Serotonin-Reuptake-Hemmer - MAO-Hemmer, irreversible
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms
Bei gleichzeitiger Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und serotoninergen Antidepressiva können nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert.
Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern nicht mindestens 14 Tage zurück liegt.
Irreversible MAO-Hemmer dürfen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
CYP1A2-Inhibitoren hemmen das Isoenzym, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Tizanidin hat. Anscheinend wird hauptsächlich der präsystemische Metabolismus inhibiert, also der First-pass-Effekt vermindert. Tizanidin hat mit etwa 80 % einen sehr hohen First-pass-Effekt. Fluvoxamin, 100 mg, erhöhte die AUC von Tizanidin im Schnitt um das 33-Fache. Ciprofloxacin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Tizanidin im Schnitt um das 10-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Zafirlukast) kann die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen von Tizanidin innerhalb weniger Tage verstärken bzw. vermehren: Verlängerung des QT-Intervalls, Blutdruckabfall auf teilweise unter 80 mmHg systolisch, Bradykardie, Übelkeit, Mundtrockenheit, Ruhelosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Miosis und Schwindel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tizanidin und starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pimozid - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Die Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus von Pimozid durch CYP3A4 und/oder CYP2D6. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertralin, Citalopram und Paroxetin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid gefunden. Sertralin erhöhte die AUC von Pimozid im Schnitt um 37%, Paroxetin, 60 mg, um das 2,5-Fache.
Ausserdem können additive QT-Zeit-verlängernde Effekte auftreten. Nach Herstellerangaben verlängerte die gleichzeitge Anwendung von Citalopram und Pimozid das QT-Intervall um 10 ms.
Verstärkte Wirkungen von Pimozid - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Pimozid auftreten: Neben verstärkten extrapyramidal-motorischen Störungen (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) stellen vor allem QT-Zeit-Verlängerungen ein Risiko dar, die selten in lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) übergehen können.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Entsprechend dem individuellen Krankheitsbild des Patienten sind alternative Neuroleptika und/oder Antidepressiva auszuwählen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Thioridazin - Enzyminhibitoren (CYP2D6)
Die Hemmung von CYP2D6 erhöht die Plasmakonzentrationen von Thioridazin. Das Phenothiazin-Neuroleptikum kann dosis- bzw. konzentrationsabhängig das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Tachykardien vom Torsade-de-pointes-Typ hervorrufen. Einige der genannten CYP2D6-Hemmer beeinträchtigen ebenfalls die kardiale Erregungsleitung und verlängern die QT-Zeit.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Inhibitoren von CYP2D6 (Cimetidin, Cinacalcet, Dapoxetin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Mirabegron, Moclobemid, Paroxetin, Terbinafin) können die Wirkungen von Thioridazin verstärken. Das Risiko von schwerwiegenden und potentiell tödlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes (TdP) ist erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin und den genannten CYP2D6-Inhibitoren ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Thioridazin sollen 14 Tage bis zum Beginn der Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor abgewartet werden. Nach Absetzen eines der betroffenen CYP2D6-Inhibitoren muss je nach Pharmakokinetik und Halbwertszeit einige Tage bis zum Beginn einer Behandlung mit Thioridazin abgewartet werden (Dapoxetin: 7 Tage).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dapoxetin - Stoffe, die serotoninerg wirken
Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig. Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung.
Erhöhtes Risiko eines serotonergen Syndroms
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, kann sich in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.
Dapoxetin darf nicht gleichzeitig mit den genannten serotoninerg wirkenden Arzneimitteln angewandt werden. Auch die Anwendung von Dapoxetin innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen von serotoninergen Arzneimitteln ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Dapoxetin sollen 7 Tage lang keine serotoninergen Arzneimittel angewandt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pirfenidon - Fluvoxamin
Fluvoxamin hemmt mit CYP1A2 das Isoenzym, das überwiegend den oxidativen Metabolismus von Pirfenidon katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluvoxamin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pirfenidon bei Nichtrauchern im Schnitt um ca. das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Pirfenidon
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluvoxamin kann die Plasmakonzentrationen von Pirfenidon stark erhöhen. Unerwünschte Wirkungen von Pirfenidon können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pirfenidon und Fluvoxamin ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Procarbazin
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Procarbazin, einem reversiblen, unselektiven MAO-Hemmer, und serotoninergen Antidepressiva können Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
In einer retrospektiven klinischen Studie erhielten 26 von 65 Patienten unter Procarbazin ebenfalls ein Antidepressivum, vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer. In diesen Fällen trat kein Serotonin-Syndrom auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Zytostatikum Procarbazin und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert.
Zwischen dem Absetzen von Procarbazin und dem Therapiebeginn mit einem serotoninergen Antidepressivum sowie umgekehrt müssen zeitliche Abstände von einem Tag bis zu 5 Wochen eingehalten werden; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten. Die Dosierungen sollen langsam erhöht werden, bis unter Überwachung eine optimale Einstellung erreicht ist.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Tryptophan - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation postsynaptischer Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren) im ZNS. Tryptophan wird im ZNS zu Serotonin metabolisiert; Serotonin-Reuptake-Hemmer erhöhen die Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt.
Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tryptophan und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. In einer Studie rief die Kombination Fluoxetin/Tryptophan bei allen 5 Patienten Symptome eines Serotonin-Syndroms hervor, während in einer weiteren Studie die Kombination erfolgreich ohne Auftreten eines Serotonin-Syndroms angewandt wurde, um das Einsetzen der antidepressiven Wirkung zu beschleunigen.
Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können innerhalb weniger Minuten bis Stunden nach Beginn der Anwendung des zweiten serotoninergen Arzneistoffs beginnen. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Tryptophan ist kontraindiziert. Wird dennoch eine Kombinationstherapie für erforderlich gehalten, sollen die Patienten sorgfältig auch auf diskrete Symptome eines Serotonin-Syndroms hin beobachtet werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
H1-Blocker - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade-de-pointes-Arrhythmien bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Ausserdem hemmen einige Serotonin-Reuptake-Hemmer bzw. ihre Metaboliten CYP3A4, durch das die betroffenen H1-Blocker in unterschiedlichem Ausmass metabolisiert werden.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen H1-Blockern (Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Mizolastin, Terfenadin) und Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamin) erhöht das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade-de-pointes-Arrhythmien spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen H1-Blockern und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Patienten, die dennoch diese Kombination erhalten, sollen sorgfältig stationär und elektrokardiographisch überwacht werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Duloxetin - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Der oxidative Metabolismus von Duloxetin wird zu einem wesentlichen Anteil durch CYP1A2 katalysiert, so dass CYP1A2-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Duloxetin erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit dem potenten CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin (100 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Duloxetin um das 6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Duloxetin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Hemmern (Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kann die Plasmakonzentrationen von Duloxetin erhöhen. Schläfrigkeit, Serotonin-Syndrom, zerebrale Krampfanfälle, Erbrechen, Tachykardie und Koma könnten auftreten.
Duloxetin darf nicht gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidepressiva, serotoninerge - Moclobemid (reversibler MAO-A-Hemmer)
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der auslösenden Arzneimittel bildet sich das Serotonin-Syndrom in der Regel innerhalb von 24 h zurück.
Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva wurden in Einzelfällen schwere Serotonin-Syndrome berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Absichtliche oder akzidentelle Überdosierung der Antidepressiva spielte in den meisten berichteten Fällen eine Rolle.
Die Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung kann die Behandlung mit trizyklischen oder anderen serotoninerg wirkenden Antidepressiva 24 h nach Absetzen von Moclobemid begonnen werden. Bei der Umstellung von serotoninergen Antidepressiva auf Moclobemid wird eine Auswaschphase empfohlen, deren Dauer von der Halbwertszeit des zuvor gegebenen Antidepressivums abhängt (Clomipramin, Nortriptylin: 14 Tage, Venlafaxin: 7 Tage).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidepressiva, serotoninerge - Linezolid
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation zentraler und peripherer Serotonin-Rezeptoren und tritt meist bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Das Oxazolidinon-Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidase-Hemmer, der den Abbau von Serotonin hemmen kann, während serotoninerge Antidepressiva dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen bzw. direkt serotoninagonistisch wirken.
Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Linezolid und serotoninergen Antidepressiva wurden in mehreren Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Die Symptome traten in der Regel nach kurzer Dauer (0,5 bis 48 h) der gleichzeitigen Behandlung auf; vor allem bei älteren Patienten trat das Serotonin-Syndrom auch mit Verzögerung von einigen Tagen auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Oxazolidin-Antibiotikum Linezolid und serotoninergen Antidepressiva ist kontraindiziert. Ist während der Therapie mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer die sofortige Gabe des Antibiotikums unumgänglich, sollen die Patienten während der antibiotischen Behandlung sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden; das Absetzen des Serotonin-Reuptake-Hemmers soll erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Melatonin-Agonisten - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Melatonin-Agonisten (Agomelatin, Melatonin, Tasimelteon) sind CYP1A2-Substrate, deren Metabolismus durch CYP1A2-Inhibitoren gehemmt wird. In einer Studie erhöhte eine 50-mg-Einzeldosis Fluvoxamin die AUC einer Einzeldosis von 5 mg Melatonin im Schnitt um das 17-Fache. Die Bioverfügbarkeit von Tasimelteon wurde ca. um das 6,5-Fache durch Fluvoxamin, 50 mg, erhöht. Fluvoxamin erhöhte die Agomelatin-AUC im Schnitt auf das 60-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Melatonin-Agonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) kann die Wirkungen von Melatonin-Agonisten verstärken. Unerwünschte Wirkungen, vor allem Schläfrigkeit, können vermehrt oder verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit den Melatonin-Agonisten und starken CYP1A2-Inhibitoren soll vorsichtshalber unterbleiben.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Enzyminhibitoren (CYP2C19)
Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren kann daher die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern.
Carbamazepin und Efavirenz können CYP2C19 sowohl induzieren als auch hemmen; wie sich dies bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel klinisch auswirkt, ist unklar.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren (Carbamazepin, Etravirin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Isoniazid, Moclobemid, Modafinil, Oxcarbazepin, Voriconazol, evtl. Efavirenz) kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unklar.
Die genannten CYP2C19-Inhibitoren sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternativen zu Clopidogrel kommen Ticagrelor oder Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Zolpidem - Enzyminhibitoren (CYP1A2, CYP3A4)
Zolpidem wird hauptsächlich über CYP3A4, teilweise auch durch CYP1A2 verstoffwechselt. Ciprofloxacin und Fluvoxamin sind starke CYP1A2- und schwache CYP3A4-Hemmer. Bei 18 Probanden erhöhte Ciprofloxacin, 500 mg täglich über 5 Tage, die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 5 mg Zolpidem im Schnitt um ca. 46 %; die Halbwertszeit wurde von ca. 2,39 h auf ca. 3,34 h verlängert. Pharmakodynamische Effekte wurden nicht beurteilt.
Verstärkte Wirkungen von Zolpidem möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciprofloxacin bzw. Fluvoxamin können verstärkte und verlängerte sedative Wirkungen von Zolpidem auftreten.
Es wird empfohlen, auf die gleichzeitige Behandlung mit Zolpidem und Ciprofloxacin bzw. Fluvoxamin zu verzichten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bosentan - Enzyminhibitoren (CYP2C9)
Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Kopfschmerzen und starke Blutdrucksenkung könnten auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und CYP2C9-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Methylphenidat, Dexmethylphenidat - Stoffe, die serotoninerg wirken
Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig. Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung.
Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.
Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, kann sich in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln, sowie Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen oder Serotonin-Vorstufen, wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lithiumsalze - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Wahrscheinlich handelt es sich bei den neurotoxischen Symptomen um Fragmente eines Serotonin-Syndroms, das auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS beruht. Serotonin-Reuptake-Hemmer blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Auch Lithium verstärkt wahrscheinlich durch bisher nicht genau bekannte Mechanismen die serotoninerge Übertragung, so dass die beiden Stoffe additiv oder synergistisch wirken.
Erhöhtes Risiko neurotoxischer Wirkungen (Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle) und von TdP-Arrhythmien
Bei einer antidepressiven Kombinationstherapie mit Lithium und Serotonin-Reuptake-Hemmern, auch mit Clomipramin und Venlafaxin, wurden bei einzelnen Patienten Verwirrtheit, Hypomanie, Hyperthermie, Hypertonie, Myoklonie, Hyperreflexie, Tremor, Ataxie und Diarrhoe sowie Somnolenz und Priapismus beobachtet. Das voll ausgebildete Serotonin-Syndrom kann lebensbedrohlich verlaufen. Ausserdem erhöht die Kombinationsbehandlung das Risiko von Krampfanfällen und von QT-Zeit-Verlängerungen bzw. Torsade de pointes.
Lithiumsalze und Serotonin-Reuptake-Hemmer können bei therapierefraktären Depressionen in niedrigst wirksamer Dosierung miteinander kombiniert werden (Lithium-Augmentation). Die Patienten müssen dabei besonders sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms überwacht werden: Wenn sie auftreten, sollen möglichst alle serotoninergen Arzneistoffe abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Pharmakodynamische und pharmakokinetische Effekte können eine Rolle spielen: Die Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen CYP2D6 (Fluoxetin, Paroxetin) bzw. CYP1A2 und CYP2C19 (Fluvoxamin), die den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva katalysieren. Sertralin hemmt CYP2D6 in geringerem Ausmass. Darüber hinaus können sich die serotoninergen und die QT-Zeit-verlängernden Effekte der beiden Stoffgruppen dosisabhängig additiv verstärken.
Verstärkte Wirkungen der Antidepressiva
Die Kombination mit Serotonin-Reuptake-Hemmern kann die therapeutischen und die unerwünschten Wirkungen von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva verstärken. Anticholinerge Effekte, Sedation, Konfusion, Herzrhythmusstörungen und QT-Zeit-Verlängerungen können verstärkt und vermehrt auftreten. In Einzelfällen kann ein Serotonin-Syndrom auftreten; dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Nystagmus).
Ausserdem wurde bei älteren Patienten unter Behandlung mit der Kombination eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen beobachtet.
Bei einer Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern empfiehlt es sich, auf vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Effekte zu achten und die Dosis des Antidepressivums nach Bedarf zu verringern. Vor allem, wenn Risikofaktoren vorliegen, sollen die Patienten elektrokardiographisch überwacht werden. Bei Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom sollen die Arzneistoffe abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Carbamazepin - Fluoxetin, Fluvoxamin
Fluoxetin und Fluvoxamin hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Carbamazepin durch CYP2D6/CYP3A4. Um 25 bis 138 % erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen wurden gemessen. Die beobachteten Symptome könnten auch auf ein Serotonin-Syndrom zurückgehen. Die Interaktion hat nur in Einzelfällen Symptome hervorgerufen; eine Studie an 15 Patienten mit Epilepsie zeigte keinen Einfluss von Fluoxetin oder Fluvoxamin auf die Kinetik von Carbamazepin.
Auf Grund der sehr langen Halbwertszeiten von Fluoxetin bzw. seinem Metaboliten ist bis zu 5 Wochen nach Absetzen mit Interaktionen zu rechnen.
Verstärkte Wirkungen von Carbamazepin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin kann die Wirkungen von Carbamazepin verstärken. In Einzelfällen können Intoxikationen mit Benommenheit, Schwindel, Erregung, Verwirrtheit, Halluzinationen, Sehstörungen, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesien, Krampfanfälle, Tremor, Atemdepression, Ödeme, Hypotonie, Erregungsleitungsstörungen, AV-Block, Tachykardie, Flush, Erbrechen, Rhabdomyolyse, Oligurie, Wasserretention, Hyponatriämie und Blutbildveränderungen auftreten.
Zu Beginn einer Kombinationstherapie mit Carbamazepin und Fluoxetin oder Fluvoxamin ist auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Carbamazepin besonders zu achten und eventuell die Carbamazepin-Plasmakonzentration zu überwachen; die Carbamazepin-Dosierung ist nach Bedarf anzupassen. Auch wenn Fluoxetin in den letzten 5 Wochen angewandt wurde, ist Carbamazepin vorsichtig zu dosieren.
Serotonin-Reuptake-Hemmer senken die Krampfschwelle und sind daher bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht einzusetzen.
Paroxetin, Sertralin und Citalopram scheinen die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen nicht zu beeinflussen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neuroleptika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Teils scheinen diese Wechselwirkungen auf einer Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4) durch die Serotonin-Reuptake-Hemmer, teils auf additiven kardiotoxischen, extrapyramidal-motorischen bzw. anticholinergen Effekten zu beruhen.
Vermehrtes Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen möglich
Bei einer Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika können bei einzelnen Patienten verstärkte extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen wie Tremor, Rigor und Akathisie auftreten. Bei den atypischen Neuroleptika Clozapin und Olanzapin ist als Folge der Interaktion hauptsächlich mit anticholinergen Effekten wie Mundtrockenheit, Miktionsstörungen, Sedation und Konfusion zu rechnen. Ausserdem ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist eine Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika unumgänglich, sollen die Patienten sorgfältig auf Herzrhythmusstörungen und extrapyramidal-motorische bzw. anticholinerge Störungen überwacht werden. Die Überwachung der Neuroleptika-Plasmakonzentrationen kann sinnvoll sein. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollen je nach individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung die Neuroleptika-Dosen reduziert oder die Arzneimittel abgesetzt werden.
Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Für Olanzapin soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin auch eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Aripiprazol soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin um etwa die Hälfte niedriger dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP1A2) - Enzyminhibitoren (CYP1A2)
CYP1A2-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der CYP1A2-Substrate. Ciprofloxacin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ropinirol, dreimal täglich 2 mg, im Schnitt um 84 %. Ciprofloxacin, 500 mg zweimal täglich peroral über zweieinhalb Tage, verringerte die Clearance von intravenösem Lidocain bei gesunden Probanden um ca. 22 %. Enoxacin, Cimetidin und Fluvoxamin erhöhten die Gesamthemmung der Phosphodiesterase-4 durch Roflumilast um ca. 25 %, 47 % bzw. 59 %.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe möglich
Die Wirkungen von Stoffen, die überwiegend durch CYP1A2 abgebaut werden (Anagrelid, Cinacalcet, Lidocain, Loxapin, Riluzol, Roflumilast, Ropinirol), können durch gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern verstärkt werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Patienten, die ein CYP1A2-Substrat erhalten, sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Hemmer (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) auf verstärkte Wirkungen zu überwachen: Eine Dosisverminderung kann nötig werden. Wurde die Dosierung des CYP1A2-Substrats verringert, muss sie nach dem Absetzen des CYP1A2-Hemmers wieder nach Bedarf erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Theophyllin und -Derivate - Fluvoxamin
Fluvoxamin hemmt den oxidativen Metabolismus von Theophyllin durch CYP1A2; erhöhte Plasmakonzentrationen wurden gemessen. Bei gesunden Probanden verringerte Fluvoxamin die Theophyllin-Clearance in 2 Studien um etwa 50 %.
Verstärkte Wirkungen von Theophyllin - erhöhtes Risiko einer Theophyllin-Intoxikation
Fluvoxamin kann die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Theophyllin können vermehrt auftreten (z. B. Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden, erhöhte Krampfneigung).
Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin und Fluvoxamin soll möglichst vermieden werden. Als alternative Antidepressiva können die Serotonin-Reuptake-Hemmer Citalopram, Fluoxetin oder Paroxetin erwogen werden, für die diese Wechselwirkung bisher nicht beschrieben wurde und auch nicht wahrscheinlich ist, da sie CYP1A2 nicht hemmen. Wenn die gleichzeitige Behandlung unerlässlich ist, wird empfohlen, die Theophyllin-Dosen etwa zu halbieren; dabei sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Zum einen müssen die QT-Zeit-Verlängerungen auf Grund additiv kardiotoxischer Wirkungen erwartet werden. Die Inzidenz von QT-Zeit-Verlängerungen steigt konzentrationsabhängig. Zum anderen hemmen einige Serotonin-Reuptake-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Methadon durch verschiedene CYP450 Enzyme. Dieser Effekt scheint bei Fluvoxamin ausgeprägter zu sein als bei Fluoxetin. Levomethadon, das aktive Enantiomer von Methadon, ist stärker von der Enzymhemmung betroffen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon und einigen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) können vermehrt ventrikuläre Tachykardien auftreten. QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen. Auch andere unerwünschte Effekte von Methadon, wie Atemdepression, können verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Methadon und den genannten Serotonin-Reuptake-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zolmitriptan - Enzyminhibitoren (CYP1A2)
Durch Inhibition des Isoenzyms CYP1A2 kann sich die Bioverfügbarkeit des CYP1A2-Substrats Zolmitriptan erhöhen. Die AUC von Zolmitriptan und dessen aktivem Metaboliten waren unter Cimetidin, 400 mg dreimal täglich über 2 Tage, um ca. 50 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Zolmitriptan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Inhibitoren (Cimetidin, Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Norfloxacin) kann die Wirkungen von Zolmitriptan verstärken. Bei wiederholter Gabe von Zolmitriptan können dadurch vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Zolmitriptan und Fluvoxamin ist ausserdem die Gefahr eines Serotonin-Syndroms zu beachten.
Während einer Behandlung mit Zolmitriptan können anstelle von Cimetidin die H2-Blocker Famotidin oder Ranitidin gegeben werden. Die Chinolone (Gyrasehemmer) können durch andere geeignete Antibiotika ersetzt oder Zolmitriptan kann durch einen 5-HT1-Agonisten ersetzt werden, der nicht durch CYP1A2 metabolisiert wird, wie Almotriptan oder Eletriptan. Ist dennoch die gleichzeitige Behandlung mit einem CP1A2-Inhibitor nötig, so sollen höchstens 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 h gegeben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Johanniskraut
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Die Johanniskraut-Inhaltsstoffe Hypericin und Hyperforin scheinen ebenfalls serotoninerg zu wirken: Sie hemmen in vitro die Serotonin-Aufnahme.
Symptome des Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonin-Reuptake-Hemmern mit Johanniskraut haben sich in Einzelfällen nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms entwickelt. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor). Das Spektrum reicht von leichten Symptomen bis hin zu schwerer Serotonin-Toxizität.
Während der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll auf Johanniskraut-Präparate möglichst verzichtet werden. Wird dennoch zusätzlich Johanniskraut eingesetzt, so sind die Patienten besonders sorgfältig auf Symptome des Serotonin-Syndroms zu überwachen; bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sind alle serotoninergen Arzneimittel abzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bupropion - Stoffe, die die Krampfschwelle senken
Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle. Die Inzidenz von Krampfanfällen unter Bupropion (veränderte Wirkstofffreisetzung) betrug in klinischen Studien bei Dosen bis zu 450 mg/Tag ungefähr 0,1%. Hinzukommen pharmakokinetische Effekte, da Bupropion ein starker CYP2D6 Hemmer ist und somit die Konzentrationen einiger Stoffe (z.B. Paroxetin) erhöhen kann. Bupropion wird selbst über CYP2C19 verstoffwechselt, welches wiederum von einigen Antidepressiva (z.B. Fluoxetin) gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit Bupropion und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, erhöht das Risiko von Krampfanfällen.
Bupropion muss bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Senkung der Krampfschwelle mit Vorsicht angewandt werden; das Nutzen/Risiko-Verhältnis muss jeweils individuell beurteilt werden.
Raucherentwöhnung: Bei Patienten mit niedriger Krampfschwelle wird eine Tageshöchstdosis von 150 mg als Erhaltungsdosis während der Gesamtdauer der Behandlung empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Metoclopramid
Vermutlich liegen der Wechselwirkung additive Effekte zu Grunde. Metoclopramid ist ein zentraler Dopamin2- und 5-HT3-Antagonist; die Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die Wirkung von Serotonin im ZNS. Eine erhöhte Serotonin-Aktivität kann dopaminerge Neuronen hemmen, so dass bei gleichzeitiger Behandlung sowohl die dopaminantagonistischen als auch die serotoninergen Effekte beider Stoffe verstärkt auftreten können. Extrapyramidalmotorische Störungen sind als seltene Nebenwirkungen bei beiden Substanzgruppen beschrieben.
Zusätzlich könnte eine Hemmung von CYP2D6 durch einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (Fluoxetin, Paroxetin) die Elimination von Metoclopramid beeinträchtigen.
Erhöhtes Risiko für extrapyramidal-motorische Störungen und Serotonin-Syndrom
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid und Serotonin-Reuptake-Hemmern wurden in einigen Einzelfällen (Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Venlafaxin) verstärkte extrapyramidal-motorische Symptome (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) und/oder Symptome eines Serotonin-Syndroms (wie z.B. Erregung, Schwitzen, Hyperthermie, Blutdruckanstieg, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor) berichtet.
Bei anderen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Paroxetin) könnte dieser Effekt ebenfalls auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid und den betroffenen Serotonin-Reuptake-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf extrapyramidal-motorische Störungen sowie auf Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - Enzyminhibitoren
Cilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen.
Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %.
Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiphlogistika, nicht steroidale - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Sowohl nicht-steroidale Antiphlogistika als auch Serotonin-Reuptake-Hemmer wirken ulzerogen und hemmen die Thrombozytenaggregation. Verschiedene Blutungskomplikationen, darunter gastrointestinale Blutungen, sind als seltene unerwünschte Wirkungen von Serotonin-Reuptake-Hemmern beschrieben. Nicht-steroidale Antiphlogistika sind sehr häufig Auslöser gastrointestinaler Störungen und Blutungen.
Erhöhte Gefahr gastrointestinaler und anderer Blutungen
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer und einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum erhöht das Risiko von gastrointestinalen Blutungen; auch das Risiko anderer Blutungen ist möglicherweise erhöht.
Unter der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen nicht-steroidale Antiphlogistika unter Berücksichtigung der Risikofaktoren besonders sorgfältig ausgewählt werden. Acetylsalicylsäure birgt anscheinend das grösste Risiko, so dass diese möglichst gemieden werden soll. Alternative Analgetika wie Paracetamol können erwogen werden. Auch die prophylaktische Anwendung von Magenschleimhaut-protektiven Arzneimitteln wie Protonenpumpenblockern kommt in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aminopyridine - Stoffe, die die Krampfschwelle senken
Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit den Aminopyridin-Derivaten Fampridin und Amifampridin und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, systemische Glukokortikoide, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler) kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.
Die Entscheidung, gleichzeitig mit Aminopyridin-Derivaten Arzneistoffe anzuwenden, die die Krampfschwelle senken, soll sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pomalidomid - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Inhibitoren von CYP1A2 hemmen den oxidativen Metabolismus von CYP1A2-Substraten wie Pomalidomid. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin und dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pomalidomid im Schnitt um 107 % verglichen mit Pomalidomid plus Ketoconazol; Ketoconazol alleine hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid. Die alleinige Behandlung mit Fluvoxamin und Pomalidomid erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pomalidomid um ca. 125 % im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Pomalidomid.
Verstärkte Wirkungen von Pomalidomid möglich
Starke Inhibitoren von CYP1A2 (Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Pomalidomid möglicherweise verstärken.
Wenn gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren behandelt wird, ist die Pomalidomid-Dosis um 50 % zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methylenblau - Stoffe, die serotoninerg wirken
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren. Methylthionin inhibiert in vitro reversibel die Monoaminoxidase A und kann daher auch in vivo vermutlich den Abbau von Serotonin hemmen, während Serotonin-Reuptake-Hemmer dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen. Eine weitere In-vitro-Studie zeigt, dass Methylthionin auch den Serotonin-Transporter hemmen kann und ebenfalls die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt verhindert.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Eine Reihe von Fallberichten und retrospektiven Studien hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Methylthionin (Methylenblau) und einem serotoninerg wirkenden Arzneistoff, meist einem Serotonin-Reuptake-Hemmer, innerhalb einer bis weniger Stunden ein Serotonin-Syndrom auslösen kann. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor).
Bei Patienten, die unter einer Therapie mit serotoninerg wirkenden Arzneimitteln stehen, soll Methylthionin (Methylenblau) möglichst vermieden werden. Bei einer akuten Vergiftung mit Methämoglobinbildnern ist allerdings die Anwendung des Antidots unerlässlich. In diesen Fällen soll die niedrigst mögliche Dosis von Methylthionin gewählt und der Patient während 4 Stunden nach der Injektion sorgfältig auf zentralnervöse Effekte überwacht werden.
Die Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer soll frühestens 24 Stunden nach der letzten Gabe von Methylthionin begonnen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva - MAO-B-Hemmer
Die Interaktion beruht vermutlich auf der Verstärkung der Wirkungen von adrenergen und/oder serotoninergen Neurotransmittern. Antipressiva hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin oder wirken direkt agonistisch an Rezeptoren der Neurotransmitter. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Vermehrt schwere unerwünschte Wirkungen (z .B. Serotonin-Syndrom)
Seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (z. B. Serotonin-Syndrom) wurden bei der gleichzeitigen Behandlung mit Hemmern der MAO-B (Rasagilin, Safinamid, Selegilin) und Antidepressiva berichtet. Serotogene Antidepressiva sind u.a. Serotonin-Reuptake-Hemmer, Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmer bzw. trizyklische/tetrazyklische Antidepressiva.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
In einer Studie mit 4568 Patienten traten bei der gleichzeitigen Anwendung von Selegilin und einem Antidepressivum nur in 0,24 % der Fälle Symptome auf, welche in Zusammenhang mit einem Serotonin-Syndrom stehen könnten. Bei 0,04 % der Fälle handelte es sich um eine schwerwiegenden Nebenwirkung.
Die genannten Antidepressiva und die MAO-B-Hemmer Rasagilin bzw. Safinamid sollen nur unter sorgfältiger Überwachung und in den niedrigst wirksamen Dosen gleichzeitig angewandt werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit Selegilin ist kontraindiziert.
MAO-Hemmer sollen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten.
Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Selegilin-Therapie nicht mindestens 14 Tage zurückliegt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tramadol - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Additive Effekte: Tramadol setzt dosisabhängig die Krampfschwelle herab. Auch Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Krampfschwelle senken; sehr selten (unter 0,1 Promille) können Krampfanfälle auftreten. Tramadol hat ausserdem ebenso wie Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive Wirkungen auf die Serotonin-Konzentration im ZNS auslösend für ein Serotonin-Syndrom sein können. Ausserdem können Serotonin-Reuptake-Hemmer mit CYP2D6-hemmender Wirkung, insbesondere Paroxetin und Fluoxetin, den oxidativen Metabolismus zum wirksamen Metaboliten O-Desmethyl-Tramadol beeinträchtigen.
Erhöhte Gefahr von Krampfanfällen und eines Serotonin-Syndroms
Tramadol kann selten (0,1-1 Promille) Krampfanfälle auslösen. Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen. Ausserdem ist die Gefahr eines Serotonin-Syndroms erhöht. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Der gleichzeitige Einsatz von Tramadol mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll individuell abgewogen werden. Die Patienten sollen ausserdem sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms informiert werden. Die Dosierungsempfehlungen sollen nicht überschritten werden.
Tramadol darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, deren Epilepsie nicht ausreichend kontrolliert ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ropivacain - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Ropivacain wird überwiegend über CYP1A2 metabolisiert (Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxyropivacain), so dass CYP1A2-Hemmer die Plasmakonzentrationen erhöhen können: Bei 12 Probanden verminderte Fluvoxamin, 25 mg zweimal täglich über 2 Tage, die Plasmaclearance von Ropivacain (40 mg i.v.) um ca. 70 % und verdoppelte die Halbwertszeit. In einer weiteren Studie erhöhte Fluvoxamin, 100 mg täglich über 5 Tage, die AUC von Ropivacain bei 8 Probanden auf ca. das 3,7-Fache und verdreifachte die Halbwertszeit. Ciprofloxacin verminderte die Plasmaclearance von Ropivacain bei 9 Probanden bei grosser interindividueller Streuung im Schnitt um 31% und erhöhte die AUC um ca. 22 %.
Verstärkte und verlängerte Wirkungen von Ropivacain möglich
Wenn starke CYP1A2-Hemmer (Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Zafirlukast) während einer längeren Anwendung von Ropivacain gegeben werden, ist mit verstärkten bzw. verlängerten Wirkungen des Lokalanästhetikums zu rechnen. Zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Parästhesien, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen sind nicht auszuschliessen.
Bei Patienten, die mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, sind kontinuierliche Infusionen oder wiederholte Injektionen von Ropivacain zu vermeiden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Fluoxetin und in geringerem Ausmass Fluvoxamin und Sertralin hemmen den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C9. Phenytoin-Plasmakonzentrationen im toxischen Bereich wurden in Einzelfällen gemessen. In den beschriebenen Fällen mit Fluoxetin stiegen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen um 75-309 % (22-53,5 myg/ml). Es-/Citalopram sind keine CYP2C9-Inhibitoren und beeinflussen den Metabolismus von Phenytoin nicht.
Die Dauergabe von täglich 200 mg Sertralin hemmte in einer plazebokontrollierten Studie bei gesunden Probanden den Metabolismus von Phenytoin nicht; 2 Einzelfälle erhöhter Phenytoin-Plasmakonzentrationen wurden aber berichtet.
Die verminderten Sertralin-Plasmakonzentrationen beruhen vermutlich auf einer Enzyminduktion durch Phenytoin und einem beschleunigten Metabolismus.
Da der Metabolismus von Phenytoin einer Sättigungskinetik folgt, kann die Plasmakonzentration bei einer Dosiserhöhung oder einer Hemmung des Metabolismus unerwartet stark ansteigen.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Ein bis zwei Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Fluoxetin, Fluvoxamin oder Sertralin können in Einzelfällen Symptome einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Nystagmus, Tremor, Ataxie, Schwindel, Somnolenz, Dysarthrie, Diplopie und Übelkeit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Plasmakonzentrationen von Sertralin verringern.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin, Fluvoxamin oder Sertralin sollen die Patienten vorsichtshalber auf Phenytoin-Überdosierungssymptome beobachtet bzw. die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht und die Dosis bei Bedarf frühzeitig reduziert werden. Paroxetin, Escitalopram und Citalopram scheinen die Phenytoin-Plasmakonzentration nicht relevant zu beeinflussen und kommen als alternative Serotonin-Reuptake-Hemmer in Frage.
Wird bei Intoxikationssymptomen Fluoxetin niedriger dosiert oder ganz abgesetzt, klingen die Symptome wegen der langen Halbwertszeit von Fluoxetin nur langsam über Wochen wieder ab.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Einige Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine metabolisieren. Verminderte Clearance, verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmakonzentrationen wurden gemessen. Die psychomotorische Leistungsfähigkeit war dabei allerdings nicht immer verstärkt beeinträchtigt.
3-hydroxylierte Benzodiazepine wie Oxazepam und Temazepam, die hauptsächlich als Glukuronide ausgeschieden werden, sind von dieser Interaktion nicht betroffen.
Verstärkte zentral dämpfende Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluvoxamin oder Fluoxetin kann die Wirkungen einiger oxidativ metabolisierter Benzodiazepine (Midazolam, Diazepam, Triazolam, Alprazolam) verstärken. Zentral dämpfende Effekte können in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Zeichen einer verstärkten zentral dämpfenden Wirkung auftreten, soll die Dosis des Benzodiazepins gesenkt oder auf ein 3-hydroxyliertes Benzodiazepin ausgewichen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Triptane - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren. Triptane stimulieren allerdings direkt 5-HT1b- und 5-HT1d Rezeptoren. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt.
Fluvoxamin kann den oxidativen Metabolismus von Zolmitriptan durch CYP1A2 hemmen.
Symptome eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit 5-HT1-Agonisten (Triptanen) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind Symptome eines Serotonin-Syndroms nicht ganz auszuschliessen. In einer Studie mit 19017 Patienten, die Triptane und Serotonin-Reuptake-Hemmer gleichzeitig erhielten, wurden 17 mögliche Fälle eines Serotonin-Syndrom festgestellt. Das entspricht der Nebenwirkungshäufigkeit 'selten' und somit der gleichen Häufigkeitsangabe wie für das Auftreten eines Serotinin-Syndroms bei Monotherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die genannten Triptane sollen während einer Therapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern unter sorgfältiger Beobachtung auf Symptome des Serotonin-Syndroms eingesetzt werden. Die jeweiligen Höchstdosen sollen nicht überschritten werden. Die Patienten sollen über die Symptome eines Serotonin-Syndroms informiert werden und wenn diese auftreten, umgehend ärztliche Hilfe suchen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin wird eine maximale Zolmitriptan-Dosis von 5 mg innerhalb von 24 h empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.
In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Alkoholhaltige Arzneimittel
Additive pharmakodynamische Effekte werden für möglich gehalten. In mehreren Studien mit gesunden Probanden fanden sich allerdings keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Serotonin-Reuptake-Hemmern und Alkohol und nur minimale pharmakodynamische Effekte. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis Ethanol, 0,6 g/kg, mit Einzeldosen von Vortioxetin, 20 mg bzw. 40 mg, weder die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol noch die kognitiven Funktionen.
Verstärkte sedative Effekte möglich
Während einer Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Dapoxetin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Vortioxetin) und alkoholhaltigen Arzneimitteln sind verstärkte Sedation und Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit nicht auszuschliessen.
Die Hersteller empfehlen, während der Behandlung mit den genannten Serotonin-Reuptake-Hemmern auf Alkohol - auch in Arzneimitteln - möglichst zu verzichten. Dies gilt auch für Serotonin-Reuptake-Hemmer, die nicht als Antidepressiva, sondern für andere Indikationen eingesetzt werden. Alkohol kann den Verlauf von psychischen Krankheiten beeinflussen; auch aus diesem Grund sollen psychiatrische Patienten Alkohol möglichst meiden
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Opioide
Die genannten Opioid-Analgetika und das zentrale Antitussivum Dextromethorphan haben ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive serotoninerge Wirkungen vermutet werden. Dies wurde nicht systematisch untersucht; allerdings liegen etliche Fallberichte vor. Opioid-Analgetika können ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer die Krampfschwelle herabsetzen. Einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Paroxetin, Fluoxetin) hemmen CYP2D6, das den Metabolismus einiger Opioide (z. B. Oxycodon) katalysiert. Dadurch können höhere Plasmakonzentrationen dieser Opioide auftreten.
Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms und von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit bestimmten Opioiden (Alfentanil, Dextromethorphan, Fentanyl, Oxycodon, Pethidin, Piritramid, Sufentanil, Tilidin, Tapentadol) und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms hervorrufen: Dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Myoklonien, Nystagmus). Die Symptome traten meist kurze Zeit (0,5 bis 48 h) nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf.
Darüber hinaus ist bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko von Krampfanfällen erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Opioiden und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms sowie über das Risiko von Krampfanfällen informiert werden. Auf Dextromethorphan in Erkältungspräparaten kann verzichtet werden.
Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und seinem Hauptmetaboliten Norfluoxetin (etwa 2 bzw. 7 Tage) ist mit der Interaktion auch nach dem Absetzen noch einige Zeit zu rechnen.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2) - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Inhibitoren von CYP1A2 hemmen den oxidativen Metabolismus von CYP1A2-Substraten wie Rasagilin und Erlotinib. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin stieg die AUC von Rasagilin um ca. 83 %. Ciprofloxacin erhöhte die Erlotinib-AUC im Schnitt um 39 %; die AUC des aktiven Metaboliten wurde um ungefähr 60 %, die Cmax um ca. 48 % erhöht. Es ist nicht bekannt, ob diese Veränderungen klinisch relevant sind.
Verstärkte Wirkungen von Erlotinib bzw. Rasagilin möglich
Die Wirkungen von Rasagilin bzw. Erlotinib können durch gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) möglicherweise verstärkt werden.
Patienten, die Rasagilin bzw. Erlotinib erhalten, sollen bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Inhibitor vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen überwacht werden. Eine Dosisverminderung kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Lidocain - Fluvoxamin
Fluvoxamin hemmt CYP1A2, das den oxidativen hepatischen Metabolismus von Lidocain zu Monoethylglycinxylidid zum grössten Teil katalysiert. Das Ausmass der Interaktion nimmt bei Leberinsuffizienz ab.
Verstärkte Wirkungen von Lidocain möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluvoxamin kann die Wirkungen von Lidocain verstärken; verstärkte kardio- und neurotoxische Effekte von Lidocain sind nicht auszuschliessen.
Bei Anwendung von Lidocain als Lokalanästhetikum und gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin ist Vorsicht geboten, um eine Kumulation von Lidocain zu vermeiden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva, serotoninerge - Buspiron
Buspiron wirkt agonistisch an zentralen 5-HT1A-Rezeptoren. Additive serotoninerge Effekte können ein Serotonin-Syndrom auslösen. Auch für die Krampfanfälle sind vermutlich additive serotoninagonistische Effekte veranwortlich. Daneben können pharmakokinetische Effekte eine Rolle spielen: Fluvoxamin, 100 mg täglich über 5 Tage, erhöhte bei 10 Probanden die AUC einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron im Schnitt auf das 2,4-Fache. Dabei wurden aber keine veränderten pharmakodynamischen Effekte beobachtet.
In Einzelfällen Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Buspiron und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor). In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Buspiron und SSRI auch Krampfanfälle beschrieben.
Die Hersteller von Buspiron geben zusätzlich an, dass die gleichzeitige Behandlung mit Trazodon bei manchen Patienten einen 3- bis 6-fachen Anstieg der Alanin-Aminotransferase hervorrufen kann.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Buspiron und einem Serotonin-Reuptake-Hemmer nötig, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf die Symptome eines Serotonin-Syndroms sowie auf Krampfanfälle überwacht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trazodon sollen zusätzlich die Leberenzyme überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vasopressin-Analoge - Antidepressiva
Antidepressiva können sehr selten infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen und so die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken.
Erhöhtes Risiko für Wasserintoxikationen bzw. Hyponatriämien
Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva kann die Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken und so im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Schwindel, Ödemen, Übelkeit, Verwirrtheit und in schweren Fällen Krampfanfällen und Koma erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vasopressin-Analogen und Antidepressiva soll mit Vorsicht erfolgen: Die Flüssigkeitszufuhr soll eingeschränkt (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts) und die Natrium-Serumkonzentration häufiger gemessen werden.
Vorsichtshalber überwachen
5-HT3-Antagonisten - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt; offenbar können unter bestimmten Umständen verstärkte serotoninerge Effekte auftreten. In klinischen Studien zur Therapie von Zwangsstörungen wurde Ondansetron zusammen mit SSRIs gut vertragen.
In Einzelfällen Auslösung eines Serotonin-Syndroms
In Einzelfällen sind unter 5-HT3-Antagonisten (Setrone) Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten, meist bei gleichzeitiger Behandlung mit einem serotoninergen Arzneimittel. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Patienten, die sowohl einen Serotonin-Reuptake-Hemmer als auch einen 5-HT3-Antagonisten einnehmen müssen, sollen über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert sein und im Falle des Auftretens entsprechender Symptome umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
Vorsichtshalber überwachen
Enzalutamid - Stoffe, die die Krampfschwelle senken
Die Interaktion beruht auf additiven Effekten der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler), kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.
Die Entscheidung über eine gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, soll ärztlich sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können selbst die Blutglucose beeinflussen, meist in Form einer Hypoglykämie. In klinischen Studien wurde dies als verbesserte glykämische Kontrolle beschrieben. Vereinzelt wurden Hypoglykämien oder Hyperglykämien beschrieben, teils war auch die Wahrnehmung von Hypoglykämien beeinträchtigt.
Verstärkte hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen möglich
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika verstärken oder abschwächen. In Einzelfällen kann es zu Hypoglykämien kommen. Noch seltener wurden auch Hyperglykämien beobachtet, vor allem bei Duloxetin und Fluvoxamin.
Bei Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen bei Diabetikern die Blutglucosekonzentrationen besonders sorgfältig beobachtet werden. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Protonenpumpenblocker - Enzyminhibitoren (CYP2C19)
Der oxidative Metabolismus von Omeprazol und weiteren Protonenpumpenblockern wird durch CYP2C19 katalysiert. Bei schnellen CYP2C19-Metabolisierern stieg die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 40 mg Omeprazol nach 6-tägiger Gabe von 50 mg Fluvoxamin täglich auf ca. das Sechsfache, von 60 mg Lansoprazol im Schnitt auf das 3,8-Fache und von Rabeprazol (20 mg) auf ca. das 2,8-Fache. Die erhöhte Bioverfügbarkeit der Protonenpumpenblocker bei schnellen CYP2C19-Metabolisierern unter Fluvoxamin entspricht etwa der Bioverfügbarkeit bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern ohne Fluvoxamin.
Verstärkte Wirkungen der Protonenpumpenblocker möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem CYP2C19-Hemmer Fluvoxamin wurden stark erhöhte Bioverfügbarkeiten von Lansoprazol, Omeprazol und Rabeprazol gefunden. Ähnliches könnte durch weitere starke CYP2C19-Hemmer (Ticlopidin, Fluoxetin) bewirkt werden. Überdosierungssymptome der Protonenpumpenblocker sind allerdings nicht bekannt. Unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoe, Müdigkeit und Kopfschmerzen könnten vermehrt auftreten.
Da Protonenpumpenblocker eine grosse therapeutische Breite haben, ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C19-Hemmern eine Anpassung der Dosis in der Regel nicht erforderlich. Bei Leberfunktionsstörungen oder bei Langzeittherapie kann eine Dosisanpassung der Protonenpumpenblocker erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Citalopram, Escitalopram - Enzyminhibitoren (CYP2C19)
Der oxidative Metabolismus von Citalopram und Escitalopram wird durch CYP2C19 katalysiert; die gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP2C19-Inhibitor Cimetidin (400 mg 2mal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Escitalopram um etwa 70 %. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2C19-Hemmern werden stärkere Erhöhungen der Es/Citalopram-Plasmakonzentrationen erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Citalopram bzw. Escitalopram möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Hemmern (Cimetidin, Fluconazol, Fluvoxamin) kann dosisabhängige Wirkungen von Citalopram bzw. Escitalopram innerhalb von etwa einer Woche verstärken. QT-Zeit-Verlängerungen, Symptome eines Serotonin-Syndroms (Hyperthermie, Agitiertheit, Myoklonien, Tremor), Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Diarrhoe, Übelkeit und Müdigkeit könnten auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Citalopram bzw. Escitalopram und CYP2C19-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Eine Senkung der Dosierung von Citalopram bzw. Escitalopram kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva - Diuretika
Antidepressiva können infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen. Fälle von Natrium-Serumkonzentrationen unter 110 mmol/l wurden berichtet. In einer grossangelegten Kohortenstudie waren vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Citalopram), aber auch trizyklische Antidepressiva mit einer Hyponatriämie assoziiert, während Mianserin kein erhöhtes Risiko aufzeigte.
Diuretika können ebenfalls Natriumverluste und auch Kaliumverluste bewirken und zu einer Hyponatriämie oder Hypokaliämie führen, die das Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) additiv mit den Antidepressiva erhöht.
Erhöhtes Risiko für Hyponatriämien und ventrikuläre Arrhythmien
Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva und Diuretika kann im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Verwirrtheit, Schwäche und in schweren Fällen Krampfanfällen erhöhen. Des Weiteren begünstigt eine durch Diuretika ausgelöste Hypokaliämie das Auftreten von ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) durch Antidepressiva. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten.
Antidepressiva und Diuretika sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Die Kalium und Natrium-Serumkonzentrationen sollen im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung häufiger gemessen werden. Wird eine Hyponatriämie festgestellt, soll zunächst die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts); wenn möglich sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt werden. Weitergehende therapeutische Massnahmen können nötig werden.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Vorsichtshalber überwachen
Clobazam - Enzyminhibitoren (CYP2C19)
Die CYP2C19-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Clobazam beeinträchtigen und zu erhöhten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.
Verstärkte Wirkungen von Clobazam möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP2C19-Inhibitoren kann möglicherweise die Wirkungen von Clobazam verstärken. Sedation, Benommenheit und Lethargie können in Einzelfällen verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP2C19-Hemmern erforderlich ist, soll vorsichtshalber auf verstärkte sedative Wirkungen von Clobazam geachtet und das Benzodiazepin nach Bedarf niedriger dosiert werden. Die von dieser Interaktion nicht betroffenen Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam können als Alternativen erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Coffein - Fluvoxamin
Fluvoxamin hemmt CYP1A2 und damit den oxidativen Metabolismus des CYP1A2-Substrats Coffein: Fluvoxamin, 50 mg über 4 Tage und 100 mg über 8 Tage, verringerte bei gesunden Probanden die Coffein-Clearance um ca. 90 %.
Verstärkte Coffein-Wirkungen möglich
Fluvoxamin kann wahrscheinlich in Einzelfällen die Wirkungen von Coffein verstärken (Tremor, Palpitationen, Nausea, Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit).
Patienten, die unter der Behandlung mit Fluvoxamin unerwünschte Coffein-Wirkungen feststellen, sollen möglichst auf Coffein-freie Arzneimittel wechseln bzw. ihren Konsum Coffein-haltiger Getränke einschränken.
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Amphetamin-Derivate
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. In Einzelfällen kam es zu einem Serotonin-Syndrom bei der Kombination von Dexamfetamin mit Venlaflaxin bzw. Dexamfetamin mit Citalopram.
Symptome des Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amphetamin-Derivaten (Amfetamin, Dexamfetamin, Lisdexamfetamin) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Clomipramin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin) und Amphetamin-Derivaten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf die Symptome eines Serotonin-Syndroms überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Methacetin[13C] - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
Methacetin[13C] ist ein Diagnostikum zur Bestimmung der maximalen Leberfunktionskapazität basierend auf Cytochrom-P450-1A2-Metabolismus. CYP1A2-Inhibitoren können den normalen Abbau von Methacetin[13C] verringern.
Methacetin[13C] Abbau in der Leber verringert
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Hemmern (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin) kann die Metabolisierung des Diagnostikums Methacetin[13C] verhindern und dadurch die Aussagekraft des Tests beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methacetin[13C] und CYP1A2-Inhibitoren ist Vorsicht empfohlen wegen möglicher Beeinflussung der Testergebnisse.
Vorsichtshalber überwachen
Mexiletin - Enzyminhibitoren (CYP1A2/CYP2D6)
Der oxidative Metabolismus von Mexiletin wird sowohl durch CYP2D6 als auch durch CYP1A2 katalysiert, so dass CYP1A2/CYP2D6-Inhibitoren seine Bioverfügbarkeit vergrössern können: Fluvoxamin, 50 mg zweimal täglich über 8 Tage, erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 200 mg Mexiletin auf etwa das Anderthalbfache. Ciprofloxacin verringerte die Clearance von Mexiletin nur in geringem Ausmass.
Verstärkte Wirkungen von Mexiletin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2/CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Ciprofloxacin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Terbinafin) kann die Wirkungen von Mexiletin verstärken. Zu den Symptomen einer Überdosierung mit Mexiletin gehören neurologische (Parästhesie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krampfanfälle) und kardiologische Störungen (Sinusbradykardie, Hypotonie).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2/CYP2D6-Inhibitor sollen die Patienten klinisch und kardiologisch (EKG) überwacht werden, damit die Mexiletin-Dosis nach Bedarf angepasst werden kann; dies gilt auch nach dem Absetzen des CYP1A2/CYP2D6-Inhibitors.
Vorsichtshalber überwachen
Eliglustat - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern könnte daher eine gleichzeitig Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat führen.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern sind keine besonderen Massnahmen notwendig.
Vorsichtshalber überwachen
