Герцептин сухое вещество 150 мг 1 флакон

Состав

Активные ингредиенты

Трастузумаб (произведен с помощью генной инженерии с использованием клеток СНО [яичника китайского хомячка]).

Вспомогательные материалы

Флакон Герцептина:

L-гистидин гидрохлорид моногидрикум, L-гистидин, α, α-трегалоза-дигидрикум, полисорбат 20 (изготовлен из генетически модифицированной кукурузы).

Флакон с 20 мл растворителя (вода бактериостатическая для инъекций):

Бензиловый спирт (E1519) (220 мг), водный адреналин.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Белый порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Флаконы для разовой дозы, содержащие трастузумаб 150 мг.

Флаконы для многократного приема, содержащие трастузумаб 440 мг.

Восстановленный концентрат Герцептина содержит трастузумаб 21 мг / мл.

Показания / возможные применения

Рак молочной железы

Сверхэкспрессия HER2 должна быть обнаружена иммуногистохимически с 3+ или молекулярно-биологическим [определение амплификации гена HER2 с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH)] в опухолевой ткани пациента перед началом лечения герцептином. Был.

Метастатический рак груди

Герцептин показан для лечения пациентов с метастатическим раком груди, когда опухоли сверхэкспрессируют HER2:

1. в качестве монотерапии для лечения пациентов, которые уже прошли один или несколько курсов химиотерапии по поводу своего метастатического заболевания,
2. в сочетании с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу их метастатического заболевания,
3. в сочетании с ингибитором ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительным рецептором гормонов, которые еще не прошли химиотерапию по поводу своего метастатического заболевания.

Нет данных о пациентах с раком молочной железы на ранней стадии, получавших Герцептин в качестве адъювантной терапии.

Рак груди на ранней стадии

Герцептин показан для лечения пациентов с HER2-положительным раком груди на ранней стадии.

• после операции, (неоадъювантной или адъювантной) химиотерапии и (если применимо) лучевой терапии.
• после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом.
• в сочетании с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина.
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим введением адъювантного Герцептина при местнораспространенном (включая воспалительный) раке груди или опухолях> 2 см в диаметре.

Метастатический рак желудка или карцинома пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с капецитабином или внутривенным введением 5-фторурацила и цисплатина показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Герцептин следует использовать только у пациентов с метастатическим раком желудка, опухоли которых сверхэкспрессируют HER2, как определено IHC2 + и подтверждено положительным результатом гибридизации FISH + или серебром in situ (SISH), или IHC3 +, как определено валидированным тестом.

Дозировка / применение

Терапию Герцептином следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.

Перед началом терапии необходимо провести валидированный тест HER2 (см. «Свойства / эффекты»).

Чтобы избежать ошибок при приеме лекарств, важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что препарат готовится и вводится с использованием Герцептина (трастузумаба), а не Кадсилы (трастузумаб эмтанзин).

Чтобы гарантировать отслеживаемость биотехнологических препаратов, рекомендуется задокументировать торговое наименование и номер партии для каждой обработки.

Метастатический рак молочной железы - еженедельная схема лечения

Герцептин следует вводить внутривенно. Не применяйте внутривенную болюсную инъекцию.

Следующие начальные и последующие дозы рекомендуются для монотерапии и для комбинации с химиотерапией:

Монотерапия

Ударная доза

Рекомендуемая начальная доза Герцептина составляет 4 мг / кг массы тела, и ее следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут.

Больше банок

Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза составляет 2 мг / кг массы тела Герцептина. Если начальная доза переносится хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Комбинированная терапия паклитакселом или доцетакселом

Дозировка Герцептина при комбинированной терапии такая же, как при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел назначают на следующий день после приема первой дозы Герцептина. Затем паклитаксел или доцетаксел можно вводить каждые 3 недели сразу после следующих доз Герцептина, если предыдущее применение Герцептина переносилось хорошо. Информацию о дозировке паклитаксела или доцетаксела см. В соответствующей информации о продукте.

Комбинированная терапия с ингибитором ароматазы

Дозировка Герцептина при комбинированной терапии такая же, как при монотерапии. В базовом исследовании Герцептин и анастрозол вводили в первый день. При одновременном применении не было ограничений по относительному времени. Информацию о дозировке анастрозола см. В соответствующей информации о продукте. Если пациент получал тамоксифен, его следует прекратить как минимум за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак груди - 3-недельная схема лечения

Монотерапия и комбинированная терапия

В качестве альтернативы еженедельному приему для монотерапии и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется следующий трехнедельный график:

Начальная доза Герцептина составляет 8 мг / кг массы тела, а через 3 недели - 6 мг / кг массы тела. Последующие дозы Герцептина 6 мг / кг массы тела повторяют с 3-недельными интервалами. Введение осуществляется путем инфузии в течение примерно 90 минут.

Если начальная доза переносится хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Рак груди на ранней стадии

Герцептин вводят по следующим схемам до рецидива или в общей сложности 52 недели.

Еженедельное приложение

Для еженедельного применения начальная доза составляет 4 мг / кг массы тела, а затем 2 мг / кг массы тела каждую неделю.

3-недельное приложение

Рекомендуемая начальная доза Герцептина при 3-недельном применении составляет 8 мг / кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза Герцептина с интервалом в 3 недели составляет 6 мг / кг массы тела и назначается через 3 недели после введения ударной дозы.

Если Герцептин продолжить после комбинации только с химиотерапией, будет вводиться 6 мг / кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Как Герцептин исследовался в исследованиях в сочетании с химиотерапией, можно увидеть в разделе «Свойства / эффекты», посвященном клиническим исследованиям при ранней стадии рака груди.

Распространенная карцинома желудка или карцинома желудочно-пищеводного перехода - трехнедельный режим терапии

Начальная доза составляет 8 мг / кг массы тела, а через 3 недели - 6 мг / кг массы тела. Последующие дозы Герцептина 6 мг / кг массы тела повторяют с 3-недельными интервалами. Введение происходит путем инфузии в течение примерно 90 минут. Если начальная доза переносится хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность терапии

Пациентам с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка и карциномой желудочно-пищеводного перехода следует лечить Герцептин до тех пор, пока прогрессирование заболевания или токсичность не станут неконтролируемыми. Пациентов с раком груди на ранней стадии следует лечить в течение 1 года или до тех пор, пока болезнь не вернется или пока токсичность не станет неконтролируемой, в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется лечение раннего рака груди дольше одного года (см. Раздел «Свойства / эффекты: клинические данные»).

Корректировка дозы из-за побочных эффектов

Если у пациента развивается реакция, связанная с инфузией (ВСД), следует снизить скорость инфузии Герцептина IV или прервать инфузию и наблюдать за пациентом до исчезновения всех наблюдаемых симптомов (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В клинических исследованиях снижения дозы Герцептина не производилось. Лечение Герцептином можно продолжать в периоды обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, но в этот период следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет осложнений, связанных с нейтропенией. Необходимо соблюдать специальные инструкции по снижению дозы или увеличению интервала химиотерапии.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) падает на ≥10 процентных пунктов ниже исходного уровня или ниже 50%, лечение следует прекратить и провести новое измерение ФВЛЖ примерно в течение 3 недель. Если ФВЛЖ не улучшается, продолжает снижаться или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезно подумать о прекращении лечения Герцептином, если только польза для пациента не перевешивает риск. Этих пациентов следует направить к кардиологу для оценки и продолжения наблюдения.

Особые инструкции по дозировке

Пожилые пациенты

На основании полученных данных можно предположить, что доступность Герцептина не зависит от возраста (см. «Кинетика для особых групп пациентов»).

В клинических исследованиях пациенты в возрасте ≥65 лет не получали пониженных доз Герцептина.

Дети и подростки

Использование и безопасность Герцептина у детей и подростков младше 18 лет не оценивались.

Отсроченное дозирование

Если пациент пропустил прием Герцептина в течение периода не более одной недели, обычную поддерживающую дозу (еженедельный режим: 2 мг / кг массы тела; трехнедельный режим: 6 мг / кг массы тела) следует ввести как можно скорее (не ранее дождитесь следующего запланированного цикла). Последующие поддерживающие дозы Герцептина следует вводить через 7 и 21 день в соответствии с еженедельным или трехнедельным режимом.

Если пациент пропустил прием Герцептина более чем на неделю, следует как можно скорее ввести еще одну начальную дозу Герцептина в течение примерно 90 минут (недельный режим: 4 мг / кг массы тела; 3-недельный режим: 8 мг. / кг массы тела). Последующие поддерживающие дозы Герцептина (недельный режим: 2 мг / кг; трехнедельный режим: 6 мг / кг) следует вводить через 7 и 21 день в соответствии с недельным или трехнедельным режимом.

Противопоказания

Герцептин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к трастузумабу, клеточному белку хомяка (СНО) или любому из вспомогательных веществ в лекарстве или растворителе.

Герцептин и антрациклины не следует назначать одновременно при метастатическом раке молочной железы и при адъювантном лечении. При неоадъювантном лечении одновременный прием Герцептина и антрациклинов следует применять с осторожностью и только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию.

Герцептин противопоказан пациентам, у которых наблюдается одышка в состоянии покоя в связи с их злокачественными новообразованиями или сопутствующими заболеваниями.

Предупреждения и меры предосторожности

Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, торговое название Герцептина должно быть четко указано в истории болезни пациента. Для замены лекарственного препарата другим биологическим препаратом требуется согласие лечащего врача. Информация в этой инструкции по применению относится только к Герцептину.

Многократная доза Герцептина (бензиловый спирт)

Растворитель для Герцептина 440 мг (бактериостатическая вода для инъекций) содержит в качестве консерванта 220 мг бензилового спирта / 20 мл. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Бензиловый спирт связан с риском серьезных побочных эффектов, включая проблемы с дыханием (так называемый «синдром удушья») у маленьких детей. Препарат нельзя применять новорожденным и детям младшего возраста. Если Герцептин назначается пациентам с известной гиперчувствительностью к бензиловому спирту, порошок Герцептина следует разбавить водой только для инъекций, а из флакона следует извлечь только одну дозу Герцептина. Неиспользованную оставшуюся сумму необходимо выбросить.

Стерильная вода для инъекций, используемая для восстановления одноразовых флаконов Герцептина 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Реакции, связанные с инфузией

Некоторые серьезные реакции, связанные с инфузией (типичные симптомы, например, одышка, гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, крапивница и сыпь), наблюдались у пациентов во время терапии Герцептином. Эти нежелательные эффекты могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией, или как отсроченная реакция. Для снижения риска реакций, связанных с инфузией, может быть назначена премедикация.

Следует наблюдать за пациентами на предмет реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Настой можно возобновить, когда симптомы исчезнут. Эти симптомы можно лечить обезболивающими / жаропонижающими средствами, такими как петидин или ацетаминофен, или антигистаминами, такими как дифенгидрамин. Серьезные реакции успешно лечились симптоматической терапией, такой как введение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. В редких случаях эти реакции связаны с клиническим течением, которое может быть фатальным. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое в связи с их злокачественными новообразованиями или сопутствующими заболеваниями, может подвергнуться повышенному риску смертельных реакций во время инфузии. Поэтому этим пациентам не следует лечить Герцептин (см. «Противопоказания»).

Реакции, связанные с инфузией, иногда бывает трудно отличить клинически от реакций гиперчувствительности.

Кардиотоксичность

Основная информация

Пациенты, принимающие Герцептин, имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II-IV классов по NYHA или бессимптомной сердечной дисфункции. Это наблюдалось при монотерапии Герцептином и в комбинации с таксанами после терапии антрациклином (доксорубицин, эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой и может привести к смерти (см. «Побочные эффекты»). Лечение пациентов с повышенным сердечным риском (например, артериальной гипертензией, подтвержденной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пожилыми людьми) следует проводить с осторожностью.

Герцептин и антрациклины не следует назначать одновременно при метастатическом раке молочной железы и при адъювантном лечении. При неоадъювантном лечении одновременный прием Герцептина и антрациклинов следует применять с осторожностью и только пациентам, не получавшим химиотерапию (см. «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза терапии низкими дозами антрациклинов должна составлять 180 мг / м 2 (доксорубицин) или 360 мг / м 2.(Эпирубицин). Если пациенты на неоадъювантной терапии получали антрациклины в низких дозах в сочетании с Герцептином, после операции не следует проводить дополнительную цитотоксическую химиотерапию. Клинический опыт применения неоадъювантной адъювантной терапии у пациентов старше 65 лет ограничен.

Независимо от используемого режима большинство симптоматических побочных эффектов со стороны сердца возникали в течение первых 18 месяцев. Кумулятивная заболеваемость не увеличилась через 3 года. В большинстве случаев дисфункция левого желудочка улучшилась после прекращения терапии Герцептином и / или начала сердечной лекарственной терапии.

Моделирование популяционной фармакокинетической модели показывает, что трастузумаб может оставаться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения лечения Герцептином внутривенно или подкожно (см. «Фармакокинетика»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения приема Герцептина, также подвержены повышенному риску кардиотоксичности.

По возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены Герцептина.

Перед лечением Герцептином, особенно после предыдущего лечения антрациклином, следует выполнить исследование функции сердца, включая сбор анамнеза и физикальное обследование, а также ЭКГ, эхокардиограмму и / или сканирование MUGA. Мониторинг для раннего выявления пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция, следует проводить, оценивая сердечную функцию, как и раньше, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6–24 месяцев после приема последней дозы Герцептина после прекращения лечения. . Рекомендуется дальнейшее наблюдение за пациентами, которые получали химиотерапию, содержащую антрациклин, и его следует повторять ежегодно в течение 5 лет и более после приема последней дозы Герцептина.

Если ФВЛЖ снижается на 10 процентных пунктов или более от исходного уровня или падает ниже 50%, прием Герцептина следует временно прекратить, а повторное определение ФВЛЖ следует провести в течение примерно 3 недель. В том случае, если ФВЛЖ не улучшилась или не уменьшилась в дальнейшем, или если развилась клинически значимая сердечная недостаточность, следует срочно рассмотреть возможность отмены Герцептина, если только польза не оценивается как превышающая риски в каждом отдельном случае. Пациентов, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, следует наблюдать чаще (например, каждые 6–8 недель). Если пациенты демонстрируют стойкое снижение функции левого желудочка, но остаются бессимптомными, Врач должен рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если только польза для пациента не окажется выше рисков. Этих пациентов следует направить к кардиологу для оценки и продолжения наблюдения.

Безопасность продолжения или возобновления приема Герцептина у пациентов с сердечной дисфункцией проспективно не изучалась. Если во время терапии Герцептином возникает симптоматическая сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными препаратами для лечения сердечной недостаточности. В основных исследованиях у большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция, улучшилась терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина и бета-блокаторами.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, с историей или уже имеющейся застойной сердечной недостаточностью (класс II-IV по NYHA), другими кардиомиопатиями, сердечными аритмиями, требующими медикаментозного лечения, клинически значимым пороком клапанов сердца, неадекватными Контролируемая артериальная гипертензия (за исключением контролируемой гипертензии с помощью стандартных лекарств) и гемодинамически эффективный перикардиальный выпот были исключены из адъювантных исследований рака груди с применением Герцептина.

У пациентов с раком молочной железы на ранней стадии наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных сердечных приступов при введении Герцептина после химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с методами лечения, не содержащими антрациклина, такими как доцетаксел или карбоплатин. Частота встречаемости была выше при одновременном назначении Герцептина с таксанами, чем при последовательном назначении после таксанов. Независимо от схемы лечения большинство симптоматических побочных эффектов со стороны сердца возникало в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска сердечных побочных эффектов были пожилой возраст (> 50 лет), низкий исходный уровень и снижение ФВЛЖ (<55%), низкий ФВЛЖ до или после начала лечения паклитакселом, лечение Герцептином, а также предшествующий или одновременный прием гипотензивных препаратов. . У пациентов, получавших Герцептин после прекращения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклинов, полученной до начала лечения Герцептином, и более высоким индексом массы тела (ИМТ> 25 кг / м 2 ).

Легочные реакции

Сообщалось о серьезных побочных эффектах на легкие при лечении Герцептином на постмаркетинговом этапе (см. «Побочные эффекты»). Эти случаи иногда заканчивались летальным исходом и могли возникать как часть реакции, связанной с инфузией, или как отсроченная реакция. Кроме того, сообщалось об интерстициальных заболеваниях легких, включая инфильтрацию легких, синдром острой одышки, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, затрудненное дыхание, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска, связанные с интерстициальным заболеванием легких, включают предшествующие или сопутствующие противоопухолевые терапии, которые, как известно, связаны с интерстициальным заболеванием легких, такие как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Пациенты с одышкой в ​​покое из-за осложнений запущенного злокачественного заболевания и сопутствующих заболеваний могут иметь повышенный риск легочных осложнений. Поэтому этим пациентам не следует лечить Герцептин.

Взаимодействия

Официальных исследований человеческого взаимодействия с Герцептином не проводилось. Клинически значимых взаимодействий между Герцептином и сопутствующими препаратами, используемыми в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Фармакокинетические взаимодействия

Данные in vivo

В исследованиях, в которых Герцептин вводили в терапевтических дозах в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика этих препаратов и трастузумаба не изменялась.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина [и их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела (POH) и доксорубицинола (DOL)] не изменялись в присутствии трастузумаба. Однако трастузумаб может увеличивать общее воздействие метаболита доксорубицина [7 - дезокси-13 - дигидродоксорубицинон (D7D)]. Биоактивность D7D и клинический эффект увеличения этого метаболита не определены. Никаких изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Результаты субисследования лекарственного взаимодействия для оценки фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании с трастузумабом или без него позволяют предположить, что воздействие биоактивных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина при одновременном применении цисплатина или цисплатина плюс трастузумаб не является эффективным. был под влиянием. Однако сам капецитабин показал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения в сочетании с трастузумабом. Данные также предполагают, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Беременность / период лактации

Беременность

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Герцептином и в течение 7 месяцев после прекращения лечения (см. «Фармакокинетика»).

Препарат оказывает вредное фармакологическое действие на беременность и / или плод или новорожденного ребенка.

Герцептин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо, т. Е. Потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В постмаркетинговом опыте применения лекарственного препарата у беременных, получавших Герцептин, сообщалось о случаях нарушения роста почек плода (например, гипоплазии почек) и / или функции почек плода, связанных с олигогидрамнией, у некоторых из них была фатальная гипоплазия легких. плода. Женщины, которые забеременели, должны быть предупреждены о возможности причинения вреда плоду. Тщательный контроль со стороны многопрофильной бригады уместен, когда беременная женщина лечится Герцептином, или когда пациентка забеременеет во время лечения Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы Герцептина.

Кормление грудью

Исследование на кормящих грудью обезьянах cynomolgus, которым вводили 25 раз в неделю поддерживающую дозу Герцептина в 2 мг / кг массы тела, показало, что трастузумаб выделяется с молоком. Обнаружение трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не было связано с какими-либо нарушениями роста или развития с момента рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с грудным молоком. Однако, поскольку человеческий IgG переходит из сыворотки крови в грудное молоко и потенциальный риск для младенца неизвестен, кормление грудью не следует проводить во время терапии Герцептином.

Фернтильность

Неизвестно, может ли Герцептин снизить репродуктивную способность при назначении беременным женщинам.

Репродуктивные исследования были проведены на макаках cynomolgus при дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу Герцептина в 2 мг / кг массы тела для людей. Было показано, что трастузумаб проникает через плаценту на ранней (с 20-го по 50-й день беременности) и на поздней (со 120-го по 150-й день беременности) стадии развития плода. Однако исследования не выявили никаких доказательств вреда для плода или нарушения фертильности.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось.

Неизвестно, повлияет ли Герцептин на способность управлять автомобилем и работать с механизмами; однако его фармакологическая активность и побочные эффекты, о которых сообщалось на сегодняшний день, не указывают на это.

Пациенты с симптомами, связанными с инфузией, должны быть проинструктированы не водить машину и не пользоваться механизмами до полного исчезновения симптомов.

Побочные эффекты

Наиболее серьезными и / или часто встречающимися побочными реакциями при лечении Герцептином являются кардиотоксичность, реакции на инфузию, гематотоксичность (в первую очередь нейтропения), инфекции и легочные нежелательные явления.

Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) Класс II - IV по NYHA является частым нежелательным эффектом при лечении Герцептином и может привести к летальному исходу (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

По оценкам, 49–54% (MBC) и 18–54% (EBC) пациентов, получавших Герцептин, будут испытывать связанные с инфузией реакции любого типа. Однако большинство этих побочных эффектов, связанных с инфузией, имеют выраженность от легкой до умеренной (в соответствии с критериями NCI-CTC) и возникают в основном при первом лечении, особенно во время первых трех инфузий с уменьшающейся частотой в следующих инфузиях. Реакции включают озноб, лихорадку, тошноту, крапивницу, сыпь, одышку, бронхоспазм, тахикардию и гипотензию (см. Также «Предупреждения и меры предосторожности»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, очень редки и обычно возникают во время первой или второй инфузии Герцептина (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения очень распространены. Общие нежелательные явления включают нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные легочные побочные реакции при лечении Герцептином возникают редко, но иногда приводят к летальному исходу. К ним относятся инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, одышка, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Список побочных эффектов

Категории частоты перечислены с учетом терминологии MedDRA: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), необычно (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / От 10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Ниже приведены побочные реакции на лекарства и побочные эффекты, о которых сообщалось при внутривенном введении Герцептина отдельно или в сочетании с химиотерапией в основных клинических испытаниях и в постмаркетинговых условиях.

Информация о частоте относится к максимальной процентной частоте нежелательных эффектов, которые наблюдались в клинических исследованиях, имеющих отношение к утверждению.

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекция (24%), ринофарингит (17%).

Часто: цистит, опоясывающий лишай, грипп, фарингит, кожная инфекция, синусит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей, рожа, целлюлит, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, нейтропенический сепсис.

Частота неизвестна: менингит, бронхит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: прогрессирующее злокачественное новообразование, прогрессирующее новообразование.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (47%), анемия (28%), фебрильная нейтропения (23%), тромбоцитопения (16%), лейкопения (15%).

Частота неизвестна: гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактический шок.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия (46%), снижение веса (23%), снижение аппетита (20%), увеличение веса (15%).

Частота неизвестна: гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психиатрическое заболевание

Очень часто: бессонница (11%).

Часто: депрессия, беспокойство, нарушение мышления.

Частота неизвестна: летаргия, паранеопластическая дегенерация мозжечка.

Расстройства нервной системы

Очень часто: парестезии (50%), головная боль (25%), головокружение (21%), дисгевзия (19%), гипестезия (11%) $ тремор.

Часто: нарушение вкуса, повышение мышечного тонуса (мышечная гипертензия), периферическая невропатия, сонливость, сонливость, атаксия.

Редко: парез.

Частота неизвестна: отек головного мозга, летаргия, кома, цереброваскулярные нарушения.

Глазные болезни

Очень часто: конъюнктивит (38%), усиление слезотечения (21%).

Часто: сухой глаз.

Частота неизвестна: отек диска, кровоизлияние в сетчатку, мадароз.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: глухота.

Болезнь сердца *

Очень часто: фракция выброса уменьшилась (11%) $ сердцебиения, $ нерегулярного пульса, $ сердцебиения.

Общие: $ наджелудочковой тахиаритмии, (застойной) сердечной недостаточности, кардиомиопатии.

Нечасто: выпот в перикард.

Частота неизвестна: кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, наличие ритма галопа, тахикардия.

Сосудистые заболевания

Очень часто: приливы (17%), лимфедема (11%).

Общая: $ гипотензии, $ гипертонии, вазодилатация.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Очень часто: носовые (18%), ринорея (18%), кашель (16%), ротоглотки боль (15%), одышка (14%) $ хрипов.

Часто: астма, заболевания легких, плевральный выпот, пневмония.

Нечасто: пневмонит.

Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких, включая легочную инфильтрацию, фиброз легких, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, острый отек легких, острую одышку, бронхоспазм, отек гортани, ортопноэ, одышку при физической нагрузке, икоту, острый респираторный дистресс-синдром, оксигенированный дистресс-синдром. .

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (78%), диарея (50%), рвота (50%), стоматит (40%), запор (27%), боли в животе (20%), диспепсия (14%) $ губ отечность.

Часто: сухость во рту, геморрой.

Нечасто: панкреатит.

Частота неизвестна: гастрит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Часто: поражение клеток печени, гепатит, чувствительность печени.

Редко: желтуха.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция (94%), ладонно-подошвенной erythrodysesthesia (26%), сыпь (24%), эритема (23%), нарушения ногтей (17%), токсичность для ногтей (11%) $ лица.

Часто: угри, дерматит, сухость кожи, подкожное кровотечение, гипергидроз, пятнисто-папулезная сыпь, кожный зуд, онихоклазия.

Нечасто: крапивница.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса-Джонсона.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Очень часто: миалгия (35%), артралгия (28%) $ мышечного напряжения.

Общий: артрит, боли в спине, боль в костях, мышечные спазмы, боли в шее, боли в конечностях, боли в опорно - двигательном аппарате.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек.

Частота неизвестна: мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Репродуктивная система и заболевания груди

Часто: воспаление груди / мастит, боль в груди.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: реакции, связанные с инфузией (74%), усталость (53%), астения (51%), гриппоподобное заболевание (23%), воспаление слизистой оболочки (23%), периферический отек (17%), озноб (15%), боль ( 12%), лихорадка (12%), боль в груди (11%).

Часто: отеки, недомогание.

$ Означает, что показанная частота является суммой встречаемости нескольких терминов. Процент индивидуальных побочных эффектов не доступен.

Побочные эффекты после запуска

В постмаркетинговых условиях наблюдались редкие случаи тяжелой иммунной тромбоцитопении с кровотечением, которые могут возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Описание выбранных побочных эффектов

Иммуногенность

В неоадъювантном адъювантном исследовании (BO22227) антитела к трастузумабу были обнаружены у 10,1% (30/296) пациентов (связанных с лечением, а также тех, которые возникали чаще в результате лечения) со средней продолжительностью более 70 месяцев. Антитело). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после начала исследования у 2 из 30 пациентов с Герцептином. Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако на фармакокинетику, эффективность [определяемую общим патологическим ответом (pCR)] или безопасность [определяемую частотой реакций, связанных с инфузией] эти антитела к трастузумабу не оказывали отрицательного воздействия.

* Долгосрочное кардиологическое наблюдение при ранней стадии рака груди

В исследовании BO16348 после одного года лечения Герцептином и среднего периода наблюдения в течение 8 лет частота тяжелой хронической сердечной недостаточности (класс III и IV по NYHA) составила 0,8%, а частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка - 4,6%.

Обратимость тяжелой хронической сердечной недостаточности (определяемой как результат не менее двух последовательных фракций выброса левого желудочка со значениями ≥50% после события) была очевидна у 71,4% пострадавших пациентов. Обратимость легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка показана у 79,5% пострадавших. Примерно 17% событий, связанных с сердечной дисфункцией, произошли после завершения лечения Герцептином.

При совместной оценке исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 со средним периодом наблюдения 8,1 года частота новых сердечных нарушений у пациентов в группе AC → PH (доксорубицин плюс циклофосфамид, затем паклитаксел плюс трастузумаб) оставалась неизменной. определено на основе ФВ ЛЖ, не изменилось по сравнению с оценкой, проведенной после среднего периода наблюдения 2,0 года в группе AC → PH: у 18,5% пациентов с AC → PH наблюдалось снижение ФВ ЛЖ на ≥10% наблюдается ниже 50%. Обратимость дисфункции левого желудочка наблюдалась у 64,5% пациентов в группе AC → PH, которые имели симптоматическую застойную сердечную недостаточность и не имели симптомов при последнем наблюдении, и у 90,3% пациентов.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Клинические испытания передозировки у людей отсутствуют. Индивидуальные дозы более 10 мг / кг массы тела не тестировались.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01XC03

Механизм действия

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG 1 каппа, продуцируемое в клетках СНО (яичник китайского хомячка) с мышиными гипервариабельными участками вариабельной области. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует рецептор-подобный трансмембранный одноцепочечный белок массой 185 кДа, который структурно связан с рецептором эпидермального фактора роста. Сверхэкспрессия HER2 может наблюдаться в 15-20% всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительности при распространенном раке желудка, связанного с IHC3 + или IHC2 + / FISH +, наблюдаемая во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15%. При применении более широкого определения для IHC3 + или FISH + для HER2-положительности это 22,1%. Амплификация гена HER2 увеличивает экспрессию белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что сопровождается сильной активацией белка HER2.

Фармакодинамика

Исследования показали, что пациенты с раком молочной железы с опухолями, сверхэкспрессирующими HER2, имеют более короткое время безрецидивной жизни по сравнению с пациентами без опухолей, сверхэкспрессирующих HER2.

Как in vitro, так и на животных, трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Данные in vitro показывают, что ADCC, опосредованная трастузумабом, преимущественно связана с опухолевыми клетками, сверхэкспрессирующими HER2.

Обнаружение сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке груди

Герцептин следует использовать только для лечения пациентов, опухоли которых сверхэкспрессированы HER2 или имеют амплификацию гена HER2. Сверхэкспрессию HER2 следует диагностировать с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ) фиксированных опухолевых блоков (см. «Дозировка / применение»). Амплификацию гена HER2 следует определять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) фиксированных блоков опухоли. Пациенты подходят для терапии Герцептином, если у них наблюдается сильная сверхэкспрессия HER2, как описано в классификации 3+ для IHC, или если у них есть положительный результат FISH или CISH.

Чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, тестирование должно проводиться в специализированных лабораториях, которые могут гарантировать валидацию методов тестирования.

Для оценки образцов, окрашенных ИГХ, рекомендуется следующая рейтинговая система:

Результат теста FISH обычно классифицируется как положительный, если соотношение между количеством копий гена HER2 на опухолевую клетку и количеством копий хромосомы 17 больше или равно 2, или если хромосома 17 не включена в качестве контроля. на одну опухолевую клетку приходится более 4 копий гена HER2.

Результат теста CISH обычно классифицируется как положительный, если более 5 копий гена HER2 на ядро ​​присутствует в более чем 50% опухолевых клеток.

Полную информацию о характеристиках и интерпретации этих тестов см. В листовках-вкладышах для утвержденных анализов FISH и CISH.

Обнаружение сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при метастатической карциноме желудка или карциноме гастроэзофагеального перехода

Для определения сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 можно использовать только надежный и подтвержденный тест. IHC рекомендуется в качестве первого метода тестирования. В тех случаях , когда статус необходимый дополнительный ген HER2 амплификации должны быть серебро либо в - месте применяются гибридизации (SISH-) или метод FISH. Для получения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно проводиться в специализированных лабораториях, которые могут гарантировать валидацию методов тестирования. Для получения полной информации о характеристиках и интерпретации этих тестов см. Информацию о продукте для утвержденных анализов FISH и SISH.

В исследовании ToGA пациенты с IHC3 + или FISH-положительными опухолями были определены как HER2-положительные и включены в исследование. Основываясь на результатах клинических испытаний, положительные эффекты были ограничены пациентами с наивысшими уровнями сверхэкспрессии белка HER2, определяемыми IHC3 + или IHC2 +, и положительным результатом FISH.

В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) методов SISH и FISH для определения амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка наблюдалась высокая степень согласия (> 95%).

Герцептин следует использовать только у пациентов, в опухолях которых наблюдается сильная сверхэкспрессия HER2, т.е. IHC3 + или IHC2 + плюс положительный результат FISH или SISH.

Амплификацию гена HER2 можно продемонстрировать посредством гибридизации in situ, например, FISH или SISH фиксированных опухолевых блоков.

Для оценки образцов, окрашенных ИГХ, рекомендуется следующая рейтинговая система:

Как правило, результат теста FISH или SISH классифицируется как положительный, если соотношение между количеством копий гена HER2 на опухолевую клетку и количеством копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Экспрессия HER2 преимущественно обнаруживается в гистологическом подтипе кишечника. В отличие от рака груди, окрашивание при иммуногистохимии рака желудка в основном неполное.

HER2 может быть обнаружен как свободная молекула в плазме (выделение). Уровень экспрессии HER2 в плазме не коррелирует с клиническим течением. Информации о выделении при раке желудка нет.

Клиническая эффективность

Метастатический рак груди

Герцептин применялся в клинических испытаниях в качестве монотерапии пациентам с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых сверхэкспрессировали HER2 и которые не ответили на один или несколько режимов химиотерапии для их метастатического заболевания (только Герцептин).

Герцептин также использовался в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического рака груди. Пациенты, которые ранее получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг / м 2 , время инфузии 3 часа) с Герцептином или без него. В поворотном исследовании доцетаксела (100 мг / м 2 инфузия в течение 1 часа) с или без Герцептин, 60% пациентов , ранее получавших адъювантную антрациклинов химиотерапии. Пациенты получали Герцептин до прогрессирования болезни.

Эффективность Герцептина в комбинации с паклитакселом у пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию антрациклинами, не изучалась. Однако Герцептин плюс доцетаксел был эффективен у всех пациентов, независимо от того, получали они адъювантный антрациклин или нет.

Метод испытания сверхэкспрессии HER2, используемый в опорном исследовании (монотерапии Герцептин и Герцептин плюс паклитакслах), чтобы определить приемлемость для пациента был основан на иммуногистохимическое окрашивании HER2 на фиксированном материале из опухолей молочной железы с использованием мышиных моноклональных антител CB11 и 4D5. Эти ткани фиксировали в формалине или растворе Буэна. Этот клинический пробный анализ проводился в центральной лаборатории по шкале от 0 до 3+. Пациенты с оценкой окраски 2+ и 3+ были включены, в то время как пациенты с оценкой 0 или 1+ были исключены. Более 70% включенных в исследование пациентов показали гиперэкспрессию 3+. Данные предполагают

В базовом исследовании доцетаксела с Герцептином или без него иммуногистохимия была основным методом тестирования для определения сверхэкспрессии HER2. Меньшая часть пациентов была протестирована с использованием FISH. В этом исследовании 87% включенных пациентов имели гиперэкспрессию IHC3 +, а 95% пациентов были IHC3 + и / или FISH-положительными.

Комбинированная терапия Герцептином и паклитакселом или доцетакселом:

Данные об эффективности исследований монотерапии и комбинированной терапии (паклитакселом или доцетакселом) суммированы в следующей таблице:

ВДП = время до прогрессирования; «Nb» означает, что стоимость не определена

могли или еще не были достигнуты.

1  подгруппа пациентов IHC3 +

2  Популяция «Полный анализ» (намеренные лечить)

Комбинированное лечение Герцептином и анастрозолом:

Герцептин изучался в сочетании с анастрозолом для терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые еще не прошли химиотерапию по поводу своего метастатического заболевания, в постменопаузе у пациентов с гиперэкспрессией HER2 и гормональных рецепторов (например, положительных по рецепторам эстрогена (ER) и / или рецепторов прогестерона (PR)). иметь. Также были исключены пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования была значительно улучшена в группе Герцептина плюс анастрозол по сравнению с одним анастрозолом (4,8 месяца против 2,4 месяца, p = 0,0016). Кроме того, при добавлении Герцептина были улучшены следующие параметры: общая частота ответа (16,5% против 6,7%), степень клинической пользы (42,7% против 27,9%) и время до прогрессирования заболевания (4 , 8 месяцев против 2,4 месяца). Что касается времени ответа и продолжительности ответа, между двумя группами не было обнаружено никакой разницы. Средняя общая выживаемость увеличилась на 4,6 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию. Разница не была статистически значимой. Следует отметить, что более половины пациентов в группе с анастрозолом в качестве монотерапевтического средства перешли на терапию, содержащую Герцептин, после прогрессирования заболевания (кроссовер). 52% пациентов, получавших Герцептин плюс анастрозол, выжили не менее 2 лет по сравнению с 45% пациентов, получавших только анастрозол в начале терапии (разница статистически недостоверна).

Рак груди на ранней стадии

Герцептин был протестирован в качестве адъювантной терапии в четырех рандомизированных многоцентровых исследованиях III фазы:

Целью исследования BO16348 (HERA) было сравнение 3-недельной терапии Герцептином (в течение 1 и 2 лет) с наблюдением у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранней стадии. Пациенты получили предварительную операцию, химиотерапию и (если применимо) лучевую терапию. Кроме того, двухлетнее лечение Герцептином сравнивалось с соответствующим однолетним лечением. Пациенты, которым назначено лечение Герцептином, получали начальную дозу 8 мг / кг массы тела, а затем 6 мг / кг массы тела каждые три недели в течение одного или двух лет.

В исследовании BO16348 (HERA) HER2-положительные ранние стадии рака молочной железы были ограничены первичными операбельными инвазивными аденокарциномами груди с положительными подмышечными лимфатическими узлами или отрицательными подмышечными лимфатическими узлами в опухолях диаметром 1 см или более.

Результаты исследования эффективности BO16348 (HERA) суммированы в таблице ниже:

Результаты эффективности (исследование BO16348 / HERA) Герцептина (лечение в течение 1 года) по сравнению с отсутствием лечения: результаты среднего периода наблюдения через 12 месяцев * и 8 лет **

* Сопутствующая первичная конечная точка безрецидивной выживаемости в течение одного года по сравнению с наблюдением находилась в предварительно определенных статистических пределах.

** Окончательный анализ (включая 52% пациентов из группы наблюдения, которые перешли на группу Герцептина).

*** Существует несоответствие в общем размере выборки из-за того, что небольшая группа пациентов была рандомизирована после даты окончания 12-месячного медианного наблюдения.

В промежуточном анализе результаты эффективности превысили статистические пределы, заранее определенные в протоколе для сравнения однолетней терапии Герцептином с наблюдением. После среднего периода наблюдения 12 месяцев отношение рисков (HR) для безрецидивной выживаемости составило 0,54 (95% ДИ 0,44, 0,67), что соответствует абсолютному преимуществу в 7,6 процентных пункта (85,8% vs. 78,2%) выживаемость без признаков заболевания через два года в пользу группы Герцептина.

Окончательный анализ, проведенный после среднего периода наблюдения 8 лет, показал, что лечение Герцептином в течение одного года снижает риск на 24% по сравнению с группой наблюдения (HR = 0,76, 95% ДИ 0,67, 0,86). . Это соответствует абсолютному преимуществу в 6,4 процентных пункта безрецидивной выживаемости после 8 лет в пользу группы Герцептин (лечение в течение одного года).

В этом окончательном анализе продление лечения Герцептином до двух лет не показало дополнительных преимуществ по сравнению с одним годом лечения [HR безрецидивная выживаемость с намерением лечить (ITT), популяция 2 года vs. 1 год лечения = 0,99 (95% ДИ: 0,87, 1,13), значение p = 0,90, и общая выживаемость HR = 0,98 (0,83, 1,15); p-значение = 0,78]. Частота бессимптомной сердечной дисфункции увеличилась в группе лечения в течение 2 лет (8,1% по сравнению с 4,6% в группе лечения в течение 1 года). У большего числа пациентов в группе лечения, продолжавшейся 2 года, наблюдалось хотя бы одно нежелательное явление 3 или 4 степени (20,4%), чем в группе лечения в течение 1 года (16,3%).

Исследования NCCTG N9831 и NSAPB B-31, которые оценивались вместе, были разработаны для изучения клинической пользы сочетания лечения герцептином (H) с паклитакселом (P) после химиотерапии AC (доксорубицин плюс циклофосфамид). В исследовании NCCTG N9831 также изучалось последовательное введение Герцептина в химиотерапию с AC / паклитакселом у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях после операции.

В совместном анализе исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31 ранние стадии рака груди были ограничены женщинами с операбельными опухолями высокого риска, определяемыми как HER2-положительные с положительными подмышечными лимфатическими узлами или HER2-положительные с отрицательными подмышечными лимфатическими узлами, если присутствовали признаки высокого риска ( Размер опухоли> 1 см и ER-отрицательный или размер опухоли> 2 см независимо от гормонального статуса).

Герцептин назначался в комбинации с паклитакселом после химиотерапии AC. Паклитаксел вводили следующим образом:

• Паклитаксел внутривенно - 80 мг / м 2 в виде непрерывной внутривенной инфузии, вводимой каждую неделю в течение 12 недель.

или

• Паклитаксел внутривенно - 175 мг / м 2 в виде непрерывной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели в течение 4 циклов (1 день каждого цикла).

Герцептин в / в вводили еженедельно вместе с химиотерапией в исследованиях NCCTG 9831 и NSABP B-31: начальная доза 4 мг / кг веса тела в виде 90-минутной инфузии, затем 2 мг / кг веса тела в виде 30-минутной инфузии. Лечение Герцептином было продолжено в течение 1 года с момента приема первой дозы.

На момент проведения промежуточного анализа средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 1,8 года для группы AC → P и 2,0 года для группы AC → PH.

Резюме результатов эффективности совместного анализа исследований NCCTG 9831 и NSABP B-31 на момент окончательного анализа безрецидивной выживаемости *:

* со средним периодом наблюдения 1,8 года для пациентов в группе AC → P и 2,0 года для пациентов в группе AC → PH.

** p-значение для общей выживаемости не превышало статистический предел, установленный заранее для сравнения между AC → PH и AC → P.

Что касается первичной конечной точки, безрецидивной выживаемости, добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Что касается 3-летней выживаемости без признаков заболевания, отношение рисков отражает абсолютное преимущество в 11,8 процентных пункта (87,2% против 75,4%) в пользу группы AC → PH (Герцептин).

Окончательный анализ общей выживаемости, запланированный заранее в рамках совместной оценки исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831, был проведен после 707 смертей (средний срок наблюдения 8,3 года в группе AC → PH). Лечение AC → PH привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости по сравнению с лечением AC → P (стратифицированный HR = 0,64; 95% ДИ [0,55, 0,74]; лог-ранг p-значение < 0,0001). По оценкам, через 8 лет выживаемость составила 86,9% в группе AC → PH и 79,4% в группе AC → P; это соответствует абсолютному преимуществу в 7,4% (95% ДИ 4,9%, 10,0%).

В исследовании BCIRG 006 изучалась комбинация Герцептина и доцетаксела либо после химиотерапии АС, либо Герцептин в комбинации с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях после операции.

В исследовании BCIRG 006, HER2-положительный рак молочной железы на ранней стадии был ограничен пациентами с положительными лимфатическими узлами или пациентами с отрицательными лимфатическими узлами с высоким риском, определяемым как отрицательное (pN0) поражение лимфатических узлов, и по крайней мере 1 из следующих факторов: размер опухоли> 2 см, рецептор эстрогена - и рецептор прогестерона отрицательный, гистологический и / или ядерный класс 2-3 или возраст <35 лет.

В исследовании BCIRG 006 Герцептин вводился либо в комбинации с доцетакселом после химиотерапии AC (AC-DH), либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел назначался следующим образом:

• внутривенно - 100 мг / м 2 в виде в / в инфузии в течение 1 часа, вводится каждые 3 недели в течение 4 циклов (2-й день цикла 1 доцетаксела, затем 1 день каждого последующего цикла)

или

• внутривенно - 75 мг / м 2 в виде в / в инфузии в течение 1 часа, вводить каждые 3 недели в течение 6 циклов (день 2 цикла 1, затем день 1 каждого последующего цикла),

затем карбоплатин - с целевой AUC 6 мг / мл / мин в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 минут каждые 3 недели, всего 6 циклов.

Герцептин в / в вводили еженедельно вместе с химиотерапией: начальная доза 4 мг / кг веса тела в виде 90-минутной инфузии, затем 2 мг / кг веса тела в виде 30-минутной инфузии. После прекращения химиотерапии Герцептин вводили каждые 3 недели (начальная доза 8 мг / кг массы тела в виде 90-минутной инфузии с последующей 30-минутной инфузией 6 мг / кг массы тела). Лечение Герцептином было продолжено в течение 1 года с момента приема первой дозы.

Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года в группе AC → D и 3,0 года в группе AC → DH и группе DCarbH.

Результаты исследования эффективности BCIRG 006 сведены в следующие таблицы:

Обзор анализов эффективности AC → D по сравнению с AC → DH (исследование BCIRG 006)

AC → D = доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим доцетакселом; AC → DH = доксорубицин плюс циклофосфамид, затем доцетаксел плюс Герцептин; KI = доверительный интервал

Обзор анализов эффективности AC → D по сравнению с DCarbH (исследование BCIRG 006)

AC → D = доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим доцетакселом; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и Герцептин; KI = доверительный интервал

Что касается первичной конечной точки, безрецидивной выживаемости, соотношение рисков в исследовании BCIRG 006 отражает абсолютное преимущество в безрецидивной 3-летней выживаемости в 5,8 процентных пункта (86,7 против 80,9%) в пользу AC → DH (Герцептин). -Организация и 4,6 процентных пункта (85,5 против 80,9%) в пользу руки DCarbH (Герцептин) по сравнению с AC → D.

Что касается вторичной конечной точки, общей выживаемости, лечение AC → DH снижает риск смерти на 42% по сравнению с AC → D; у пациентов, получавших DCarbH, риск смерти был снижен на 34% по сравнению с AC → D.

В исследовании BCIRG 006 у 213/1075 пациентов в группе DCarbH, у 221/1074 пациентов в группе AC → DH и 217/1073 в группе AC → D индекс Карновского составлял ≤90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов не было преимуществ для выживаемости без признаков заболевания (отношение рисков = 1,16, 95% ДИ [0,73, 1,83] для DCarbH по сравнению с AC → D; отношение рисков 0,97, 95% ДИ [0 , 60, 1.55] для AC → DH по сравнению с AC → D).

Неоадъювантное / адъювантное лечение

В исследовании MO16432 (NOAH) Герцептин вводили вместе с 10 курсами неоадъювантной химиотерапии, которые включали как антрациклин, так и таксан (доксорубицин (A) и паклитаксел (P) плюс Герцептин (H), а затем P + H). , затем циклофосфамид / метотрексат / фторурацил (CMF) плюс H с последующим адъювантным Герцептином в течение общей продолжительности лечения 1 год) у пациентов с впервые диагностированным местнораспространенным (стадия III) или воспалительным HER-2-положительным раком молочной железы.

Средняя продолжительность наблюдения в группе Герцептина составила 3,8 года. Полная патологическая ремиссия определяется как отсутствие инвазивной опухоли как в груди, так и в подмышечных лимфатических узлах.

Что касается первичной конечной точки, бессобытийной выживаемости, добавление Герцептина к неоадъювантной химиотерапии с последующим адъювантным Герцептином привело к снижению риска рецидива / прогрессирования заболевания на 35% в течение 52 недель (отношение рисков: 0,65). [95% ДИ: 0,44-0,96]; р <0,0275). Через 3 года у 65% пациентов в группе Герцептина и 52% в группе контроля не было никаких осложнений. Это отражает улучшение на 13% в пользу руки Герцептина.

Метастазы в ЦНС

В исследовании HERA было обнаружено 0,3% различия в метастазах в ЦНС в группе Герцептина в отношении локализации первичных рецидивов (1,2% пациентов по сравнению с 0,9% пациентов в контрольной группе). Однако в целом частота метастазов в ЦНС (начальные и последующие рецидивы) была сходной в двух группах лечения (23 пациента в группе наблюдения против 25 в группе Герцептина). Это указывает на вероятность того, что в конце адъювантной химиотерапии частота микрометастазов в ЦНС была примерно одинаковой в двух группах лечения.

Согласно совместной оценке исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31, изолированные метастазы в мозг чаще возникали в качестве первого события в группе Герцептина, чем в контрольной группе (21 против 11 в исследовании B-31 и 12 против 4 в исследовании N9831). Пациенты в исследовании B-31 наблюдались на предмет дальнейших рецидивов после появления первых отдаленных метастазов. В этом исследовании метастазы в мозг были диагностированы как первичное или вторичное событие у 28 пациентов в группе Герцептина и у 35 пациентов в контрольной группе (отношение рисков 0,79, p = 0,35).

Таким образом, частота метастазов в мозг в группе Герцептина была не выше, чем в контрольной группе. Различная частота встречаемости метастазов в мозг в качестве первого события у пациентов контрольной группы, вероятно, может быть приписана более раннему рецидиву в другой системе органов.

Метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода:

Результаты исследования эффективности BO18255 показаны в таблице ниже. В исследование были включены пациенты, которые еще не получали лечения метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода. Первичной конечной точкой была общая выживаемость. На момент анализа в общей сложности 349 рандомизированных пациентов умерли: 182 пациента (62,8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56,8%) в группе лечения. Причины большинства смертей были связаны с основным раком.

Общая выживаемость была значительно лучше в группе Герцептин + Капецитабин / 5-FU и цисплатин, чем в группе с капецитабином / 5-FU и цисплатином (p = 0,0046, лог-ранговый тест). Средняя выживаемость составила 11,1 месяца при лечении капецитабином / 5-ФУ и цисплатином и 13,8 месяца при лечении Керцептином + Капецитабином / 5-ФУ и цисплатином. Риск смерти для пациентов в группе Герцептина был снижен на 26% по сравнению с пациентами в группе капецитабин / 5-ФУ (отношение рисков [ОР] 0,74, 95% ДИ [0,60–0,91]).

Апостериорный анализ подгрупп показал, что лечение опухолей с более высокими концентрациями белка HER2 (IHC 2+ / FISH + и IHC 3+ / независимо от статуса FISH) приводило к более выраженному лечебному эффекту. Средняя общая выживаемость группы с более высокой экспрессией HER2 составила 11,8 месяцев по сравнению с 16 месяцами, HR 0,65 (95% ДИ 0,51-0,83), а средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев по сравнению с 7,6 месяцами. , HR 0,64 (95% ДИ 0,51-0,79) для капецитабина / 5-FU и цисплатина или для Герцептина + Капецитабина / 5-FU и цисплатина.

Обобщение данных об эффективности (исследование BO18255):

FP: фторпиримидин / цисплатин

H + FP: фторпиримидин / цисплатин + Герцептин

 отношение шансов

b  p-значения для подгрупп не указаны, потому что мощности недостаточно, чтобы показать различия между исследуемыми группами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась с помощью анализа фармакокинетики модельной популяции с использованием объединенных данных от 1582 субъектов из 18 исследований фазы I, II и III, которые получали Герцептин внутривенно.

Всасывание

Не подходит.

Распределение

В следующих таблицах показаны популяционные прогнозы воздействия PK (с 5-м по 95-й процентиль) и значения параметров PK при клинически значимых концентрациях (C max и C min ) у пациентов с раком груди и AGC, которые лечились утвержденными Были обработаны режимы дозирования q1w и q3w.

Прогнозы воздействия ФК на популяции в цикле 1 (со средним 5–95 процентилем) для схем внутривенного введения при раке груди и пациентах с AGC

Прогнозы воздействия ФК на популяционном уровне в стабильном состоянии (5-95 процентиль) для внутривенных схем у пациентов с раком груди и AGC

Метаболизм

Не подходит.

Выведение

Вымывание трастузумаба: период вымывания трастузумаба оценивали с использованием соответствующих популяционных PK-моделей после внутривенного и подкожного введения. Результаты этого моделирования показывают, что по крайней мере 95% пациентов достигли концентрации трастузумаба в сыворотке крови <1 мкг / мл через 7 месяцев после последней дозы (примерно 3% прогнозируемых Cmin, ss, связанных с популяцией, или примерно 97% вымывания).

Циркулирующий антиген HER2

Рак молочной железы: измеримые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2 («шедший антиген») были обнаружены в сыворотке 64% пациентов с опухолями молочной железы со сверхэкспрессией HER2 (до 1880 нг / мл; медиана = 11 нг / мл). Пациенты с более высокими исходными уровнями циркулирующего антигена HER2 с большей вероятностью имели более низкие минимальные уровни трастузумаба в сыворотке крови. У большинства пациентов с повышенным уровнем циркулирующего антигена целевой уровень трастузумаба в сыворотке крови при еженедельном приеме достигался к 6 неделе.Существенной взаимосвязи между исходным уровнем циркулирующего антигена и клиническим эффектом не наблюдалось.

Нет данных об уровнях циркулирующего антигена HER2 у пациентов с раком желудка или карциномой пищеводно-желудочного перехода.

Линейность / нелинейность

Двухкомпонентная модель с параллельным линейным и нелинейным удалением из центрального отделения описывала профиль концентрации трастузумаба во времени. Из-за нелинейного выведения общий клиренс увеличивался с уменьшением концентрации. Линейный клиренс составлял 0,127 л / день для рака груди (MBC / EBC) и 0,176 л / день для AGC. Максимальная скорость выведения (Vmax) с нелинейным вымыванием составляла 8,81 мг / день, а константа Михаэлиса-Ментен (Km) составляла 8,92 мг / л. Объем в центральном отделении составлял 2,62 л у пациентов с раком груди и 3,63 л у пациентов с AGC.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

Детальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Дисфункция почек

Детальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Фармакокинетический анализ населения показал, что почечная недостаточность не влияет на склонность к трастузумабу.

Не было обнаружено влияния креатинина сыворотки на фармакологическое распределение трастузумаба.

Пожилые пациенты

Детальных фармакокинетических исследований у пожилых людей не проводилось. Возраст пациентов не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Доклинические данные

Фармакология безопасности / долгосрочная токсичность (или токсичность при повторной дозе)

Трастузумаб хорошо переносился мышами (не связывающие виды) и макаками (виды-связывающие) в исследованиях токсичности однократных и многократных доз в течение до 6 месяцев. Признаков острой или хронической токсичности выявлено не было.

Два доклинических исследования токсичности для выяснения кардиотоксических эффектов Герцептина были проведены на длиннохвостых макаках (cynomolgus).

Эффекты Герцептина были изучены на животных с явным поражением сердца, вызванным предварительной обработкой доксорубицином. После завершения лечения Герцептином изменений показателей, свидетельствующих о некрозе клеток миокарда, не было. Результаты показали изменения в одном параметре, расстоянии E от точки движения митрального клапана до перегородки (EPSS), но не в двух других параметрах - фракции укорочения (FS) и укорочении периферических волокон (Vcf), что могло бы указывать на нарушение сердечной функции.

В исследовании побочные эффекты комбинированной терапии доксорубицином и Герцептином на функцию сердца, а также на эритроциты и лейкоциты сравнивались с соответствующими побочными эффектами монотерапии соответствующими препаратами. Побочные эффекты комбинированной терапии были несколько более серьезными и более продолжительными, чем побочные эффекты монотерапии доксорубицином. Монотерапия Герцептином не вызвала нежелательных эффектов.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности для оценки канцерогенного потенциала Герцептина не проводились.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродукции, проведенные на макаках cynomolgus в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу Герцептина 2 мг / кг для человека, не показали никаких доказательств нарушения фертильности самок. Влияние на плодовитость самцов животных не исследовали. Исследования тератогенности и токсичности в конце беременности и при прохождении через плаценту не предоставили никаких доказательств репродуктивной токсичности.

Прочие примечания

Несовместимости

Несовместимости Герцептина с мешками из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.

Раствор глюкозы (5%) нельзя использовать, так как он вызывает агрегацию белка.

При отсутствии исследований совместимости Герцептин нельзя смешивать или разбавлять с другими лекарственными средствами.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Прочность после открытия

Срок годности восстановительного раствора и инфузионного раствора

Любые оставшиеся количества восстанавливающих растворов и инфузионных растворов, которые не были приготовлены в контролируемых и утвержденных асептических условиях, необходимо выбросить.

Герцептин 150 мг однократно

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при 2-8 ° C (не замерзает). По микробиологическим причинам восстановленный раствор Герцептина следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда восстановление проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Герцептин 440 мг для многократного приема

Флакон Герцептина, восстановленный с использованием бактериостатической воды для инъекций, стабилен в течение 28 дней при хранении в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный раствор содержит консервант и поэтому подходит для многократного дозирования. Любое оставшееся количество восстановленного решения следует выбросить через 28 дней.

Для введения Герцептина пациенту с известной гиперчувствительностью к бензиловому спирту [см. «Предупреждения и меры предосторожности: многократная доза Герцептина (бензиловый спирт)»] Герцептин следует разбавить водой для инъекций, при этом из каждого флакона следует извлечь только одну дозу Герцептина. Восстановленный раствор следует использовать немедленно. Оставшиеся количества выбросить.

Не замораживайте восстановленный раствор.

Раствор Герцептина для инфузий

Герцептин 150 мг однократно

Срок годности восстановленного концентрата

Концентрат, восстановленный стерильной водой для инъекций, физически и химически стабилен до 48 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C.

По микробиологическим причинам восстановленный концентрат следует немедленно разбавить инфузионным раствором. В противном случае ответственность за время и условия хранения перед использованием лежит на пользователе, и обычно они не превышают 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C, если только восстановление не происходит в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Не замораживайте восстановленный концентрат.

Срок годности приготовленного  раствора Герцептина 150 мг для инфузий

Приготовленный инфузионный раствор Герцептина (разведенный в 0,9% растворе хлорида натрия) физически и химически стабилен до 30 дней при температуре от 2 ° C до 8 ° C и в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 ° C).

По микробиологическим причинам раствор Герцептина для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения при использовании перед использованием являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C, если восстановление и разбавление не были проверены и утверждены. проведены асептические условия.

Герцептин 440 мг для многократного приема

Срок годности восстановленного концентрата

Концентрат Герцептина, восстановленный бактериостатической водой для инъекций, поставляемой с флаконом герцептина 440 мг, стабилен при температуре от 2 ° C до 8 ° C в течение 28 дней. Он содержит консервант и поэтому подходит для многократного дозирования. Любое оставшееся количество восстановленного концентрата следует выбросить через 28 дней.

Для введения Герцептина пациенту с известной гиперчувствительностью к бензиловому спирту (см. «Раздел« Предупреждения и меры предосторожности, Герцептин для многократных доз (бензиловый спирт) »), Герцептин следует разбавить стерильной водой для инъекций, при этом из каждого флакона следует извлечь только одну дозу Герцептина. . Концентрат, восстановленный стерильной водой для инъекций, следует использовать немедленно. Оставшиеся количества выбросить.

Не замораживайте восстановленный концентрат.

Срок годности приготовленного  раствора Герцептина 440 мг для инфузий

Приготовленный инфузионный раствор Герцептина (разведенный в 0,9% растворе хлорида натрия) физически и химически стабилен при температуре от 2 до 8 ° C до 24 часов, а затем в течение 24 часов при температуре до 30 ° C.

По микробиологическим причинам раствор Герцептина для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать сразу, ответственность за время и условия хранения перед использованием несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C.

Утилизация отходов

После завершения лечения или по истечении срока годности неиспользованные лекарства необходимо вернуть в пункт выдачи (врачу или фармацевту) в оригинальной упаковке для надлежащей утилизации.

Особые инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2-8 °C).

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Инструкция по применению Герцептина 150 мг однократно

Подготовка к использованию:

Флакон Герцептина разводят 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не входит в комплект). Другие восстанавливающие агенты использовать нельзя. Это дает 7,4 мл раствора для однократной дозы, который содержит 21 мг / мл трастузумаба и имеет pH примерно 6,0.

Во время восстановления Герцептина и растворения в инфузионном растворе следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования, чтобы предотвратить возможное выпадение в осадок и связанное с этим снижение растворенного количества Герцептина. Также следует избегать быстрого выдавливания шприца.

Инструкции по восстановлению:

1. С помощью стерильного шприца медленно введите 7,2 мл стерильной воды для инъекций в лиофилизат Герцептина во флаконе для концентрата для инфузий.
2. Осторожно покрутите флакон. НЕ ВЛИЯТЬ!

Незначительное пенообразование в процессе восстановления не является чем-то необычным. После восстановления дайте флакону постоять примерно 5 минут. В этом случае раствор должен практически не содержать видимых частиц.

Восстановленный препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Инструкция по обращению с Герцептином 440 мг для многократного приема

Подготовка к использованию:

Следует использовать соответствующую асептическую процедуру. Каждый флакон Герцептина разводят 20 мл соответствующей бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта. В результате получается многократный раствор трастузумаба 21 мг / мл с pH примерно 6,0. Следует избегать использования других решений для восстановления.

Если вы гиперчувствительны к бензиловому спирту, воду для инъекций (не входит в комплект) также можно использовать для приготовления разовой дозы. Такие препараты необходимо использовать немедленно, а любые остатки выбросить. Следует избегать использования других растворителей.

Во время восстановления Герцептина и растворения в инфузионном растворе следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования, чтобы предотвратить возможное выпадение в осадок и связанное с этим снижение растворенного количества Герцептина. Также следует избегать быстрого выдавливания шприца.

Инструкции по восстановлению:

1. С помощью стерильного шприца медленно введите 20 мл бактериостатической воды в лиофилизат Герцептина во флаконе, чтобы приготовить концентрат для инфузии.
2. Осторожно покрутите флакон. НЕ ВЛИЯТЬ!

Незначительное пенообразование в процессе восстановления не является чем-то необычным. После восстановления дайте флакону постоять примерно 5 минут. В этом случае раствор должен практически не содержать видимых частиц.

Восстановленный препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Инструкции по обращению с флаконами для однократного и многократного приема Герцептина

Разведите восстановленный раствор

Объем восстановленного раствора, необходимый для лечения пораженного пациента, определяется следующим образом:

• Исходя из начальной дозы трастузумаба 4 мг / кг массы тела или еженедельной вводимой дозы 2 мг трастузумаба / кг массы тела:

• Исходя из начальной дозы трастузумаба 8 мг на кг массы тела или дополнительных доз трастузумаба 6 мг на кг массы тела каждые три недели:

Соответствующее количество восстановленного раствора должно быть извлечено из флакона (либо из контейнера для разовой дозы 150 мг, либо из контейнера для нескольких доз 440 мг) и добавлено в пакет для инфузий, содержащий 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Не используйте раствор глюкозы (5%) (см. «Несовместимость»). Мешок следует осторожно повернуть, чтобы раствор не вспенивался.

При приготовлении концентрата и готового инфузионного раствора необходимо следить за стерильностью растворов.

Перед введением парентеральные лекарственные средства необходимо визуально проверить на наличие взвешенных частиц и обесцвечивания.

После приготовления настой следует использовать немедленно. Если его развести в асептических условиях, его можно хранить в холодильнике при 2-8 °C в течение 24 часов.

Номер разрешения

55065 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

«Рош Фарма» (Швейцария) АГ, Базель.