаимодействия

Клинические исследования возможного взаимодействия с другими активными веществами не проводились.

Дегареликс не является субстратом для системы CYP450 человека, и in vitro не было продемонстрировано значительной индукции или ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5. Кроме того, не было выявлено взаимодействия дегареликса с протестированными соответствующими переносчиками оттока и захвата лекарств. Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими активными веществами маловероятны.

беременность/грудное вскармливание

Фирмагон не следует назначать беременным и кормящим женщинам (см. Противопоказания ). Из-за своих фармакологических свойств Фирмагон может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Фирмагон оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Исследований влияния Фирмагона на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Однако в качестве нежелательных эффектов часто наблюдались утомляемость и головокружение, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

нежелательные эффекты

Большинство нежелательных эффектов, наблюдаемых при приеме дегареликса, являются результатом подавления тестостерона.

Наиболее частыми побочными эффектами, обнаруженными в сравнительном исследовании III фазы (n=409), были приливы жара и увеличение массы тела (в 25% и 7% соответственно физиологические эффекты подавления тестостерона). Реакции в месте инъекции также были очень распространены, в основном это боль и эритема у 28% и 17% пациентов соответственно, а также отек (6%), уплотнение (4%) и узелки (3%). Эти явления чаще возникали в начале лечения. Очень редко возникали серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекция, абсцесс или некроз, требующие хирургического лечения или дренирования.

Нежелательные эффекты, наблюдаемые в исследованиях фазы II и III, перечислены ниже. В общей сложности 1259 пациентов подвергались воздействию дегареликса в этих исследованиях, что соответствует общему воздействию 1781 пациенто-лет. Из них 803 пациента подвергались воздействию дегареликса в течение 1 года и более, 359 пациентов в течение 2 лет и более и 153 пациента в течение 3 лет и более.

Следующие частоты используются в качестве основы для оценки нежелательных эффектов: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10000 и < 1/1000. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке возрастания серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Редко: нейтропеническая лихорадка.

Заболевания иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение веса.

Нечасто: гипергликемия/сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменения содержания кальция в сыворотке крови.

Редко: гиперкалиемия.

Психиатрические заболевания

Часто: бессонница.

Нечасто: снижение либидо, депрессия, психические расстройства.

Очень редко: тревога, перепады настроения.

Заболевания нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Болезни глаз

Нечасто: нечеткость зрения.

Сердечные заболевания

Нечасто: сердцебиение, сердечные аритмии (включая мерцательную аритмию), удлинение интервала QT.

Редко: инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.

Сосудистые заболевания

Очень часто: приливы (31%).

Нечасто: артериальная гипертензия, вазовагальная реакция (включая гипотензию).

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея.

Нечасто: запор, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности трансаминаз.

Нечасто: повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: гипергидроз (в том числе ночная потливость), сыпь.

Нечасто: эритема, зуд, крапивница, кожные узелки, алопеция.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Часто: мышечная боль.

Нечасто: артралгия, мышечная слабость, отек/скованность суставов, мышечные судороги, остеопения/остеопороз.

Редко: рабдомиолиз.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто: усиление императивных позывов к мочеиспусканию, поллакиурия, никтурия, дизурия, недержание мочи, нарушение функции почек.

Заболевания половых органов и молочной железы

Часто: гинекомастия, эректильная дисфункция, атрофия яичек.

Нечасто: боль в груди, раздражение половых органов, боль в яичках, боль в животе, нарушения эякуляции.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции (26%) (например, боль, эритема, отек).

Часто: усталость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы.

Нечасто: недомогание, периферические отеки.

Очень редко: серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекция, абсцесс или некроз.

Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и при необходимости принимать соответствующие поддерживающие меры.

Свойства/Эффекты

Код УВД

L02BX02

Механизм действия

Дегареликс является селективным антагонистом рецепторов ГнРГ, который конкурентно и обратимо связывается с рецепторами ГнРГ гипофиза, тем самым быстро блокируя высвобождение гонадотропинов. Результат - гормональная кастрация.

Однократная доза Фирмагона 240 мг с последующей ежемесячной поддерживающей дозой 80 мг вызывает быстрое снижение уровня ЛГ и ФСГ, а затем и тестостерона. Уровень дигидротестостерона (ДГТ) в плазме падает аналогично тестостерону.

В отличие от агонистов ГнРГ, антагонист ГнРГ дегареликс не вызывает начального повышения уровня ЛГ и тестостерона.

При применении дегареликса уровни тестостерона снижались ниже кастрационного уровня 0,5 нг/мл, а при ежемесячной поддерживающей дозе 80 мг стойкое снижение уровня тестостерона в течение одного года наблюдается у 97% пациентов. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составил 0,087 нг/мл [межквартильная разница 0,06-0,15], n=167.

Фармакодинамика

См. раздел «Механизм действия».

Клиническая эффективность

Эффективность дегареликса изучали в рандомизированном открытом трехгрупповом исследовании III фазы у n=620 пациентов в возрасте 47–98 лет в течение 1 года. Введение дегареликса в начальной дозе 240 мг с последующими ежемесячными дозами 160 мг и 80 мг подкожно сравнивали с введением лейпрорелина 7,5 мг/мес внутримышечно. Из рандомизированных пациентов у 31% был локальный, у 29% местно-распространенный и у 20% метастатический рак предстательной железы; 7% не имели известного метастатического статуса, а 13% перенесли простатэктомию или облучение.

Всего исследование завершили 504 пациента (81%). В группе дегареликса 240 мг/80 мг 41 пациент (20%) прекратил исследование по сравнению с 32 пациентами (16%) в группе лейпрорелина. Первичной конечной точкой было продемонстрировать, что дегареликс вызывает подавление тестостерона (до <0,5 нг/мл), которое сохраняется в течение 12 месяцев. Это было достигнуто у 97,2% (93,5; 98,8%) при применении дегареликса и у 96,4% (92,5; 98,2%) при применении лейпрорелина. Разница между дегареликсом (обе группы) и лейпрорелином составила 1,9% (97,5% ДИ: -1,8, 5,7); таким образом, критерии не меньшей эффективности были соблюдены.

Ни у одного из пациентов, получавших дегареликс, не было повышения уровня тестостерона; к 3-му дню уровень тестостерона снизился в среднем на 94%.

Значение ПСА, среди прочего, рассматривалось как вторичная конечная точка. ПСА снизился на 64% через две недели после применения дегареликса, на 85% через один месяц, на 95% через три месяца и оставался сниженным в течение годичного периода лечения (снижение по сравнению с исходным уровнем примерно на 97%). На 14-й и 28-й день значение ПСА было значительно ниже при приеме дегареликса (240 мг/80 мг), чем при приеме лейпрорелина (p<0,001). Начиная с 56-го дня достоверных различий между дегареликсом и препаратом сравнения больше не было. Размер опухоли не определялся напрямую в клинических исследованиях.

обратимость тестостерона

В исследовании, включавшем пациентов с повышением уровня ПСА после локального лечения (преимущественно радикальной простатэктомии и лучевой терапии), Фирмагон назначали в течение семи месяцев, после чего следовал семимесячный период наблюдения. Среднее время восстановления уровня тестостерона (>0,5 нг/мл, выше уровня кастрации) после прекращения лечения составило 112 дней (отсчитывается от начала периода мониторинга, т.е. через 28 дней после последней инъекции). Среднее время достижения уровня тестостерона >1,5 нг/мл (выше нижнего предела нормы) составило 168 дней.

Влияние на объем простаты

Три месяца лечения дегареликсом (режим дозирования 240/80 мг) привели к уменьшению объема предстательной железы на 37% по данным трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) у пациентов, нуждающихся в гормональной терапии перед лучевой терапией, или у пациентов, которым запланирована медикаментозная кастрация. Уменьшение объема предстательной железы соответствовало таковому при применении гозерелина в сочетании с антиандрогеном для профилактики обострений.

QT время

В сравнительном исследовании с Фирмагоном и Лейпрорелином ЭКГ снимали через равные промежутки времени. Оба препарата показали удлинение интервала QT/QTc более чем до 450 мс примерно у 20% пациентов. От исходного уровня до конца исследования средняя пролонгация составила 12,3 мс (3,2%) для фирмагона и 16,7 мс (3,5%) для лейпрорелина.

Полное исследование интервала QT показало, что дегареликс не оказывает неотъемлемого влияния на интервал QT/QTc. Отсутствие собственного эффекта дегареликса на реполяризацию сердца (QTcF), частоту сердечных сокращений, AV проводимость, сердечную деполяризацию и морфологию зубца T или U было подтверждено в популяции здоровых мужчин (N = 80), получавших внутривенное вливание дегареликса . более 60 минут, в результате чего средняя Cmax составляет 222 нг/мл. Это примерно в 3-4 раза превышает Cmax , достигаемую при лечении рака предстательной железы .

Антитела к дегареликсу

Антитела к дегареликсу развились у 10% пациентов после 1 года лечения Фирмагоном и у 29% пациентов после 5,5 лет лечения. Нет данных о том, что на безопасность и эффективность терапии Фирмагоном влияет образование антител после 5,5 лет лечения. Данные об антителах при продолжительности лечения более одного года отсутствуют.

фармакокинетика

поглощение

После подкожного введения Фирмагон образует депо, из которого дегареликс высвобождается в кровоток.

При нагрузочной дозе 240 мг C max 53,4 нг/мл достигается через 1-2 дня. В равновесном состоянии средний минимальный уровень дегареликса составляет 10,9 нг/мл.

распределение

Объем распределения у здоровых мужчин пожилого возраста составляет примерно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы оценивается примерно в 90%.

метаболизм

Дегареликс расщепляется на пептиды в печени и выводится преимущественно с фекалиями в виде пептидных фрагментов. Соответствующие метаболиты в плазме не обнаруживаются.

выведение

Около 20% дозы выводится в неизмененном виде через почки. Клиренс у здоровых мужчин пожилого возраста составляет приблизительно 35-50 мл/ч/кг. Выведение двухфазное с конечным периодом полувыведения примерно 43 дня для нагрузочной дозы и 28 дней для поддерживающей дозы.

Кинетика особых групп пациентов

почечная дисфункция

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

дисфункция печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не наблюдалось значимого повышения экспозиции по сравнению со здоровыми субъектами. Применение дегареликса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось.

пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с раком предстательной железы показал незначительные изменения клиренса дегареликса в зависимости от возраста и массы тела.

Доклинические данные

В репродуктивных исследованиях дегареликс вызывал обратимое бесплодие у самцов животных, что обусловлено фармакологическим эффектом.

Репродуктивные исследования дегареликса у самок животных показали результаты, которые можно было бы ожидать, исходя из фармакологических свойств. Применение препарата приводило к дозозависимому удлинению времени до спаривания и беременности, уменьшению количества желтых тел, увеличению пре- и постимплантационных потерь, повышению частоты невынашивания беременности, увеличению числа недоношенных эмбрионов. /потеря плода, увеличение частоты преждевременных родов и увеличение продолжительности родов.

Данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для репродуктивной функции, не выявили особой опасности для человека.

Исследования острой, подострой и хронической токсичности у крыс и обезьян при подкожном введении дегареликса не выявили токсического воздействия на органы-мишени. Подкожное введение высоких доз дегареликса вызывало у животных местное раздражение, вызванное активным веществом.

Дегареликс не проявлял мутагенного потенциала.

Другие примечания

Несовместимости

Поскольку исследования совместимости не проводились, лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Долговечность

Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.

Стойкость после вскрытия

После восстановления (описано ниже) продукт следует немедленно ввести инъекцией.

Препарат не содержит консервантов. Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 1 часа при 25°C. По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать сразу после вскрытия.

Особые указания по хранению

Храните в недоступном для детей месте.

Хранить при комнатной температуре (15-25°C).

Не замораживать.

Инструкции по обращению

Не рекомендуется вводить препарат в другой дозе. Приготовленная суспензия должна представлять собой прозрачный раствор без нерастворенных частиц.

Приготовление готового к применению лекарственного средства

ВАЖНОЕ ЗАМЕЧАНИЕ

После заливки стерильной воды во флакон с лиофилизатом:

• Никогда не встряхивайте флакон

Инструкция по приготовлению готового к применению лекарственного средства:

Фирмагон 120 мг – начальная доза:

Упаковка содержит два набора лиофилизата плюс 2 предварительно заполненных шприца с растворителем для подкожной инъекции. Поэтому каждый из приведенных ниже шагов необходимо выполнить во второй раз.

После восстановления концентрация составляет 40 мг/мл.

Инструкция по применению: Фирмагон 80 мг

Упаковка содержит 1 набор лиофилизата и 1 предварительно заполненный шприц с растворителем для подкожной инъекции.

После восстановления концентрация составляет 20 мг/мл.

утилизация

Особых требований к утилизации нет. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местным законодательством.

регистрационный номер

59455 (Свиссмедик)

Владелец регистрационного удостоверения

Ферринг АГ, 6340 Баар.

Описание

• Фирмагон 120 мг; выпускается в упаковке, содержащей 2 флакона лиофилизата и 2 предварительно наполненных шприца с растворителем, 2 адаптера для флаконов и 2 иглы.
• Фирмагон 80 мг; выпускается в упаковке, содержащей 1 флакон лиофилизата и шприц, предварительно наполненный растворителем, 1 адаптер для флакона и 1 иглу.