Fluconazol Mepha 50 N 50 mg 28 Kaps
Fluconazol Mepha 50 N 50 mg 28 Kaps
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- Производитель: Mepha Schweiz AG
- Модель: 3747917
- ATC-код J02AC01
- EAN 7680580630045
Состав:
Fluconazol 50 mg
Azol-Antimykotika hemmen CYP3A4, das Terfenadin, ein Prodrug, zum antihistaminisch wirksamen Metaboliten abbaut. Die Konzentration des Prodrugs, das arrhythmogen wirkt, steigt dadurch an. Das Ausmass der EKG-Veränderungen scheint den Terfenadin-Konzentrationen - obwohl individuell verschieden - proportional zu sein. Auch bei Überdosierung von Terfenadin können Herzrhythmusstörungen auftreten. Mizolastin wird ebenfalls zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert und kann bei hohen Plasmakonzentrationen QT-Zeit-Verlängerungen auslösen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind klinisch relevante Wechselwirkungen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin oder Mizolastin und den Azol-Antimykotika Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Voriconazol oder Fluconazol (>400 mg/d) kann verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin bzw. Mizolastin und Azol-Antimykotika (Fluconazol: 400 mg/d oder mehr) ist kontraindiziert (auch Miconazol bukkal). Wird Fluconazol in niedriger Dosis eingesetzt, muss die Therapie engmaschig überwacht werden. Für Azelastin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin wurden zum Teil erhöhte Plasmakonzentrationen, aber keine EKG-Veränderungen gefunden; sie eignen sich daher als alternative H1-Blocker. Als alternatives Antimykotikum bei Hautmykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit H1-Blockern interagiert. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin bzw. Mizolastin und Azol-Antimykotika unumgänglich, muss sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pimozid - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4, das grossen Anteil am oxidativen Metabolismus von Pimozid hat. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung zu erwarten. Hinzu kommen eventuell additive Effekte, da auch die Azol-Derivate mit einer Verlängerung der QT-Intervalle in Verbindung gebracht werden.
Verstärkte Wirkung von Pimozid - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika sind verstärkte Wirkungen von Pimozid nicht auszuschliessen. Besonders risikoreich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand hervorrufen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid und Azol-Antimykotika ist kontraindiziert. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Chinidin - Azol-AntimykotikaWahrscheinlich hemmen die Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Chinidin durch CYP3A4. Ausserdem wird angenommen, dass die aktive tubuläre Sekretion von Chinidin über P-Glycoprotein durch Itraconazol inhibiert wird. Hinzu kommen eventuell additive Effekte, da auch die Azol-Derivate mit einer Verlängerung der QT-Intervalle in Verbindung gebracht werden.
Verstärkte Wirkungen von Chinidin; erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol bukkal, Posaconazol, Voriconazol) kann die Wirkungen von Chinidin verstärken (Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Seh- und Hörstörungen, Blutdruckabfall, Bradykardie). Ausserdem können QT-Zeit-Verlängerungen mit ventrikulären Tachykardien und Torsade de pointes auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin und den genannten Azol-Derivaten ist kontraindiziert. Da bukkal angewandtes Miconazol in erheblichem Umfang systemisch absorbiert wird, ist die Wechselwirkung mit Chinidin auch bei dieser Applikationsform zu erwarten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Quetiapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen. Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Azol-AntimykotikaRanolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer, wie Azol-Antimykotika, die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen können. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ranolazin, 375 mg zweimal täglich, bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 3,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Azol-Antimykotika können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeNeratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Citalopram, EscitalopramDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen und Citalopram bzw. Escitalopram ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Gabe trotzdem nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden: zu Beginn, nach Erreichen des steady state und anschliessend etwa monatlich bis halbjährlich. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Amantadin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amantadin und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Gabe trotzdem nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden: zu Beginn, nach Erreichen des steady state und anschliessend etwa monatlich bis halbjährlich. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Budipin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Budipin und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Azol-AntimykotikaColchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Colchcin um mehr als 25 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann schwere Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Mefloquin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen den oxidativen Metabolismus von Mefloquin durch CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Mefloquin um durchschnittlich 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Mefloquin / QT-Zeit-Verlängerung
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen von Mefloquin verstärken und u. a. die QTc-Zeit verlängern. Bei Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten.
Azol-Antimykotika dürfen während einer Mefloquin-Behandlung bzw. innerhalb von 15 Wochen nach der letzten Mefloquin-Dosis nicht systemisch angewandt werden (die Eliminationshalbwertszeit von Mefloquin beträgt im Durchschnitt etwa 3 Wochen).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Enzyminhibitoren (CYP2C19)Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren kann daher die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern. Carbamazepin und Efavirenz können CYP2C19 sowohl induzieren als auch hemmen; wie sich dies bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel klinisch auswirkt, ist unklar.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren (Carbamazepin, Etravirin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Isoniazid, Moclobemid, Modafinil, Oxcarbazepin, Voriconazol, evtl. Efavirenz) kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unklar.
Die genannten CYP2C19-Inhibitoren sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternativen zu Clopidogrel kommen Ticagrelor oder Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Erythromycin - Azol-AntimykotikaVermutlich hemmen die Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Erythromycin durch CYP3A4. Zudem können sowohl Erythromycin als auch einige Azol-Antimykotika QT-Zeit-Verlängerungen hervorrufen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade des pointes) nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika wird eine erhöhte Erythromycin-Bioverfügbarkeit befürchtet, wodurch verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand hervorgerufen werden könnten.
Erythromycin und Azol-Antimykotika sollen nicht gleichzeitig angewandt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saquinavir - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Domperidon - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist zu vermeiden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - AntimykotikaDie Wirksamkeit von Saccharomyces cerevisiae ist an die Lebensfähigkeit der Hefezellen gebunden: Fimbrien tragende pathogene Bakterien werden gebunden. Antimykotika könnten die Hefezellen abtöten.
Beeinträchtigte Wirksamkeit der Hefe-Extrakte möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit intestinal wirksamen Antimykotika kann die Wirksamkeit von Hefeextrakten (Saccharomyces cerevisiae) möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Einnahme von Hefeextrakten (Saccharomyces cerevisiae) mit Antimykotika wird nicht empfohlen. Ist eine antimykotische Behandlung erforderlich, muss auf andere Antidiarrhoika ausgewichen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Felodipin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika sind starke Inhibitoren von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Felodipin katalysiert. Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Felodipin um das 6-Fache. Sowohl Felodipin als auch Itraconazol können negativ inotrop wirken.
Deutlich verstärkte Wirkungen von Felodipin (Blutdruckabfall)
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen des Calciumantagonisten Felodipin deutlich verstärken. Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen sowie Knöchelödeme und Flush können verstärkt auftreten. Ausserdem können verstärkte negativ inotrope Wirkungen und Herzinsuffizienz auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Felodipin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen. Alternative Antihypertensiva oder Antimykotika sind vorzuziehen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Chinin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinin und allen genannten QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Efavirenz - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - FluconazolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Hinzu kommen mögliche pharmakokinetische Effekte, da Fluconazol ein moderater Hemmer von CYP3A4 ist, das den Metabolismus einiger Arzneistoffe (Amiodaron, Dronedaron, Droperidol, Sertindol, Thioridazin) katalysiert.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Arzneistoffen, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Palbociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigePalbociclib ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Mehrere 200-mg-Dosen Itraconazol erhöhten die Gesamtexposition einer 125-mg-Einzeldosis von Palbociclib um etwa 87%.
Verstärkte Wirkungen von Palbociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen und starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Palbociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und mässigen sowie starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen. Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - DegarelixDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung von Degarelix und Wirkstoffen welche das QT-Intervall verlängern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Azol-AntimykotikaDie betreffenden Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 und CYP3A4 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten, die überwiegend durch CYP2C9, zum Teil auch durch CYP3A4 metabolisiert werden. In einer Studie an 7 Patienten unter Warfarin-Therapie verlängerte Fluconazol, 100 mg/d für 7 Tage, die Thromboplastinzeit um durchschnittlich 38 %. Posaconazol hemmt nur CYP3A4, aber nicht CYP2C9; daher wird für Posaconazol keine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten erwartet; Daten liegen nicht vor. Isavuconazol (200 mg) hatte in einer klinischen Studie mit 20 Probanden keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit Warfarin (20 mg, ca. plus 11 %) oder die International Normalized Ratio (INR) (minus 4 %).
Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann unmittelbar nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol) verstärkt werden, Blutungskomplikationen können auftreten.
Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten die betreffenden Azol-Antimykotika gegeben werden sollen, müssen die Gerinnungsparameter (INR) bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantien-Dosis erforderlich. Für Warfarin wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol eine Dosisreduktion auf die Hälfte empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - Stoffe, die den Magen-pH erhöhenDie Absorption von Itraconazol, Ketoconazol und Posaconazol hängt vom pH-Wert des Magens ab; sie ist optimal bei pH<3,5. Ulkustherapeutika, die den pH-Wert des Magens anheben, können daher die Absorption dieser Azol-Derivate beeinträchtigen. Bei einem Magen-pH von 6,0 war die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol um etwa 95 % vermindert. Die Bioverfügbarkeit von Posaconazol wurde durch Cimetidin, 400 mg zweimal täglich, um ca. 39 % vermindert. Die Einnahme von Ketoconazol bzw. Itraconazol zusammen mit einem Glas eines säurehaltigen Getränks verbessert nachweislich deren Absorption. Sucralfat vermindert die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol über einen unbekannten Mechanismus und in geringerem Ausmass. Voriconazol und Fluconazol hemmen CYP2C19 und CYP3A4, die den oxidativen Metabolismus von Omeprazol und Pantoprazol katalysieren. Die Bioverfügbarkeit von Omeprazol stieg während der Behandlung mit Voriconazol ca. auf das 2,8-Fache, während der Behandlung mit Fluconazol ca. auf das 6,3-Fache.
Verminderte Wirksamkeit von Ketoconazol, Itraconazol und Posaconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung bzw. Einnahme mit Stoffen, die den Magen-pH erhöhen (Protonenpumpenblocker, H2-Blocker, Antazida, Calcium-Supplemente, Phosphatbinder), kann die Wirksamkeit von Itraconazol, Ketoconazol und Posaconazol beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol bzw. Fluconazol wurde eine stark erhöhte Bioverfügbarkeit von (Es-)Omeprazol bzw. Pantoprazol gefunden. Unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoe, Müdigkeit und Kopfschmerzen könnten vermehrt auftreten.
Antazida bzw. Sucralfat sollen mit mehrstündigem Abstand vor oder nach Ketoconazol bzw. Itraconazol in festen peroralen Darreichungsformen eingenommen werden. Während der Behandlung mit H2-Blockern oder Protonenpumpenblockern sollen Itraconazol bzw. Ketoconazol mit einem Glas eines säurehaltigen Getränkes (z. B. Cola-Getränke, Orangensaft) eingenommen werden. Itraconazol in Form einer Lösung wird nicht durch Magen-pH-erhöhende Stoffe beeinflusst. Posaconazol: Die gleichzeitige Behandlung mit H2-Blockern oder Protonenpumpenblockern soll möglichst vermieden werden. Posaconazol in magensaftresistenten Zubereitungen wird nicht durch Magen-pH-erhöhende Stoffe beeinflusst. Bei Anwendung von Fluconazol bzw. Voriconazol ist eine Dosisanpassung von (Es-)Omeprazol nicht generell erforderlich. Dennoch soll bei schweren Leberfunktionsstörungen, wenn eine Langzeittherapie indiziert ist, eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden. Dagegen empfiehlt der Hersteller von Voriconazol, die Es-/Omeprazol-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung zu halbieren, falls nicht ohnehin die niedrigste Dosis eingesetzt wird. Auf vermehrte Nebenwirkungen soll geachtet und bei Bedarf die Erfordernis der gleichzeitigen Behandlung überdacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Fluconazol, MiconazolFluconazol und Miconazol hemmen den oxidativen Metabolismus von Phenytoin durch CYP2C9. Erhöhte Serumkonzentrationen, verminderte Clearance und verlängerte Halbwertszeiten von Phenytoin wurden gefunden. Die gleichzeitige, wiederholte i.v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Phenytoin um etwa 128 %. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Phenytoin im Schnitt um 75 % erhöht, wenn die Probanden vorher 2 Wochen lang täglich 200 mg Fluconazol erhalten hatten. Nach 6-tägiger Gabe von 400 mg/Tag Fluconazol war die Bioverfügbarkeit von Phenytoin um durchschnittlich 33 % erhöht.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den Azol-Antimykotika Miconazol (bukkal) bzw. Fluconazol können Symptome einer Phenytoin-Intoxikation wie Diplopie, Nystagmus, Schwindel, Tremor, Übelkeit und Ataxie auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Fluconazol bzw. Miconazol sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosis gesenkt werden. Vorsicht ist auch bei Miconazol-Mundgel geboten. Im Gegensatz dazu wird die antimykotische Wirksamkeit von Itraconazol, Ketoconazol und Posaconazol durch Phenytoin beeinträchtigt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - RifampicinRifampicin induziert CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sowie die UDP-Glucuronyltransferase UGT1A; auf diese Weise beschleunigt es den Metabolismus der Azol-Antimykotika. Rifampicin verringerte die Bioverfügbarkeit von Fluconazol und Itraconazol im Schnitt um 25 % bzw. 82 %. Die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol sank bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin auf unter 20 %.
Verminderte Wirksamkeit der Antimykotika
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin kann die Wirksamkeit von Azol-Antimykotika beeinträchtigen. Therapieversager können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Ketoconazol, Posaconazol bzw. Itraconazol wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, sollen die Plasmakonzentrationen sowie die Wirksamkeit der Azol-Antimykotika überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Als alternatives Antimykotikum kommt je nach Indikation Amphotericin B in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
HIV-Protease-Inhibitoren - Azol-AntimykotikaBeide Arzneistoffgruppen hemmen Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, vor allem CYP3A4 und CYP2C19. Weitere Mechanismen könnten eine Rolle spielen. Posaconazol-Suspension (400 mg zweimal täglich) erhöhte die AUC von Atazanavir (300 mg täglich für 7 Tage) bei gesunden Probanden um ca. das 3,7-Fache (1,2- bis 26-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Posaconazol und Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die AUC von Atazanavir um ca. das 2,5-Fache (0,9- bis 4,1-fach). Die gleichzeitige Behandlung mit Fosamprenavir erhöhte die AUC von Ketoconazol (200 mg einmal täglich über 4 Tage) im Schnitt auf das 2,7-Fache; die AUC von Amprenavir blieb dabei unverändert.
Veränderte Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren bzw. der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer erhöhen; in Einzelfällen werden die Wirkungen des HIV-Protease-Hemmers dadurch verstärkt. Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir bzw. Fosamprenavir kann ausserdem die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Ketoconazol erhöhen. Auch verminderte Plasmakonzentrationen der Azol-Antimykotika können vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Azol-Antimykotika sollen die angepassten Dosierungen entsprechend der jeweiligen Fachinformationen gewählt werden. Dennoch sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte oder verminderte Wirkungen beobachtet werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rifabutin - Fluconazol, MiconazolFluconazol und Miconazol hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Rifabutin durch CYP3A4. Um ca. 80 % erhöhte Plasmakonzentrationen von Rifabutin wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol gefunden.
Erhöhte Rifabutin-Plasmakonzentrationen - erhöhte Gefahr einer Uveitis
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und eventuell auch mit Miconazol kann die Bioverfügbarkeit von Rifabutin erhöhen. Uveitiden, eine seltene unerwünschte Wirkung von Rifabutin, treten bei erhöhten Rifabutin-Plasmakonzentrationen auf und scheinen während der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol häufiger vorzukommen. Symptome einer Uveitis sind Sehstörungen, gerötete Augen, Augenschmerzen und Lichtscheu. Weitere dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Rifabutin können ebenfalls häufiger auftreten.
Patienten, die gleichzeitig mit Rifabutin und Fluconazol bzw. Miconazol behandelt werden, sollen sorgfältig beobachtet bzw. auf die Symptome einer Uveitis hingewiesen werden und ggf. frühzeitig ärztliche Behandlung aufsuchen. Als alternatives Antimykotikum kann Terbinafin erwogen werden. Enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen von Miconazol können auch bei Anwendung als Mundgel auftreten. Uveitiden sprechen in der Regel auf lokale Glukokortikoide und Mydriatika an. Bei therapierefraktären und rezidivierenden Uveitiden soll Rifabutin abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika können den oxidativen Metabolismus von Vincristin und möglicherweise weiteren Vinca-Alkaloiden durch CYP3A4 hemmen. Itraconazol und Posaconazol sind ausserdem Inhibitoren des Transportproteins P-Glycoprotein, das den Efflux von Vincristin bewerkstelligt, so dass dies als weiterer Interaktionsmechanismus in Frage kommt. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Vinflunin-Plasmakonzentrationen im Schnitt um 30 % und die seines aktiven Metaboliten DVFL um 50 %. Darüber hinaus ist die Interaktion durch Fallberichte, vor allem mit Vincristin und verschiedenen Azol-Antimykotika, beschrieben.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) bzw. Ketoconazol kann nach einigen Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden verstärken: Periphere Neuropathien, Parästhesien, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden beobachtet.
Von der gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika und Vinca-Alkaloiden wird in der Regel abgeraten. Falls im Einzelfall der Nutzen grösser eingeschätzt wird als die Risiken, soll die Dosierung des Vinca-Alkaloids verringert und der Patient besonders sorgfältig überwacht werden. Enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen können auch nach bukkaler Applikation von Miconazol auftreten; bei vaginaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Wechselwirkung gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Ketoconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC einer 10-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf das Doppelte und die cmax um ca. 15 %; Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. das 4-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf ca. das Doppelte bei unveränderter cmax. Ritonavir, zweimal täglich 500 mg oder 600 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. 32 % und verminderte die cmax um ca. 30 %. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Enzyminhibitoren keine Rolle; hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen auch bei bukkaler Anwendung von Miconazol auftreten.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika oder bestimmten Makrolid-Antibiotika waren die Bioverfügbarkeiten von Sildenafil und Tadalafil stark erhöht. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil sollen während einer Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht und in der niedrigst möglichen Dosis angewandt werden. Sildenafil (erektile Dysfunktion): während einer Behandlung mit Ritonavir möglichst nicht einsetzen, in jedem Fall darf die maximale Sildenafil-Dosis 25 mg innerhalb 48 h nicht überschreiten; während einer Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren in Einzeldosen von maximal 25 mg anwenden. Die Interaktion ist auch nach bukkaler Applikation von Miconazol zu erwarten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - FluconazolFluconazol hemmt CYP2C9, durch das Fluvastatin metabolisiert wird, sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin katalysiert. In einer Studie bei 12 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol eine um bis zu 200 % (im Durchschnitt um 84 %) erhöhte Bioverfügbarkeit von Fluvastatin gefunden. In mehreren Einzelfällen wurden Rhabdomyloysen bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Atorvastatin bzw. Simvastatin beschrieben. Die Myopathie ist eine seltene, dosisabhängige unerwünschte Wirkung der Statine. Bei Monotherapie mit Statinen soll eine Myopathie mit einer Häufigkeit von unter 1 % auftreten. Die Inzidenz von Rhabdomyolysen wird mit etwa 0,4 pro 10 000 Patientenjahre angegeben.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Fluconazol erhöht das Risiko seltener schwerer Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Fluvastatin: Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins (Myoglobinurie) sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Wenn eine Behandlung mit Fluconazol erforderlich ist, sind Statine wie Pravastatin oder Rosuvastatin, die nicht durch CYP2C9 oder nur in gerigem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut werden, besser geeignet. Als alternatives Azol-Antimykotikum bei Behandlung mit Fluvastatin kommt Itraconazol in Frage; die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin und anderen Azol-Antimykotika ist aber kontraindiziert. In jedem Fall sollen die Patienten aber auf die Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche und -schmerzen, Dunkelfärbung des Urins) aufmerksam gemacht werden, damit im Bedarfsfall frühzeitig Gegenmassnahmen ergriffen werden. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden. Absetzen des Statins und forcierte osmotische Diurese scheinen im allgemeinen auszureichen. In schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Antibiotika, QT-Zeit-verlängerndeDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; sehr selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Die Interaktion ist auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung nicht auszuschliessen, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - LithiumsalzeDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist zu vermeiden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - ProtozoenmittelDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und einigen Protozoenmitteln (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin), ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan, selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
5-HT3-Antagonisten - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - IndapamidDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Arsentrioxid - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus der betroffenen Opioide. Mehrere Studien ergaben auf ein Mehrfaches erhöhte Biovefügbarkeiten bzw. erhöhte Plasmakonzentrationen der Opioide; nicht in jedem Fall war dies mit verstärkten Wirkungen verbunden. Voriconazol erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um das 3,6-Fache. Miconazol, bukkal, erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um 63 %. Itraconazol, 200 mg, erhöhte die AUC von Oxycodon im Schnitt um 51 %. Voriconazol, 400 mg, erhöhte die AUC von Tilidin im Schnitt um das 20-Fache. Itraconazol, 200 mg, erhöhte die AUC von Morphin im Schnitt um ca. 29 %. Voriconazol, 200 mg zweimal täglich, und Fluconazol, 400 mg, verringerten die Clearance von Fentanyl im Schnitt um 23 bzw. 16 %. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Fentanyl im Schnitt um 33 %. Ketoconazol zeigte keine klinisch relevante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von transdermalem Buprenorphin.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Opioide
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Opioiden verstärken, die oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert werden (Buprenorphin, Fentanyl, Oxycodon, Piritramid, Sufentanil, Tilidin, Tramadol). Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz. Mehrere Einzelfälle von schwerer Atemdepression und anderen toxischen Effekten wurden berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Opioide geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDie genannten Arzneistoffe hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor kann die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um 98-187 % erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Saquinavir, Verapamil) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Eplerenon auf 25 mg täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin möglich (Bradykardie)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib) sind verstärkte Wirkungen von Ivabradin (Bradykardie) nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und den angeführten CYP3A4-Inhibitoren kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg Ivabradin zweimal täglich und einer Ruhefrequenz von über 70 Schlägen pro Minute unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Telithromycin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Telithromycin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren dieses Enzyms wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Telithromycin gemessen. In einer Studie mit niereninsuffizienten Patienten erhöhte Ketoconazol, 400 mg täglich für 5 Tage, die Bioverfügbarkeit von Telithromycin, 800 mg täglich für 5 Tage, im Schnitt um das 2,7-Fache im Vergleich zu jungen gesunden Erwachsenen. Unter diesen Umständen ist das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes erhöht, die dosisabhängig in seltenen Einzelfällen durch Telithromycin hervorgerufen werden können.
Verstärkte Wirkungen von Telithromycin möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Cobicistat, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) wird ein erhöhtes Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen durch Telithromycin erwartet. Bei Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Behandlung mit Telithromycin und starken CYP-3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Bei Patienten mit normaler oder nur mässig eingeschränkter Nierenfunktion sind bei dieser Kombinaton keine Massnahmen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Atomoxetin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atomoxetin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Atomoxetin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen konzentrationsabhängig CYP3A4, das den Abbau mehrerer Benzodiazepine katalysiert. Der hemmende Effekt von Fluconazol auf CYP3A4 ist schwächer ausgeprägt als bei den übrigen Azol-Antimykotika. Itraconazol, 200 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Brotizolam auf das 2,4-Fache und verstärkte auch die Schläfrigkeit. Voriconazol erhöhte die AUC von Diazepam ca. 2,2-fach. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC von Alprazolam auf ca. das 4-Fache.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung von oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepinen und Azol-Antimykotika kann es zu verstärkten und verlängerten sedativen sowie atemdepressiven Wirkungen der Benzodiazepine kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf verstärkte und verlängerte sedative und atemdepressive Wirkungen der Benzodiazepine geachtet und deren Dosierung nach Bedarf gesenkt werden. Als alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit Benzodiazepinen interagiert. Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - EnzyminhibitorenCilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen. Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %. Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische - FluconazolDie erhöhten Plasmakonzentrationen der trizyklischen Antidepressiva beruhen vermutlich auf einer Hemmung ihres oxidativen Metabolismus. Das Risiko von Torsade de pointes wird möglicherweise durch eine eigene QT-Zeit-verlängernde Wirkung von Fluconazol weiter erhöht.
Verstärkte Wirkungen der Antidepressiva/erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva und Fluconazol kann es zu verstärkten Wirkungen der Antidepressiva kommen. Mehrere Einzelfälle beschreiben erhöhte Amitriptylin-Plasmakonzentrationen mit QT-Zeit-Verlängerungen, Torsade de pointes und Bewusstseinsverlust sowie Halluzinationen und Delirium. In einem Fall wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol erhöhte Nortriptylin-Plasmakonzentrationen mit Sedation festgestellt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und trizyklischen Antidepressiva sollen die Patienten sorgfältig elektrokardiogaphisch sowie auf die genannten unerwünschten Effekte überwacht und bei Bedarf Dosisanpassungen vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Retinoide (systemisch) - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen den oxidativen Metabolismus der Retinoide durch Hemmung von CYP3A4. Studien, in denen der Einsatz von Fluconazol und Ketoconazol geprüft wurde, um die Abnahme der Tretinoin-Plasmakonzentrationen bei kontinuierlicher Gabe zu hemmen, zeigten deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen.
Verstärkte Wirkungen der Retinoide möglich
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von systemisch applizierten Retinoiden (Tretinoin, Alitretinoin, Bexaroten) verstärken. In Einzelfällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Tretinoin und Azol-Antimykotika über akute Niereninsuffizienz, Hyperkalziämie und reversible Erhöhungen des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) mit Kopfschmerzen, Benommenheit und Übelkeit berichtet.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika nötig, müssen die Patienten verstärkt auf die unerwünschten Wirkungen der genannten Retinoide überwacht und die Retinoid-Dosierungen nach Bedarf verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ruxolitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ruxolitinib wird zu über 50 % durch CYP3A4 katalysiert, zum Teil auch durch CYP2C9. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib erhöhen: Bei gesunden Probanden steigerte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 10 mg Ruxolitinib im Schnitt um 91%; die Halbwertszeit wurde von ca. 3,7 Stunden auf ca. 5 Stunden verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Enzyminhibitoren kann die Wirkungen von Ruxolitinib verstärken. Die gravierendste Folge einer Überdosierung von Ruxolitinib ist eine verstärkte Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) oder dem CYP3A4/CYP2C9-Inhibitor Fluconazol soll die Dosierung von Ruxolitinib auf die Hälfte reduziert werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden. Das Blutbild soll etwa zweimal wöchentlich auf Zytopenien überprüft und die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib überwacht werden. Die Dosierung ist unter Beachtung von Wirksamkeit und Verträglichkeit anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - CobicistatVermutlich hemmt Cobicistat den oxidativen Metabolismus der Azol-Antimykotika.
Verstärkte Wirkungen der Azol-Antimykotika
Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol erhöhen. Die Plasmakonzentration von Voriconazol kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat steigen oder fallen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat sollen die maximalen Tagesdosen von Ketoconazol und Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Die übrigen Azol-Antimykotika sollen mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung des Patienten angewandt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Taxane - Azol-AntimykotikaDer oxidative Metabolismus der Taxane wird durch CYP3A4 katalysiert. Azol-Antimykotika, die CYP3A4 hemmen, können daher die Bioverfügbarkeit der Taxane erhöhen. Ketoconazol verringerte die Docetaxel-Clearance in einer Studie bei 7 Patienten im Schnitt um 49 %.
Verstärkte Toxizität der Taxane
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen der Taxane (Cabazitaxel, Docetaxel) verstärken. Schwere Blutbildschäden und Hautreaktionen können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cabazitaxel bzw. Docetaxel und Azol-Antimykotika ist möglichst zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Behandlung nicht zu vermeiden ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden; Dosisanpassungen können nötig werden. Für Docetaxel wurde eine Dosisreduktion um ca. 50 % empfohlen. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler und vaginaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tofacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tofacitinib wird überwiegend durch CYP3A4, zu einem geringen Anteil auch durch CYP2C19 katalysiert. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Tofacitinib durch dieses Isoenzym hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tofacitinib im Schnitt um 103 %. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4/CYP2C19-Inhibitor Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tofacitinib im Mittel um 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Tofacitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Fluconazol, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des JAK-Kinase-Inhibitors Tofacitinib verstärken. Damit kann zum Beispiel das vermehrte Auftreten von Infektionen verbunden sein.
Bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Dosierung von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib auf einmal täglich 5 mg verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon bzw. seinem aktiven Metaboliten ID-14283 auf das 2,2- bzw- 2,4-Fache. Schnell freisetzende Formulierungen von Diltiazem könnten die Lurasidon-Bioverfügbarkeit stärker erhöhen. In einem Fall erhöhte Atazanavir (400 mg täglich) die Serumkonzentration von Lurasidon (40 mg täglich) und verursachte extrapyramidale Symptome. Nach Absetzen von Atazanavir sank der Lurasidonspiegel ca. um das 4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Lurasidon möglicherweise verstärken. Unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen, können häufiger auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosis von Lurasidon 40 mg täglich nicht überschreiten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Stoffe zur AndrogensuppressionDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clarithromycin - FluconazolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Des Weiteren könnten pharmakokinetische Effekte eine untergeordnete Rolle spielen. Die gleichzeitige Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Clarithromycin im Schnitt um 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin wurden nicht signifikant verändert.
Verstärkte Wirkungen von Clarithromycin, Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Sowohl Clarithromycin als auch Fluconazol können die QT-Zeit verlängern. Dadurch steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsades de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen. Im Gegensatz zu anderen Azol-Antomykotika, könnten weitere Wirkungen von Clarithromycin durch Fluconazol nur in Ausnahmefällen verstärkt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und Fluconazol nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Carbamazepin - Azol-AntimykotikaFluconazol bzw. Miconazol können den oxidativen Metabolismus von Carbamazepin durch CYP3A4 hemmen. In einigen Fallberichten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol Carbamazepin-Plasmakonzentrationen im toxischen Bereich gemessen bzw. Toxizitätszeichen beobachtet.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Carbamazepin
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol bzw. Miconazol (bukkal) kann die Wirkungen von Carbamazepin verstärken: Kurze Zeit bis wenige Tage nach Beginn einer Therapie mit Azol-Antimykotika können Symptome einer Carbamazepin-Intoxikation wie Übelkeit, Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Ataxie, Unruhe, Konfusion, Nystagmus, Flush, Harnretention, Reflexanomalien, Tremor, Tachykardie, EKG-Veränderungen (Arrhythmien, Überleitungsstörungen) vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol bzw. Miconazol (bukkal) sollen die Patienten auf Überdosierungssymptome von Carbamazepin beobachtet werden. Anhand von Bestimmungen der Plasmakonzentration sollen die Carbamazepin-Dosen reduziert werden. Beim Absetzen der Azol-Antimykotika muss die Carbamazepin-Dosis ggf. wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeSildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil; unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckabfälle können vermehrt oder verstärkt auftreten.
- Bei oraler Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg Sildenafil empfohlen. - Bei intravenöser Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 10 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 10 mg Sildenafil empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, Triazolam (peroral) - Azol-AntimykotikaVermutlich hemmen die genannten Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Midazolam und Triazolam: Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 7,5-mg-Einzeldosis Midazolam im Schnitt um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 0,25-mg Einzeldosis Triazolam im Schnitt um das 4,4- bzw. 2,3-Fache, dabei wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkungen von Triazolam beobachtet. Isavuconazol erhöhte die AUC von peroralem Midazolam im Schnitt um 103%.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol, Isavuconazol oder Posaconazol kann die Wirkungen von peroral angewandtem Midazolam bzw. Triazolam verstärken. Es besteht das Risiko einer länger anhaltenden Sedierung sowie einer Atemdepression.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam oder Triazolam und den genannten Azol-Antimykotika nötig, muss der Patient besonders sorgfältig klinisch überwacht werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosentan - FluconazolDer oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. Fluconazol hemmt überwiegend CYP2C9, aber auch CYP3A4 und könnte daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan stark erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol werden stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosentan (Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Leberfunktionsstörungen) können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Fluconazol wird nicht empfohlen. Ist dies dennoch nötig, soll besonders auf unerwünschte Wirkungen von Bosentan geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeHemmung von CYP3A4: 400 mg des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhten die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Möglicherweise erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer (Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Verapamil) behandelt, kann das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen mässige CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor unumgänglich ist, sollen die Einleitungs- und Aufdosierungsdosen von Venetoclax mindestens um 50 % reduziert werden. Ist die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 50 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors soll die Venetoclax-Dosis wieder angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden: - QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms. - QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Makrolid-Antibiotika - FluconazolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Pharmakokinetische Effekte spielen keine Rolle. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Azithromycin bei gesunden Probanden hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik beider Stoffe.
Verstärkte Wirkungen von Makrolid-Antibiotika, erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Sowohl Fluconazol als auch die genannten Makrolid-Antibiotika (Azithromycin, Roxithromycin) können die QT-Zeit verlängern. Dadurch steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, parenteral/bukkal - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Midazolam durch CYP3A4. Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam i.v. um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache anstieg.
Verstärkte sedative Wirkungen von Midazolam
Midazolam, das weit überwiegend oxidativ metabolisiert wird, kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika verstärkt bzw. verlängert sedativ und atemdepressiv wirken.
Wird Midazolam bukkal oder intravenös während einer Behandlung mit Azol-Antimykotika angewandt, dann nur in einer Einrichtung, in der sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression oder verlängerter Sedierung entsprechend behandelt wird (z. B. Intensivstation). Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn parenterales oder bukkales Midazolam mehrmals appliziert wird.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sertralin - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika sind starke Hemmstoffe der Biotransformation durch CYP3A4. Daher wird angenommen, dass Azol-Antimykotika die Plasmakonzentration von Sertralin, einem Substrat dieses Isoenzyms, stark erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertralin und Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen. Wird dennoch gleichzeitig mit beiden Arzneimitteln behandelt, sollen die Patienten auf unerwünschte Wirkungen von Sertralin sorgfältig überwacht bzw. dessen Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Stoffe, die die QT-Zeit verlängern - NeuroleptikaDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 50 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms (unterschiedl. Grenzwerte werden genannt) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von (Levo-)Methadon. Fluconazol, 200 mg, erhöhte die Peak-Konzentration von Methadon im Schnitt um 27 %, die Talkonzentration um 48 %. Voriconazol, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Methadon im Schnitt um 47 %.
Verstärkte Wirkungen von (Levo)Methadon möglich - Torsade de pointes
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von (Levo-)Methadon verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz. Auch mehrere Einzelfälle von Atemdepression bzw. QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Opioide geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alfentanil - Azol-AntimykotikaAzol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Alfentanil. Voriconazol, 400 mg täglich, verringerte die Clearance von Alfentanil im Schnitt um 85 %, die AUC war um das 6-Fache erhöht. Fluconazol verringerte die Clearance von Alfentanil im Schnitt 55 %.
Verstärkte Wirkungen von Alfentanil
Azol-Antimykotika können die Wirkungen von Opioiden verstärken, die oxidativ, wie Alfentanil, durch CYP3A4 metabolisiert werden. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen von Alfentanil geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeMässige Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden. Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert. Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 200 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Azol-Antimykotika - DiuretikaAzol-Antimykotika können Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokaliämie) verursachen, wahrscheinlich indem sie mit der Aldosteron-Biosynthese interferieren. Die Diuretika können ebenfalls zu einer Hypokaliämie führen. Es wird daher erwartet, dass diese Wirkungen additiv sind.
Erhöhtes Risiko für Elektrolytstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika kann es zu klinisch relevanten Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie) kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika und Diuretika sollen die Elektrolyte, insbesondere Kalium, kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen. Kontraindikation Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - EnzalutamidDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie mit Enzalutamid kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gluko- bzw. Mineralokortikoide - Azol-AntimykotikaDie genannten Azol-Antimykotika sind starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer und beeinträchtigen damit den Metabolismus der betroffenen Glukokortikoide. In mehreren Studien war die Bioverfügbarkeit von Glukokortikoiden erhöht; mehrere Fälle von Cushing-Syndromen bei gleichzeitiger Behandlung von Gluko- bzw. Mineralokortikoiden und Azol-Antimykotika wurden beschrieben.
Verstärkte Wirkungen der Kortikoide
Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol) können die Wirkungen der Glukokortikoide bzw. Mineralokortikoide verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung über längere Zeit können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Blutdruckanstieg, Gewichtszunahme, "Vollmondgesicht", Hautstriae, -atrophie, Osteoporose, Muskelschwäche oder Hitzegefühl).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den betroffenen Azol-Antimykotika über längere Zeit (z. B. länger als 4 Wochen) soll sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen der Glukokortikoide (Betamethason, Budesonid, Cloprednol, Deflazacort, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Fludrocortison) geachtet und deren Dosis nach Bedarf verringert werden. Es wurde empfohlen, während der Einnahme von Itraconazol bzw. Ketoconazol die perorale Dosis von Methylprednisolon um 50 % zu reduzieren. Beim Absetzen des Azol-Antimykotikums kann der Glukokortikoid-Bedarf steigen. Voriconazol soll die Pharmakokinetik von Prednisolon nicht in klinisch relevantem Ausmass verändern. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rivaroxaban - FluconazolFluconazol ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und kann so den oxidativen Metabolismus von Rivaroxaban hemmen. Fluconazol, 400 mg einmal täglich, erhöhte die mittlere Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban auf das 1,4-Fache. Dieser Anstieg wird in der Regel nicht als klinisch relevant betrachtet, ist aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu beachten.
Erhöhtes Blutungsrisiko möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rivaroxaban und Fluconazol kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion das Blutungsrisiko erhöht sein.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollen während einer Therapie mit Rivaroxaban mässige CYP3A4-Hemmer wie Fluconazol mit Vorsicht eingesetzt werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vortioxetin - EnzyminhibitorenDer oxidative Metabolismus von Vortioxetin wird übewiegend durch CYP2D6, aber auch durch CYP2C9 und CYP3A4 katalysiert. Vermutlich verläuft der oxidative Metabolismus bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern vermehrt über CYP2C9 und CYP3A4, so dass sich eine Hemmung dieser Isoenzyme durch entsprechende Inhibitoren verstärkt auf die Vortioxetin-Kinetik auswirkt und die Vortioxetin-Exposition steigt. Ketoconazol, 400 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,3-Fache. Fluconazol, 200 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vortioxetin
Nur bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 werden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Vortioxetin erwartet. In diesem Zusammenhang kann es unter anderem zu Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Juckreiz oder Schläfrigkeit kommen.
Nur bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Conivaptan, Amiodaron) auf verstärkte Wirkungen von Vortioxetin zu achten und die Dosierung nach Bedarf anzupassen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 das den oxidativen Metabolismus der Sulfonylharnstoffe katalysiert. Bei 29 Diabetikerinnen, die gleichzeitig mit Fluconazol und Gliclazid oder Glibenclamid behandelt wurden, traten keine Effekte auf den Glucosestoffwechsel auf. Dagegen kam es in einem Fall bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Glipizid nach vier Tagen zu einem hypoglykämischen Koma, ebenso in einem Fall mit Voriconazol und Glimepirid oder Gliclazid.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, was in Einzelfällen zu Hypoglykämie führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Azol-Antimykotika müssen die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis des Sulfonylharnstoffs gesenkt werden. Da Itraconazol kein Inhibitor von CYP2C9 ist und Ketoconazol CYP2C9 nur schwach hemmt, können diese Azol-Antimykotika als Alternative eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - Azol-AntimykotikaWahrscheinlich beruht die Interaktion auf einer Hemmung von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Calciumantagonisten katalysiert. Um ein Vielfaches erhöhte Plasmakonzentrationen von Nifedipin-Derivaten wurden nach gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol oder Ketoconazol gemessen. Bei Itraconazol können zusätzlich additive negativ inotrope Effekte, vor allem mit Verapamil, eine Rolle spielen.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die Wirkungen von Calciumantagonisten (Verapamil, Isradipin, Nifedipin, Amlodipin, Lacidipin, Manidipin, Nitrendipin, Nimodipin, Nilvadipin) verstärken. Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen sowie Knöchelödeme und Flush können häufiger oder verstärkt auftreten. Itraconazol: verstärkte negativ inotrope Wirkungen, vor allem mit Verapamil.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf eventuell verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten geachtet und dessen Dosierung nach Bedarf verringert werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Vorsichtshalber überwachen
Progesteron - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen das Isoenzym CYP3A4, durch das Progesteron oxidativ metabolisiert wird. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Antimykotika keine Rolle.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Progesteron und möglicherweise Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders auf Überdosierungssymptome von Progesteron geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
COX-2-Hemmer - FluconazolFluconazol hemmt CYP2C9, das den Abbau von Celecoxib und Parecoxib katalysiert. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und Fluconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte die maximale Celecoxib-Plasmakonzentration um ca. 70 % und die Celecoxib-AUC um ca. 130 %. Die AUC von Valdecoxib, dem aktiven Metaboliten von Parecoxib, wurde durch Fluconazol um ca. 62 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Celecoxib und Parecoxib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann die Wirkungen von Celecoxib und Parecoxib bzw. dessen aktiven Metaboliten Valdecoxib verstärken. Dies betrifft besonders langsame Metabolisierer von CYP2C9.
Während einer Behandlung mit Fluconazol sollen Celecoxib und Parecoxib in der niedrigst wirksamen Dosis gegeben werden. Der Hersteller von Celecoxib empfiehlt, dessen Dosierung bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol um die Hälfte zu reduzieren. Auch die Dosierung von Parecoxib muss während einer gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol reduziert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeBortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Zidovudin - FluconazolAnscheinend vermindert Fluconazol die Glucuronidierung von Zidovudin über eine kompetitive oder direkte Hemmung der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UGT). Fluconazol erhöhte bei AIDS-Patienten die AUC von Zidovudin im Schnitt um 75 % bei gleichzeitig verminderten Plasmakonzentrationen des Zidovudin-Glucuronids. In einer weiteren Studie erhöhte Fluconazol die Zidovudin-AUC im Schnitt nur um 7 %. Eine verstärkte Toxizität von Zidovudin wurde in den Studien nicht festgestellt.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann die Zidovudin-Plasmakonzentrationen erhöhen und damit möglicherweise die Zidovudin-Toxizität verstärken (Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Knochenmarkdepression, Nephrotoxizität). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist aber auf Grund der begrenzten Datenlage unklar.
Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, sollen sorgfältig auf Zidovudin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeFesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Die gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP3A4-Hemmer Fluconazol, 200 mg zweimal täglich über 2 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Desfesoterodin um ungefähr 27 %.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Fosamprenavir, Diltiazem, Verapamil, Fluconazol) können verstärkte anticholinerge Effekte von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten sind delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen nicht auszuschliessen.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mässiger Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und mässigen Inhibitoren von CYP3A4 zu vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz oder leichter Leberinsuffizienz soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg. Die übrigen Patienten sollen bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern sorgfältig auf eventuell verstärkte anticholinerge Wirkungen beobachtet werden und eine Anpassung der Dosierungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin ist nicht notwendig.
Vorsichtshalber überwachen
Angiotensin-II-Antagonisten - FluconazolFluconazol hemmt mit CYP2C9 das Isoenzym, das den Metabolismus von Losartan und seinem aktiven Metaboliten sowie von Irbesartan katalysiert. Die Plasmakonzentration des aktiven Losartan-Metaboliten wurde durch Fluconazol um etwa 50 % vermindert. Die Bioverfügbarkeit von Irbesartan, das nur inaktive Metaboliten hat, stieg im Schnitt um 63 %.
Veränderte blutdrucksenkende Wirkung der Angiotensin-Antagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann die antihypertensiven Wirkungen der Angiotensin-Antagonisten Losartan und Irbesartan verändern. Bei Losartan kann der Blutdruck fallen oder steigen; bei Irbesartan ist ein fallender Blutdruck zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Losartan bzw. Irbesartan soll der Blutdruck vorsichtshalber überwacht werden. Alternativ kommen Azilsartan bzw. Eprosartan in Frage, das nicht mit Fluconazol interagiert bzw. nicht durch CYP2C9 metabolisiert wird.
Vorsichtshalber überwachen
Nevirapin - FluconazolDer pharmakokinetische Mechanismus ist nicht geklärt. Bei 49 HIV-positiven Patienten erhöhte eine prophylaktische, niedrige Dosis von 200 mg Fluconazol dreimal wöchentlich die Nevirapin-AUC im Schnitt um 29 %. Bei 122 Patienten, die täglich 200 mg bzw. 400 mg Fluconazol erhielten, wurden im Schnitt auf das Doppelte erhöhte Nevirapin-Talspiegel gemessen. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen nahm dabei aber nicht zu.
Verstärkte Wirkungen von Nevirapin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol sind verstärkte Wirkungen von Nevirapin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Nevirapin und Fluconazol soll mit besonderer Sorgfalt vorgenommen und die Patienten dabei engmaschig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ebastin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Ebastin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern die Ebastin-Plasmakonzentrationen steigen können.
Verstärkte Wirkungen von Ebastin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Ebastin möglicherweise verstärken.
Das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam. Wird dennoch gleichzeitig mit Ebastin und einem CYP3A4-Inhibitor behandelt, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pirfenidon - EnzyminhibitorenPirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert; weitere CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1) tragen zum oxidativen Metabolismus bei, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren eines oder mehrerer dieser Isoenzyme eine Beeinträchtigung des oxidativen Metabolismus von Pirfenidon angenommen wird.
Verstärkte Wirkungen von Pirfenidon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bis mässigen Inhibitoren verschiedener CYP-Enzyme (Amiodaron, Fluconazol, Fluoxetin, Methoxsalen, Paroxetin, Phenylpropanolamin, Propafenon, Tiabendazol, Vemurafenib) werden verstärkte Wirkungen von Pirfenidon befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pirfenidon und den genannten Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Lacosamid - Enzyminhibitoren, starkeLacosamid ist Substrat von CYP3A4 und CYP2C9; daher wird nach In-vitro-Befunden erwartet, dass entsprechende Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Lacosamid erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Lacosamid
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 bzw. CYP2C9 (Fluconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir) kann möglicherweise die Wirkungen von Lacosamid verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lacosamid und starken Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Antiphlogistika, nicht steroidale - Azol-AntimykotikaFluconazol und Voriconazol hemmen das Isoenzym CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus einiger nicht-steroidaler Antiphlogistika katalysiert (Ibuprofen, Dexibuprofen, Diclofenac, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen). Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Dexibuprofen bei Gabe von 400 mg Ibuprofen als Razemat im Schnitt um 83 %, Voriconazol um etwa 105 %. Voriconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 50 mg Diclofenac um ca. 78 %.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Antiphlogistika möglich
Während der systemischen Behandlung mit den Azol-Antimykotika Fluconazol oder Voriconazol und Dexibuprofen, Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen bzw. Piroxicam ist vermehrt oder verstärkt mit unerwünschten Wirkungen der Antiphlogistika zu rechnen. Dabei ist vor allem an gastrointestinale Blutungen bzw. Störungen zu denken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol oder Voriconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Wirkungen der genannten CYP2C9-metabolisierten Antiphlogistika empfohlen, besonders, wenn es sich um eine hochdosierte Dauertherapie handelt. Eine Dosisanpassung der Antiphlogistika kann erforderlich werden.
Vorsichtshalber überwachen
Rilpivirin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIn-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch CYP3A unterliegt, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkungen von Rilpivirin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rilpivirin erwartet, so dass dessen Wirkungen verstärkt werden können.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Rilpivirin überwacht werden. Anstelle von Clarithromycin bzw. Erythromycin kann Azithromycin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Stickstoff-Lost-Derivate - Azol-AntimykotikaDie Stickstoff-Lost-Derivate sind Prodrugs, die durch 4-Hydroxylierung, vermittelt durch CYP-Enzyme (u. a. CYP3A4, CYP2C9), aktiviert werden. Vermutlich verändern die Azol-Antimykotika den Metabolismus der Stickstoff-Lost-Derivate, so dass weniger aktive bzw. mehr hepato- bzw. renotoxische Metaboliten gebildet werden.
Verminderte zytostatische Wirksamkeit der Stickstoff-Lost-Derivate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann möglicherweise die zytostatische Wirksamkeit von Stickstoff-Lost-Derivaten (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid) beeinträchtigen. Ausserdem können die Bilirubin- und Kreatinin-Spiegel erhöht werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Stickstoff-Lost-Derivaten und den genannten Azol-Antimykotika soll mit Vorsicht erfolgen. Ist sie erforderlich, sollen die Bilirubin- und Kreatinin-Spiegel besonders sorgfältig überwacht und auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - FluconazolFluconazol ist ein mässiger CYP3A4-Hemmer und kann so den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva dosisabhängig beeinträchtigen. Fluconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC von 2,7 mg/kg Ciclosporin im Schnitt um das 1,8-Fache. Die Vollblutkonzentration von peroralem Tacrolimus können durch Fluconazol bis zu 5-fach erhöht werden. In einer weiteren Studie, erhöhte Fluconazol, 400 mg, allerdings die Vollblut-Tal-Konzentration von Ciclosporin und Tacrolimus nur um ca. 21 % (nicht klinisch relevant) bzw. 16 % (nicht signifikant), während eine andere Studie keine Unterschiede fand.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Fluconazol kann möglicherweise die Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva könnten dann vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Fluconazol, besonders in höheren Dosen, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva überwacht werden; ggf. sollen die Vollblutkonzentrationen kontrolliert werden. Die Dosierungen der Immunsuppressiva sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Cobimetinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeHemmung des oxidativen Metabolismus von Cobimetinib durch CYP3A4. Die möglichen Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Cobimetinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Cobimetinib möglicherweise verstärken.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Cobimetinib und den genannten CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Cobimetinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - Azol-AntimykotikaVermutlich liegt eine beiderseitige Hemmung von CYP3A4 vor: Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron um ca. 61 % bzw. 53 %; die Bioverfügbarkeit von Voriconazol erhöhte sich dabei um ca. 46 %. Verstärkte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Drospirenon/Ethinylestradiol und Ketoconazol über 10 Tage erhöhte sich die AUC von Drospirenon etwa um das 2,7-Fache und von Ethinylestradiol etwa um das 1,4-Fache. Bei der Kombination mit Isavuconazol ist eine Erhöhung der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norethisteron von ca. 8 % und ca. 16 % beschrieben.
Verstärkte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (Voriconazol, Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol) kann die unerwünschten Wirkungen der Gestagene und Estrogene in hormonalen Kontrazeptiva (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Brustspannen) möglicherweise verstärken.
Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika auf verstärkte unerwünschte Wirkungen der hormonalen Kontrazeptiva geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ospemifen - FluconazolFluconazol hemmt CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 und bewirkte im Schnitt einen 2,7-fachen Anstieg der Ospemifen-AUC.
Verstärkte Wirkungen von Ospemifen
Fluconazol kann die Wirkungen von Ospemifen vermutlich unerwünscht verstärken.
Der Hersteller von Ospemifen rät bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol zur Vorsicht. Bei eingeschränkter Ospemifen-Toleranz soll dieses während einer Behandlung mit Fluconazol nicht angewandt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Theophyllin und -Derivate - FluconazolMöglicherweise hemmt Fluconazol den oxidativen Metabolismus von Theophyllin, allerdings in geringem Ausmass: Fluconazol, 200 mg täglich über 14 Tage, reduzierte in einer Crossover-Studie bei 5 Probanden die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um ca. 16 %, allerdings nicht signifikant. Bei 10 Probanden veränderte Fluconazol, 100 mg täglich, die Theophyllin-Kinetik nicht.
Verstärkte Theophyllin-Wirkungen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol sind verstärkte Wirkungen von Theopyllin nicht ganz auszuschliessen, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.
Nur Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder ein erhöhtes Risiko für eine Theophyllin-Toxizität aufweisen, sollen während einer Behandlung mit Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Citalopram, Escitalopram - Enzyminhibitoren (CYP2C19)Der oxidative Metabolismus von Citalopram und Escitalopram wird durch CYP2C19 katalysiert; die gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP2C19-Inhibitor Cimetidin (400 mg 2mal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Escitalopram um etwa 70 %. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP2C19-Hemmern werden stärkere Erhöhungen der Es/Citalopram-Plasmakonzentrationen erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Citalopram bzw. Escitalopram möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Hemmern (Cimetidin, Fluconazol, Fluvoxamin) kann dosisabhängige Wirkungen von Citalopram bzw. Escitalopram innerhalb von etwa einer Woche verstärken. QT-Zeit-Verlängerungen, Symptome eines Serotonin-Syndroms (Hyperthermie, Agitiertheit, Myoklonien, Tremor), Mundtrockenheit, Insomnie, Somnolenz, Diarrhoe, Übelkeit und Müdigkeit könnten auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Citalopram bzw. Escitalopram und CYP2C19-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Eine Senkung der Dosierung von Citalopram bzw. Escitalopram kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Erythromycin erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Einzeldosis von Rupatadin, peroral, um ca. das 2-3-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen von Rupatadin überwacht werden. Anstelle von Rupatadin können alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDoxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Lesinurad - Enzyminhibitoren (CYP2C9)Der oxidative Metabolismus von Lesinurad wird hauptsächlich durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Lesinurad erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Lesinurad möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Felbamat, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lesinurad erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern soll sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Lesinurad geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Mutterkornalkaloide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die genannten HIV-Protease-Inhibitoren sowie Azol-Antimykotika sind starke CYP3A4-Inhibitoren. Da die Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, und Dihydroergotoxin u.a. über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann es bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhten Konzentrationen der Mutterkornalkaloide kommen. In einem Fallbericht führte die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich) zu einer 300 % Erhöhung des Cabergolin-Spiegel.
Verstärkte Wirkung der Mutterkornalkaloide möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren wie HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir) oder Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen der Mutterkornalkaloid-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin verstärken. Bromocriptin ist ein mässiger Inhibitor von CYP3A4 und könnte die Wirkung der Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung der Mutterkornalkaloide-Derivate Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin und Dihydroergotoxin mit HIV-Protease-Inhibitoren oder Azol-Antimykotika soll mit Vorsicht erfolgen und die Dosis der Mutterkornalkaloide muss gegebenenfalls angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Voriconazol - FluconazolVermutlich hemmt Fluconazol den oxidativen Metabolismus von Voriconazol durch CYP2C19: Voriconazol peroral, 400 mg alle 12 h am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 h über 2,5 Tage, und Fluconazol, 400 mg am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 h über 4 Tage, erhöhte die Cmax bzw. die AUC von Voriconazol bei schnellen CYP2C19-Metabolosierern im Schnitt um 57 % bzw. 178 %. Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern veränderte sich die Voriconazol-Kinetik nicht signifikant. Bis zu 5 % der weissen Bevölkerung sind langsame, etwa 20 % sind intermediäre Metabolisierer von CYP2C19.
Verstärkte Wirkungen von Voriconazol möglich
Fluconazol kann möglicherweise die dosisabhängigen Wirkungen von Voriconazol verstärken.
Wenn Voriconazol im Anschluss an eine Fluconazol-Therapie eingesetzt wird, sollen die Patienten vorsichtshalber auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Voriconazol überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Maraviroc - FluconazolMaraviroc ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP3A4-Inhibitor Fluconazol vermutlich gehemmt wird.
Verstärkte Wirkungen von Maraviroc möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann die Wirkungen von Maraviroc verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Maraviroc wie Blutdruckabfall, Übelkeit und Bauchschmerzen können verstärkt bzw. vermehrt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol soll die Dosierung von zweimal täglich 300 mg Maraviroc mit Vorsicht angewendet werden. Herstellerangaben zufolge lassen populationspharmakokinetische Analysen aber vermuten, dass die Dosis von Maraviroc nicht angepasst werden muss.
Vorsichtshalber überwachen
Brigatinib, Encorafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhten im Simulationsmodell die AUC von Brigatinib um ca. 40 %.
Verstärkte Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib möglicherweise verstärken.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Brigatinib bzw. Encorafenib und den mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Hemmer überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Ranolazin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro 1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeTamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg ihrer Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die Kombination von Tamsulosin mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Abemaciclib, Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwacheAbemaciclib und Ixabepilon sind Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg deren Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring möglicher Nebenwirkungen erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Mifepriston - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeMifepriston ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke oder mässige CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Mifepriston möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Mifepriston nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Mifepriston erfolgen.
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Fluconazol - Lumacaftor/IvacaftorLumacaftor ist ein CYP3A4-Induktor und beschleunigt so den Metabolismus von Fluconazol (CYP3A4-Substrat). Fluconazol wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden; bei starken Induktoren wurde jedoch eine mässige Abnahme der Fluconazol-Exposition beobachtet. Der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ivacaftor wird hingegen durch Fluconazol, der ein CYP3A4-Inhibitor ist, gehemmt.
Verminderte Wirksamkeit von Fluconazol möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor kann die Wirksamkeit von Fluconazol verringern, während die Ivacaftor-Plasmakonzentrationen ansteigen können.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol ist keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich. Eine höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein.
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