Nulojix Trockensubstanz 250mg 2 Durchstechflaschen

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Belataceptum.

Hilfsstoffe: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (Natriumgehalt: 0,65 mmol pro Durchstechflasche).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

250 mg Belatacept pro Durchstechflasche.

Nach Rekonstitution enthält das Infusionskonzentrat 25 mg/ml Belatacept.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Prophylaxe einer Transplantatabstossung bei Patienten nach Nierentransplantation mit einer Einleitungstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Mycophenolsäure und Kortikosteroiden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem spezialisierten Arzt mit Erfahrung im Bereich der immunsuppressiven Therapie und in der Behandlung von Nierentransplantationspatienten verordnet und überwacht werden. Nulojix ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt.

Jede Durchstechflasche Nulojix muss mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden. Dabei muss eine silikonfreie Spritze benutzt werden. Geeignete Flüssigkeiten für die Rekonstitution sind steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion. Vor der intravenösen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung entweder mit Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion weiter verdünnt werden, um eine Belatacept-Konzentration zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml zu erhalten (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Die Verabreichung der ersten Dosis sollte unmittelbar vor oder während der Operation, jedoch vor Abschluss der Gefässanastomosen zum Transplantat erfolgen. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Empfohlene Dosierung:

Erwachsene

Die Verabreichung soll als 30-minütige intravenöse Infusion entsprechend des in folgender Tabelle aufgeführten Dosierungsschemas erfolgen.

Die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden. Vor der Verabreichung von Nulojix ist keine Prämedikation erforderlich. Die Therapie mit Nulojix erfordert kein therapeutisches Drug Monitoring.

Dosisanpassung während der Behandlung

Während der klinischen Studien wurde bei Veränderungen des Körpergewichts von weniger als 10% keine Dosisanpassung vorgenommen.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Leberinsuffizienz

Für Patienten mit Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Nulojix bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0 und 18 Jahren wurden nicht untersucht. Die Anwendung in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus.

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)

In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) war die PTLD-Häufigkeit bei mit Nulojix behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei EBV-seronegativen Transplantatempfängern, die mit Nulojix behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von Nulojix sollte eine Epstein-Barr-Virus-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit Nulojix behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

PTLD trat bei den mit Nulojix behandelten Patienten am häufigsten im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ärzte sollten PTLD bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen.

Infektionen

Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich Nulojix, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe PML-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer CMV-Infektion, empfiehlt sich für mindestens 3 Monate nach der Transplantation. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie empfiehlt sich für mindestens 6 Monate nach der Transplantation.

Bei mit Nulojix behandelten Patienten wurden auch Fälle von Tuberkulose beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor Einleitung der Therapie mit Nulojix auf Tuberkulose untersucht und hinsichtlich einer latenten Infektion getestet werden. Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion sollte vor der Anwendung von Nulojix eingeleitet werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das JC-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit Nulojix wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die Nulojix in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von Nulojix und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Eine frühe Diagnose und Behandlung kann die Auswirkungen der PML abschwächen. Ärzte sollten PML bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen. PML wird in der Regel mittels Brain-Imaging, wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) und mittels Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) diagnostiziert. Wenn ein starker klinischer Verdacht auf PML besteht und die Diagnose einer PML nicht durch eine Liquor-PCR und bildgebende Verfahren gestellt werden kann, sollte beim Patienten eine Biopsie des Gehirns in Betracht gezogen werden. Bei allen Verdachtsfällen oder bestätigten Fällen von PML empfiehlt sich die Konsultation eines Spezialisten (Neurologe und/oder Infektiologe).

Wenn PML diagnostiziert wird, empfiehlt sich eine Reduzierung oder das Absetzen der Immunsuppression. Dabei sollten die jeweiligen Risiken für das Transplantat berücksichtigt werden. Eine Plasmapherese kann die Elimination von Belatacept aus dem Körper beschleunigen.

Malignome

Zusätzlich zu PTLD erhöht sich für Patienten, die mit Immunsuppressiva (einschliesslich Nulojix) behandelt werden, das Risiko von Malignomen inklusive Hautkrebs (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Sonnenlicht- und UV-Strahlen-Exposition sollte durch geeignete Kleidung und Sonnencreme mit einem hohen Schutzfaktor minimiert werden.

Koadministration mit Immunsuppressiva

Da die Immunsuppression insgesamt ein Risiko für Malignome und opportunistische Infektionen ist, sollten höhere als die empfohlenen Dosierungen für koadministrierte Immunsuppressiva vermieden werden. Therapien zur Senkung der Lymphozytenzahl zur Behandlung akuter Abstossungsreaktionen sollten mit Vorsicht angewandt werden.

Belatacept wurde in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Immunsuppressiva verabreicht: Basiliximab, Mycophenolsäure und Kortikosteroide.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patient beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Nulojix sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Impfungen

Die Immunsuppressionstherapie kann die Impfantwort beeinträchtigen. Daher können Impfungen während der Behandlung mit Nulojix weniger wirksam sein, auch wenn dies in klinischen Studien nicht untersucht wurde. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 0,65 mmol oder 15 mg Natrium pro Durchstechflasche. Das sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Autoimmunprozess

Theoretisch könnte eine Behandlung mit Nulojix das Risiko von Autoimmunprozessen erhöhen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von Nulojix bei pädiatrischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nulojix bei Lebertransplantatempfängern ist nicht nachgewiesen, deswegen wird eine solche Anwendung nicht empfohlen. In einer klinischen Phase 2 Studie mit de novo Lebertransplantatempfängern wurde eine erhöhte Anzahl Todesfälle bei 2 der 3 Belatacept-Behandlungsregimes beobachtet. Diese Behandlungsregimes unterschieden sich von denen, welche bei Nierentransplantatempfängern untersucht wurden.

Reduktion der Kortikosteroid-Dosis

Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter Nulojix sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit Nulojix/Basiliximab/Myco­phenolatmo­fetil/Korti­kosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erhöhtes Risiko einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin

Marktüberwachungsdaten weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Antithymozytenglobulin als immunsuppressive Induktion, gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Verabreichung der Belatacept-Initialdosis, das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats erhöhen kann. Diese Postmarketing-Fälle wurden bei Patienten mit anderen prädisponierenden Risikofaktoren für eine Venenthrombose des Nierentransplantats beobachtet.

Interaktionen

Belatacept ist ein Fusionsprotein, dessen Metabolisierung nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs) und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) erfolgt. Es wird nicht erwartet, dass Belatacept einen Effekt auf die CYPs und UGTs hinsichtlich Inhibition und Induktion hat.

Das Potential von Belatacept zur Veränderung der systemischen Konzentrationen von Arzneimitteln, welche CYP450-Substrate sind, wurde in einer klinischen Studie untersucht. Die Verabreichung von Nulojix mit einem Cocktail (Coffein-CYP1A2, Losartan-CYP2C9, Dextromethorphan-CYP2D6, Midazolam-CYP3A und Omeprazol-CYP2C19) zeigte, dass Nulojix die Pharmakokinetik dieser Substanzen nicht in einer klinisch relevanten Weise veränderte. Folglich ist für Arzneimittel, welche via CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A bzw. CYP2C19 metabolisiert werden, keine Dosisanpassung nötig, wenn diese zusammen mit Nulojix verabreicht werden.

Zudem sollten Veränderungen im Hinblick auf CYPs und UGTs infolge der Verabreichung von Begleitmedikationen zusammen mit Nulojix keine Auswirkungen auf die Metabolisierung und Elimination von Belatacept haben. Aus diesem Grund sind für Belatacept keine Interaktionen zu erwarten.

Es wird nicht erwartet, dass Nulojix den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure (MPA) unterbricht. Bei einer bestimmten Dosis Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist die MPA-Exposition bei Nulojix als Begleitmedikation rund 40% höher als bei Ciclosporin als Begleitmedikation.

Die gleichzeitige oder fast gleichzeitige, kombinierte Gabe von Antithymozytenglobulin und Belatacept kann das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats bei Patienten mit weiteren dafür prädisponierenden Risikofaktoren erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Nach der Transplantation sollte entsprechend den lokalen Anforderungen verhütet werden.

Schwangerschaft

Für den Einsatz von Belatacept bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierversuchen gab es keine direkten oder indirekten Hinweise auf schädliche Auswirkungen im Hinblick auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Dosierungen bis zum 16-fachen und 19-fachen der Humandosis von 10 mg/kg auf AUC-Basis.

Bei einer täglichen Verabreichung an weibliche Ratten während der Gestation und Laktationsphase war Belatacept bei Dosierungen von ≥20 mg/kg (entsprechend einer ≥3-fachen maximalen empfohlenen humanen Dosis (MRHD) auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz von Muttertieren assoziiert und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition).

Abatacept, ein Fusionsprotein, welches sich zu Belatacept bezüglich zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet, hat bei Nagern eine höhere Aktivität. Demzufolge sind präklinische Studien, welche mit Abatacept durchgeführt wurden, auch relevant für die Beurteilung der Sicherheit von Belatacept. Bei einer Verabreichung von bis zu 45 mg/kg Abatacept (entsprechend der 3-fachen MRHD-Exposition von Belatacept) an weibliche Ratten alle drei Tage während der frühen Trächtigkeit und während der Laktationsphase wurden keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen verursacht. Bei 200 mg/kg (entsprechend der 11-fachen MRHD Exposition) wurde jedoch ein 9-facher Anstieg der T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und eine Schilddrüsenentzündung bei einem einzigen weiblichen Jungtier beobachtet.

Nulojix sollte bei Schwangeren nur eingesetzt werden, wenn absolut notwendig.

Stillzeit

Studien an Ratten haben eine Ausscheidung von Belatacept in die Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Belatacept auch in die menschliche Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Während einer Behandlung mit Belatacept sollten Frauen auf das Stillen verzichten.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Belatacept auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva ist aufgrund der klinischen Ereignisse, die mit dem Grundleiden zusammenhängen, und des gleichzeitigen Einsatzes verschiedener anderer Arzneimittel oft schwierig zu bestimmen.

Die Sicherheit von Nulojix bei Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von Nulojix sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, ZNS-PTLD, Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.

Die bezüglich Sicherheit untersuchte Population umfasste 949 Belatacept-Patienten (477 mit MI-Dosierungsschema und 472 mit LI-Dosierungsschema) und 476 Ciclosporin-Patienten. Die mediane Behandlungszeit lag über alle 3 Studien bei >3 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielt eine prophylaktische antivirale und antibakterielle Therapie.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) nach 3 Jahren bei der Behandlung mit Belatacept in beiden Dosierungen waren Infektionen des Harntrakts, CMV-Infektionen, Pyrexie, Erhöhung des Kreatininspiegels, Pyelonephritis, Diarrhö, Gastroenteritis, Transplantat-Dysfunktion, Leukopenie, Pneumonie, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydration.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) nach 3 Jahren bei Patienten während der Behandlung mit Belatacept waren Diarrhö, Anämie, Infektionen des Harntrakts, periphere Ödeme, Obstipation, Hypertonie, Pyrexie, Übelkeit, Transplantat-Dysfunktion, Husten, Erbrechen, Leukopenie, Hypophosphatämie und Kopfschmerzen.

Unerwünschte Ereignisse, die bis Jahr 3 bei ≥1% der Patienten zum Unterbruch oder zum Abbruch der Behandlung mit Belatacept führten, waren Nierenvenenthrombosen und CMV-Infektionen.

Die unerwünschten Wirkungen (von den Prüfärzten mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht), die bei ≥0,5% der Patienten zusätzlich zu Ereignissen mit klinischer Signifikanz kumulativ bis zu 3 Jahre auftraten, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen des Harntrakts (35,1%), Infektionen der oberen Atemwege (16,2%), Cytomegalievirus-Infektionen (12,0%), Bronchitis (10,3%).

Häufig: Sepsis, Pneumonie, Influenza, Gastroenteritis, Herpes zoster, Sinusitis, Herpes simplex, orale Candidiasis, Pyelonephritis, Onychomycosis, BK-Virus-Infektionen, Infektionen des Respirationstraktes, Candidiasis, Rhinitis, Zellulitis, Wundinfektionen, lokale Infektionen, Herpesvirus-Infektionen.

Gelegentlich: PML, Pilzinfektionen des Gehirns, CMV-Colitis, Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, Herpes genitalis, Staphylokokken-Infektionen.

Neoplasmen

Häufig: Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Hautpapillome.

Gelegentlich: PTLD (Epstein-Barr-Virus-assoziierte post transplantation lymphoproliferative Erkrankung).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (39,5%), Leukopenie (20,8%).

Häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukozytose, Polyglobulie, Lymphopenie.

Gelegentlich: Monozytopenie.

Funktionsstörungen des Herzens:

Häufig: Tachykardie, Bradykardie.

Immunsystem

Gelegentlich: Hypogammaglobulinämie (IgG, IgM).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (19,3%), Hypokaliämie (18,7%), Dyslipidämie (17,0%), Hyperkaliämie (15,7%), Hyperglykämie (14,8%), Hypokalzämie (10,5%).

Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Dehydration, Gewichtsverlust, Azidose.

Psychiatrische Störungen:

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16,9%).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (19,6%).

Häufig: Tremor, Parästhesie.

Gelegentlich: Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (28,9%), Hypotonie (15,5%).

Gelegentlich: Venenthrombose.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (10,6%), Husten (22,6%).

Häufig: Lungenödem, pfeifender Atem, Schmerzen im Mund- und Rachenraum.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (39,5%), Obstipation (30,9%), Übelkeit (25,5%), Erbrechen (19,9%), Bauchschmerzen (15,5%).

Häufig: Dyspepsie, Aphthöse Stomatitis.

Gelegentlich: Gastrointestinale Störungen.

Leber und der Galle

Häufig: Zytolytische Hepatitis, Erhöhte Leberenzymwerte.

Haut

Häufig: Akne, Pruritus, Alopezie, Hautläsionen, Rash, Nachtschweiss, Hyperhidrose.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (14,9%), Rückenschmerzen (13,9%), Schmerzen in den Extremitäten (12,2%).

Häufig: Myalgie.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Transplantat-Dysfunktion (23,2%), Proteinurie (14,6%), Erhöhung des Kreatininspiegels (14,5%), Dysurie (10,1%).

Häufig: Nierentubulusnekrose, Nierenvenenthrombose, Chronische Transplantatnephropathie (CAN).

Gelegentlich: Nierenarterienthrombose.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhtes C-reaktives Protein.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Periphere Ödeme (34,6%), Pyrexie (27,7%).

Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit, Unwohlsein.

Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)

PTLD trat in beiden Belatacept-Gruppen im Vergleich zu Ciclosporin häufiger auf.

Die Häufigkeit von PTLD bei den mit Belatacept in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten war höher (1,3%; 6/472) als in der Ciclosporin-Gruppe (0,6%; 3/476). 9/14 PTLD-Fälle bei den mit Belatacept behandelten Patienten betrafen das zentrale Nervensystem (ZNS); Acht dieser 14 Fälle verliefen innerhalb des Beobachtungszeitraums tödlich.

EBV-seronegative Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein speziell erhöhtes PTLD-Risiko. In klinischen Studien war das PTLD-Risiko von Transplantat-Empfängern mit negativem EBV (Epstein-Barr-Virus)-Serostatus, die mit Belatacept behandelt wurden, höher als bei EBV-positiven Patienten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI, einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, MMF und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Akute infusionsbedingte Reaktionen

Bis Jahr 3 kam es bei 5,5% der Patienten in der Belatacept MI Gruppe und bei 4,4% der Patienten in der Belatacept LI Gruppe zu akuten infusionsbedingten Reaktionen (die innerhalb 1 Stunde nach Infusion auftraten). Die häufigsten akuten infusionsbedingten Reaktionen bei kombinierten Belatacept-Behandlungen waren Hypotonie, Hypertonie, Flushing und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittel in ihrer Intensität und traten nur einmalig auf. Beim Vergleich von Belatacept mit Plazebo-Infusionen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Ereignisse (Plazebo-Infusionen wurden in Woche 6 und 10 der Behandlung mit Belatacept LI verabreicht, um MI und LI zu verblinden).

Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

Insgesamt 45 von 847 Patienten (5,3%) entwickelten während der Behandlung mit Belatacept Antikörper. Die Immunogenitäts-Rate ist 2,0 bis 2,1 pro 100 Patientenjahre. Von 153 Patienten, die mindestens 56 Tage (rund 7 Halbwertszeiten) nach Beendigung der Belatacept-Behandlung erneut untersucht wurden, hatten weitere 10 (6,5%) Patienten Antikörper entwickelt. Im Allgemeinen waren die Antikörpertiter niedrig, in der Regel nicht anhaltend und mit weiterer Behandlung oft nicht mehr nachweisbar.

Bei 8 (27,6%) Patienten konnten neutralisierende Antikörper nachgewiesen werden. Die klinische Relevanz der Bildung von neutralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.

Autoimmunität

Die Häufigkeit von Autoimmunereignissen war 1,7% und 1,9% für Belatacept vs.Ciclosporin. Ein Patient, der mit Belatacept MI behandelt wurde, entwickelte ein Guillian-Barré-Syndrom, das zum Abbruch der Behandlung führte und sich daraufhin zurückbildete.

Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin

Nach Markteinführung wurden Fälle einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei solchen Patienten berichtet, die prädisponierende Risikofaktoren aufwiesen und eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit Antithymozytenglobulin gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Initialdosis von Belatacept erhielten.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 20 mg/kg wurden ohne erkennbare toxische Wirkung verabreicht. Im Fall einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu beobachten und auftretende Symptome entsprechend zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA28

Belatacept, ein selektiver Kostimulationshemmer, ist ein lösliches Fusionsprotein, bestehend aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) und einem Fragment (hinge-CH2-CH3) der Fc-Domäne eines humanen Immunglobulin-G1-Antikörpers. Belatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einem Säugerzellen-Expressionssystem (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) produziert. Dabei wurden in der Ligandenbindungsregion des CTLA-4 zwei Aminosäure-Substitutionen vorgenommen (L104 zu E; A29 zu Y).

Wirkmechanismus

Belatacept bindet an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen. Belatacept blockiert daher die CD28-vermittelte Kostimulation der T-Zellen und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die wichtigsten Mediatoren für die immunologische Antwort auf die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form des CTLA4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das CTLA4-Ig-Stamm-Molekül, von dem es abgeleitet ist. Diese stärkere Bindung erzeugt einen Grad der Immunsuppression, der erforderlich ist, um ein immunbedingtes Versagen bzw. eine Dysfunktion des Transplantats zu vermeiden. In Primatenmodellen für Nieren- und Inselzelltransplantationen bewirkte Belatacept als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Standardtherapien zur Verhinderung einer Abstossung im Vergleich zu Plazebo ein signifikant längeres Transplantatüberleben und hemmte die Produktion von Anti-Donor-Antikörpern.

In vitro hemmt Belatacept die T-Zellen-Proliferation und die Produktion der Zytokine Interleukin-2, Interferon-γ, Interleukin-4 und TNFα. Die Hemmung der T-Zellen-Antwort auf allogene Antigene ist entscheidend für die Vermeidung einer Abstossung nach Transplantation solider Organe.

Pharmakodynamik

Nach der ersten Verabreichung von Belatacept ist die Sättigung der CD86-Rezeptoren 90%, im ersten Monat nach der Transplantation 85%, in den Monaten 2 und 3 70% und bis Monat 12 65%.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den klinischen Studien wurde Belatacept in zwei verschiedenen Dosierungsschemata (geringere Dosierung LI und intensivere Dosierung MI) vs. Ciclosporin verglichen und zwar jeweils mit der Einleitungstherapie Basiliximab und Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden.

Eine Phase-2-Studie diente der Dosisoptimierung von Belatacept. Die Verteilung der akuten Abstossungsepisoden nach Schweregrad (gemessen am histologischen Grad) war in allen 3 Behandlungsgruppen ähnlich. Patienten und Transplantatüberleben waren vergleichbar.

Sicherheit und Wirksamkeit von Nulojix zur Prophylaxe von Versagen und Dysfunktion von Transplantaten nach Nierentransplantation wurden in zwei 3-jährigen, randomisierten, teilverblindeten, multizentrischen Studien untersucht.

Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.

Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss erweiterten Spenderkriterien durchgeführt: Hier wurden 543 Patienten mit Nieren von Todspendern folgender Kriterien (1) Spenderalter ≥60 Jahre; (2) Spenderalter ≥50 Jahre und andere Spender-Komorbiditäten (≥2 der folgenden: Schlaganfall, Hypertonie, Serumkreatinin >1,5 mg/dl); (3) Organspende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit des Organs ≥24 Stunden transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 58 Jahre; 67% waren männlich; 75% der Patienten waren weiss, 13% waren schwarz/Afroamerikaner und 12% gehörten einer anderen Rasse an; 3% hatten einen PRA-Wert von ≥10% und 53% hatten 4-6 HLA mismatches. Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation auf median 21 mg, 13 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, 3 Monaten und 6 Monaten reduziert.

Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung wie primäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Typ II membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und hämolytischem urämischem Syndrom (HUS), positiver T-Zell Kreuzprobe und aktuellem PRA-Wert (panel reactive antibodies) ≥30% (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) oder ≥50% (Studie mit Standard-Spenderkriterien) und Retransplantation (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) wurden von diesen zwei Phase 3 Studien ausgeschlossen.

Die primären Endpunkte wurden nach einem Jahr untersucht. Es wurden 3 Primärendpunkte erfasst:

• kombinierter Endpunkt von Patient- und Transplantatüberleben nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 10%-Spanne.
• kombinierter Endpunkt einer gemessenen GFR <60 ml/min/1.73 m² nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m² zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
• Inzidenz akuter Abstossungen (AR) nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 20%-Spanne (sekundärer Endpunkt für die Studie mit erweiterten Spenderkriterien).

In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (<3% mit zwei oder mehr Episoden).

Mit Belatacept behandelte Patienten hatten eine bessere Nierenfunktion (gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate GFR). Die Wirksamkeit im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie auf die Nierenfunktion konnte über das 3. Jahr gehalten werden.

Die Häufigkeit chronischer Transplantatnephropathie (CAN) war bei Belatacept niedriger als bei Ciclosporin.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der koprimären Wirksamkeitsendpunkte und ihrer Komponenten sowie weiterer Wirksamkeitsanalysen aus diesen Studien nach 1 und 3 Behandlungsjahren zusammengefasst.

Die Häufigkeit neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus (NODM), war nach 1 Jahr unter Belatacept vs. Ciclosporin 5% vs. 10% und nach 3 Jahren 8% vs. 10%.

Die Patienten in den Belatacept-Gruppen zeigten im Vergleich zur Ciclosporin-Gruppe bis zum 3. Jahr eine Senkung der Triglyzeride und einen geringeren Anstieg des Nicht-HDL-Cholesterins.

Ältere Patienten

217 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren erhielten Belatacept während einer Phase-2- und 2 Phase-3-Studien.

Bei den älteren Patienten stimmten die Ergebnisse im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit, gemessen anhand des Patienten- und Transplantatüberlebens, der Nierenfunktion und der akuten Abstossung mit denen der Gesamtstudienpopulation überein.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die durchschnittlichen pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 5 und 10 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten waren: C_max, 139 (80-176) bzw. 247 (161-340) μg/ml; AUC(TAU), 14090 (7906-20510) bzw. 22252 (13575-42144) μg●h/ml; In den Monaten 1, 4 und 6 nach Transplantation lagen die durchschnittlichen (Bereich) Trough-Konzentrationen von Belatacept bei 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) bzw. 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Distribution

Verteilungsvolumen im Steady State: 0,12 (0,09-0,17) bzw. 0,11 (0,067-0,17) l/kg. In der empfohlenen Dosierung erreichte die Serumkonzentration in der Regel in der Anfangsphase nach Transplantation bis Woche 8 und während der Erhaltungsphase bis Monat 6 den Steady State.

Elimination

Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt. Eliminationshalbwertszeit, 8,2 (3,1-11,9) bzw. 9,8 (6,1-15,1) Tage; systemische Clearance 0,51 (0,33-0,75) bzw. 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.

Populationspharmakokinetische Analysen der Daten von Nierentransplantatempfängern zeigten einen Trend zu einer höheren Belatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht.

Spezielle Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktion (gemessen anhand der berechneten GFR), Leberfunktion (gemessen anhand des Albuminwerts), Diabetes und begleitende Dialyse hatten keinen Einfluss auf die Belatacept-Clearance.

Präklinische Daten

Belatacept zeigte bei Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept durch zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept und Belatacept in Struktur und Wirkmechanismus und seiner höheren Aktivität bei Nagern wurde Abatacept bei Nagern als aktiveres Homolog für Belatacept eingesetzt. Neben den Studien mit Belatacept wurden daher auch präklinische Studien mit Abatacept genutzt, um die Sicherheit von Belatacept nachzuweisen.

In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).

Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten.

In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus ) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.

Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.

Studien an Ratten, die mit Abatacept behandelt wurden, haben Anomalien im Immunsystem gezeigt, einschliesslich einer geringen Zahl von tödlich verlaufenden Infektionen (bei juvenilen Ratten) sowie Entzündungen der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse (sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten). Studien an erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine ähnlichen Ergebnisse. Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Nulojix darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Um eine Aggregatbildung zu vermeiden darf Nulojix nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungshinweise für das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel finden Sie im Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver bildet einen weissen bis cremefarbenen intakten oder fragmentierten Klumpen.

Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Einhaltung der anerkannten Praktiken erfolgen, vor allem im Hinblick auf die Keimfreiheit.

Bestimmung der Dosis:

Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der erforderlichen Nulojix-Durchstechflaschen. Jede Nulojix-Durchstechflasche enthält 250 mg Belatacept.

• Patientengewicht in kg × Belatacept-Dosis in mg/kg (5 oder 10 mg/kg, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») = Gesamtdosis in mg.
• Erforderliches Volumen der rekonstituierten Lösung (ml) = Belatacept-Dosis in mg ÷ 25 (Die Nulojix-Konzentration in der rekonstituierten Lösung liegt bei 25 mg/ml.)
• Bei einer Veränderung des Körpergewichts unter 10% empfiehlt sich keine Änderung der Nulojix-Dosis.

Rekonstitution:

Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von Nulojix beigelegt.

Entfernen Sie die Abdeckung und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Flasche ein. Richten Sie den Strahl der Rekonstitutionsflüssigkeit auf die Flaschenwand und nicht auf den lyophilisierten Klumpen. Ziehen Sie die Spritze wieder heraus, nachdem Sie 10,5 ml der Rekonstitutionsflüssigkeit in die Flasche eingefüllt haben. Um die Schaumbildung so gering wie möglich zu halten, schwenken und wenden Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Auch wenn auf der Oberfläche der rekonstituierten Lösung etwas Schaum zurückbleiben kann, enthält jede Flasche einen ausreichenden Überschuss an Belatacept, um den Verlust auszugleichen. Auf diese Weise können aus jeder Durchstechflasche 10 ml einer 25-mg/ml-Belatacept-Lösung entnommen werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent aussehen und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe zu sehen sind.

Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbehälter zu transferieren.

Vorbereitung der Infusion:

Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die Nulojix-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml = Dosis in mg/25) der rekonstituierten Nulojix-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten Nulojix-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.

Verabreichung:

Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Nulojix-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die Nulojix-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte Nulojix-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Nicht benutzte Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.

Nicht verwendete Arzneimittel, verbleibende Lösungen oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61521 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Belataceptum.

Excipients: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (teneur en sodium: 0,65 mmol par flacon).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

250 mg de bélatacept par flacon.

Après reconstitution, la solution à diluer pour perfusion contient 25 mg/ml de bélatacept.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie des rejets de greffe chez les patients transplantés rénaux, avec une thérapie d'induction par antagonistes des récepteurs de l'interleukine-2 (IL-2), en association avec l'acide mycophénolique et des corticoïdes.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être prescrit et surveillé par un médecin spécialisé et expérimenté dans le domaine des thérapies immunosuppressives et le traitement de patients ayant subi une transplantation rénale. Nulojix est réservé à l'usage intraveineux.

Chaque flacon de Nulojix doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou la solution de glucose à 5% pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou une solution de glucose à 5% pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).

La solution reconstituée diluée doit être administrée par voie intraveineuse (IV) durant 30 minutes à une vitesse relativement constante. La première dose devrait être administrée immédiatement avant ou pendant l'opération, dans tous les cas avant les anastomoses vasculaires du greffon. Vous trouverez les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration dans la rubrique «Remarques particulières».

Dose recommandée:

Adultes

La perfusion intraveineuse devrait être administrée durant 30 minutes selon le schéma posologique décrit dans le tableau ci-dessous.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Aucune prémédication n'est nécessaire avant l'administration de Nulojix. Le traitement par Nulojix ne nécessite aucun suivi thérapeutique pharmacologique.

Adaptation de dose pendant le traitement

Lors des études cliniques, aucune adaptation de dose n'a été effectuée pour les modifications du poids corporel inférieures à 10%.

Patients âgés

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de dose n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou sous dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n'est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité de Nulojix chez les enfants et adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

Contre-indications

Receveurs de greffon séronégatifs ou de statut sérologique inconnu pour l'EBV.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)

Dans les études de phases 2 et 3 (3 études), l'incidence des PTLD a été plus élevée chez les patients traités par Nulojix que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour l'EBV et traités par Nulojix présentent un risque accru de PTLD comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de Nulojix. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par Nulojix (voir rubrique «Contre-indications»).

Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de PTLD sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase 3 pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Chez les patients traités par Nulojix, le PTLD a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de PTLD doit être envisagé par les médecins.

Infections

L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont Nulojix, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la LEMP et la rubrique «Effets indésirables»).

Il est recommandé de mettre en place une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) pendant au moins 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infection par le CMV. Une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis est recommandée pendant au moins 6 mois après la transplantation.

Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par Nulojix (voir rubrique «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par Nulojix, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de Nulojix.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus JC. Dans les études cliniques sur Nulojix, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu Nulojix à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI) en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de Nulojix et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA) ne devraient pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).

Un diagnostic et un traitement précoces peuvent limiter les effets de la LEMP. En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé par les médecins. La LEMP est généralement diagnostiquée par imagerie cérébrale, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM), et par un examen du liquide céphalorachidien (LCR) pour rechercher l'ADN du virus JC par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Lorsqu’il existe une forte suspicion clinique de LEMP et que le diagnostic ne peut pas être établi par une PCR du liquide céphalorachidien et par une procédure d’imagerie, une biopsie du cerveau des patients doit être envisagée. En cas de LEMP suspectée ou avérée, une consultation auprès d'un spécialiste est recommandée (neurologue et/ou infectiologue).

Si une LEMP est diagnostiquée, il est recommandé de réduire ou d'interrompre l'immunosuppression. Il faut alors prendre en compte les risques pour le greffon. Une plasmaphérèse peut accélérer l'élimination du bélatacept.

Tumeurs malignes

Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont Nulojix) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.

Co-administration d'immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'immunosuppresseurs à des doses supérieures aux doses recommandées doit être évitée, l'immunosuppression étant globalement un facteur de risque de tumeurs malignes et d'infections opportunistes. Les thérapies visant à réduire le nombre de lymphocytes pour le traitement du rejet aigu ne devraient être appliquées qu'avec précaution.

Lors des études cliniques, le bélatacept a été administré avec les immunosuppresseurs suivants: basiliximab, acide mycophénolique et corticoïdes.

Réactions allergiques

Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'a été administré, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Dans les études cliniques, aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d’anaphylaxie, observée chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Quinze minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, le patient a développé une réaction anaphylactique. Le patient a répondu au traitement de l’anaphylaxie et s’est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par Nulojix doit être immédiatement interrompu, et un traitement adapté doit être instauré.

Vaccinations

L'immunosuppression peut perturber la réponse aux vaccinations. C'est pourquoi les vaccins peuvent être moins efficaces pendant le traitement par Nulojix, bien que ceci n'ait pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 0,65 mmol ou 15 mg de sodium par flacon. Il faut en tenir compte pour le traitement de patients suivant un régime pauvre en sel contrôlé.

Processus auto-immuns

Théoriquement, le traitement par Nulojix peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique «Effets indésirables»).

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de Nulojix n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.

Transplantation hépatique

La sécurité et l'efficacité de Nulojix chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase 2 chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.

Réduction de la dose de corticoïde

La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant Nulojix doit être mise en oeuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant Nulojix au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation; cependant, cela n'a pas mené à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également «Propriétés/Effets»).

Risque accru de thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-admininistration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte

Des données post-commercialisation suggèrent que l'administration de globuline anti-thymocyte en tant qu'induction immunosuppressive, simultanée ou quasi simultanée avec la dose initiale de bélatacept, peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal. Ces cas post-commercialisation ont été observés chez des patients avec d'autres facteurs de risque prédisposant à une thrombose veineuse du greffon rénal.

Interactions

Le bélatacept est une protéine de fusion qui ne n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les UDP-glucuronyl-transférases (UGT). On n'attend pas d'effet inhibiteur ou inducteur du bélatacept sur les CYP et UGT.

Les effets potentiels du bélatacept de modifier les concentrations systémiques de médicaments étant des substrats de CYP450 ont été étudiés dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de Nulojix avec un «cocktail» (la caféine – CYP1A2, le losartan – CYP2C9, le dextrométhorphane – CYP2D6, le midazolam – CYP3A et l'oméprazole – CYP2C19) a démontré que Nulojix n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec Nulojix.

De plus, les modifications au regard des CYP et UGT suite à l'administration de médicaments associés avec Nulojix ne devraient avoir aucun effet sur le métabolisme et l'élimination du bélatacept. C'est pourquoi on n'attend aucune interaction avec le bélatacept.

On ne s'attend pas à ce que Nulojix interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous Nulojix en traitement associé est environ 40% plus élevée qu'en association à la ciclosporine.

L’administration concomitante simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte et de bélatacept peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal chez les patients présentant d’autres facteurs de risque prédisposant à cette maladie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme

Après une transplantation, des méthodes de contraception doivent être utilisées selon les réglementations locales.

Grossesse

On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré de signes directs ou indirects d'effets nocifs sur le développement embryo-fœtal à des posologies jusqu'à 16 et 19 fois supérieures à la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous la courbe (AUC).

L'administration quotidienne de bélatacept à une dose ≥20 mg/kg chez des femelles du rat durant la gestation et la phase de lactation (correspondant à ≥3 fois la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain, basée sur l'AUC) a été associée à des infections chez une faible proportion des mères et n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain).

L'abatacept, une protéine de fusion qui se distingue du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86, présente une activité plus importante chez les rongeurs. Les études précliniques effectuées sur abatacept sont également pertinentes pour l'évaluation de la sécurité du bélatacept. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la progéniture des femelles du rat auxquelles on avait administré tous les trois jours jusqu'à 45 mg/kg d'abatacept (correspondant à 3 fois la DMR chez l'être humain du bélatacept) au stade précoce de la gestation et pendant la phase de lactation. A la dose de 200 mg/kg (soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain), on a toutefois observé une multiplication par 9 de la réponse des anticorps dépendant des cellules T chez les jeunes femelles et une inflammation de la thyroïde chez une seule jeune femelle.

Nulojix ne doit être utilisé chez la femme enceinte que lorsque cela est absolument nécessaire.

Allaitement

Les études sur les femelles du rat ont mis en évidence le passage du bélatacept dans le lait maternel. On ignore si le bélatacept passe également dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique «Données précliniques»). Il est recommandé de renoncer à l'allaitement durant le traitement par bélatacept.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du bélatacept sur la fertilité humaine. Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles ni des femelles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil d'effets secondaires des immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison des événements cliniques liés aux maladies de base et de l'utilisation concomitante de différents autres médicaments.

La sécurité de Nulojix chez des patients transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase 2 et deux études de phase 3 (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association avec le basiliximab, le MMF et les corticoïdes. La posologie de Nulojix doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de PTLD du SNC, d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables ont été comparables sous les schémas posologiques MI et LI.

La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de >3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies ont été: infections des voies urinaires, infections à CMV, fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.

Les effets secondaires les plus fréquents (≥20%) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept ont été: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdème périphérique, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.

Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥1% des patients au cours des 3 ans ont été: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.

Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥0,5% des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).

Effets indésirables dans les études cliniques

Infections

Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1%), infections des voies aériennes supérieures (16,2%), infections à cytomégalovirus (12,0%), bronchite (10,3%)

Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès

Occasionnels: LEMP, infections fongiques cérébrales, colite à CMV, néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques.

Tumeurs

Fréquents: Carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire, papillome cutané.

Occasionnels: PTLD (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Anémie (39,5%), leucopénie (20,8%).

Fréquents: Thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie.

Occasionnels: Monocytopénie.

Affections cardiaques

Fréquents: Tachycardie, bradycardie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypogammaglobulinémie (IgG, IgM).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3%), hypokaliémie (18,7%), dyslipidémie (17,0%), hyperkaliémie (15,7%), hyperglycémie (14,8%), hypocalcémie (10,5%).

Fréquents: Prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose.

Affections psychiatriques

Très fréquents: Insomnies (16,9%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (19,6%).

Fréquents: Tremblements, paresthésies.

Occasionnels: Encéphalite, syndrome de Guillain-Barré.

Affections vasculaires

Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9%), hypotension artérielle (15,5%).

Occasionnels: Thrombose veineuse.

Affections respiratoires

Très fréquents: Dyspnée (10,6%), toux (22,6%).

Fréquents: Œdème pulmonaire, respiration sifflante, douleurs de la bouche et du pharynx.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (39,5%), constipation (30,9%), nausées (25,5%), vomissements (19,9%), douleurs abdominales (15,5%).

Fréquents: Dyspepsie, stomatite aphteuse.

Occasionnels: Troubles gastro-intestinaux.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Hépatite cytolytique, élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau

Fréquents: Acné, prurit, alopécie, lésions cutanées, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques

Très fréquents: Arthralgie (14,9%), dorsalgie (13,9%), douleurs au niveau des extrémités (12,2%).

Fréquents: Myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2%), protéinurie (14,6%), augmentation du taux de créatinine (14,5%), dysurie (10,1%).

Fréquents: Nécrose tubulaire rénale, thrombose veineuse rénale, néphropathie chronique d'allogreffe (NCA).

Occasionnels: Thrombose de l'artère rénale.

Investigations

Fréquents: Elévation de la protéine C-réactive.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Œdème périphérique (34,6%), fièvre (27,7%).

Fréquents: Douleurs thoraciques, fatigue, sensation de malaise.

Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)

Le PTLD est survenu plus souvent dans les deux groupes bélatacept que dans le groupe ciclosporine.

Le PTLD a été plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3%; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6%; 3/476); 9 cas de PTLD sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.

Les patients séronégatifs pour l'EBV traités par immunosuppresseurs présentent un risque particulièrement accru de PTLD. Lors des études cliniques, le risque de PTLD chez les transplantés séronégatifs pour l'EBV (virus Epstein-Barr) traités par bélatacept a été supérieur au risque des patients séropositifs pour l'EBV.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept, 2 cas de LEMP ont été diagnostiqués. Chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI, un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le MMF et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase 3, l'évolution de la LEMP a été fatale. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Réactions aiguës associées à la perfusion

Au cours des trois ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5% des patients du groupe bélatacept MI et 4,4% des patients du groupe bélatacept LI. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés ont été l'hypotension artérielle, l'hypertension artérielle, les bouffées congestives (flushing) et les céphalées. La plupart de ces événements n'ont pas été graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo ont été administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).

Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d’anaphylaxie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Immunogénicité

Un total de 45 patients sur 847 (5,3%) ont développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients examinés de nouveau au moins 56 jours (soit 7 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5%) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.

Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6%) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

Auto-immunité

La fréquence d'événements auto-immuns a été de 1,7% pour le bélatacept et 1,9% pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.

Thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-administration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte

Après la mise sur le marché, des cas de thrombose veineuse du greffon rénal ont été signalés chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposant et qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur complémentaire par globuline anti-thymocyte, simultané ou quasi simultané à la dose initiale de bélatacept.

Surdosage

Des doses uniques atteignant 20 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effet indésirable et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA28

Le bélatacept, inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.

Mécanisme d'action

Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe leur activation. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement ou de la défaillance du greffon dus à l'immunité. Dans des modèles de transplantations rénales et de cellules d'îlots chez des primates, le bélatacept a permis, aussi bien en monothérapie qu'en association à d'autres thérapies standard de prévention du rejet, une survie du greffon significativement plus longue par rapport au placebo et a inhibé la production d'anticorps anti-donneur.

In vitro, le bélatacept inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production des cytokines interleukine 2, interféron-γ, interleukine-4 et TNFα. L'inhibition de la réponse des lymphocytes T à l'antigène allogénique est décisive pour la prévention du rejet après la transplantation d'organes solides.

Pharmacodynamique

Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90% des récepteurs CD86 a été observée, 85% le premier mois suivant la transplantation, 70% les deuxième et troisième mois et 65% jusqu'au douzième mois.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible LI et posologie intensive MI) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et une association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes.

Une étude de phase 2 a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) a été similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons a été comparable.

La sécurité et l'efficacité de Nulojix administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.

Une étude de phase 3 a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide <24 heures). L'âge médian était de 45 ans; 58% des organes étaient issus de donneurs vivants; 3% des patients étaient retransplantés; 69% étaient de sexe masculin; 61% des patients étaient de race blanche, 8% de race noire/afro-américaine et 31% d'autres races; 16% avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥10%; et 41% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 ​​mg et 10 ​​mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Une étude de phase 3 a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥60 ans; (2) âge du donneur ≥50 ans et autres comorbidités du donneur (≥2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie >1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67% étaient de sexe masculin; 75% des patients étaient de race blanche, 13% de race noire/afro-américaine et 12% d'autres races; 3% avaient un PRA ≥10%; et 53% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 ​​mg et 10 ​​mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase 3 étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS); échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥30% (étude avec critères élargis) ou ≥50% (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).

Les critères d'évaluation primaires ont été évalués après un an. Trois critères d'évaluation primaires ont été définis:

• critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10%.
• critère combiné de DFG (débit de filtration glomérulaire) mesuré <60 ml/min/1,73 m² à 12 mois ou diminution du DFG ≥10 ml/min/1,73 m² entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20% (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).

Dans les deux études, le bélatacept a été non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus ont présenté dans les deux groupes sous bélatacept un grade histologique plus élevé (≥IIb) selon Banff 97 (environ 5 à 10% dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3% dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80%) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu ont été plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu a été similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques ont été rares dans tous les groupes de traitement (5%). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8% des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25% des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants a été similaire entre les groupes de traitement (<3% avec deux épisodes ou plus).

Les patients traités par bélatacept ont présenté une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.

La fréquence de néphropathie chronique d'allogreffe (NCA) a été inférieure chez les patients traités par bélatacept que chez les patients traités par ciclosporine.

Le tableau suivant résume les résultats des critères d'évaluation co-primaires de l'efficacité et de leurs composants ainsi que d'autres analyses de l'efficacité issues de ces études après 1 et 3 ans de traitement.

Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas diagnostiqués de diabète sucré a été de 5% sous bélatacept et de 10% sous ciclosporine et après 3 ans, de 8% sous bélatacept contre 10% sous ciclosporine.

Par rapport aux patients du groupe ciclosporine, les patients du groupe bélatacept ont présenté au cours des 3 ans une diminution des triglycérides et une augmentation plus faible du cholestérol non-HDL.

Patients âgés

Dans le cadre d'une étude de phase 2 et de deux études de phase 3, 217 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept.

Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de sécurité et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale et le rejet aigu.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept ont été linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après l'administration intraveineuse par perfusion d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 5 et 10 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux ont été: C_max, 139 (80-176) et 247 (161-340) μg/ml; AUC(TAU), 14090 (7906-20510) et 22252 (13575-42144) μg●h/ml; aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les concentrations minimales moyennes (fourchette) de bélatacept ont été respectivement de 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) et 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Distribution

Volume de distribution (état d'équilibre): 0,12 (0,09-0,17) et 0,11 (0,067-0,17) l/kg. A la dose recommandée, la concentration sérique a atteint généralement l'état d'équilibre avant la semaine 8 dans la phase d'induction après la transplantation et avant le 6^e mois dans la phase d'entretien.

Elimination

Comme toutes les protéines, le bélatacept est métabolisé par le foie. Demi-vie d'élimination: 8,2 (3,1-11,9) et 9,8 (6,1-15,1) jours; clairance systémique: 0,51 (0,33-0,75) et 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.

Les analyses pharmacocinétiques des données d'une population de patients transplantés rénaux ont révélé une tendance à l'élévation de la clairance du bélatacept avec l'augmentation du poids corporel.

Populations spécifiques

L'âge, le sexe, l'origine ethnique, la fonction rénale (évaluée par le DFG calculé), la fonction hépatique (mesurée par le taux d'albumine), le diabète sucré ou la dialyse concomitante n'ont pas eu d'effet sur la clairance du bélatacept.

Données précliniques

Le bélatacept a une action plus faible chez les rongeurs que l'abatacept, protéine de fusion qui diffère du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86. En raison de la similitude de la structure et du mécanisme d'action de l'abatacept et du bélatacept et du fait de son action plus importante chez les rongeurs, l'abatacept a été utilisé en tant qu'homologue plus actif du bélatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les études précliniques conduites avec l'abatacept ont été utilisées pour démontrer la sécurité du bélatacept, en plus des études menées avec le bélatacept.

Aucun potentiel mutagène ni clastogène n'a été observé avec l'abatacept dans une série de tests in vitro. Dans une étude de carcinogenèse chez la souris, des augmentations de l'incidence de lymphomes malins et de tumeurs mammaires (chez les femelles) ont été observées.

L'incidence accrue des lymphomes et des tumeurs mammaires observés chez les souris traitées par l'abatacept pourrait être associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire respectivement, dans le cadre d'une immunomodulation à long terme. Aucune toxicité significative n'a été observée dans une étude de toxicité à six mois et à un an avec le bélatacept et l'abatacept chez le singe cynomolgus. Des effets pharmacologiques réversibles ont comporté une diminution minime de l'IgG sérique et une déplétion minime à sévère des centres germinaux de la rate et/ou des nodules lymphatiques.

Aucun signe de lymphomes ou de modifications morphologiques prétumorales n'a été observé lors des études, en dépit de la présence dans l'étude sur l'abatacept d'un virus, le lymphocryptovirus, connu pour causer des lésions chez les singes immunodéprimés dans le délai de ces études. Le statut viral n'a pas été déterminé dans l'étude sur le bélatacept. Ce virus étant toutefois répandu chez le singe, il était vraisemblablement présent chez ces singes également.

Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles et des femelles. Le bélatacept n'a pas eu d'effet tératogène lors de l'administration chez des rates et des lapines gravides à des doses journalières allant respectivement jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg, soit environ 16 et 19 fois l'exposition à la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain de 10 mg/kg sur la base de l'aire sous la courbe (AUC). Le bélatacept, administré quotidiennement aux rates pendant la gestation et pendant la période de lactation, a été associé à des infections chez un faible pourcentage des mères à toutes les doses (≥20 mg/kg, ≥3 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC) et n'a pas induit d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC). Chez les rates et les lapines, le bélatacept a traversé la barrière placentaire. L'abatacept administré à des rates tous les trois jours durant la gestation et la période de lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la progéniture à des doses atteignant 45 mg/kg, ce qui représente 3 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain de 10 mg/kg, sur la base de l'AUC. Toutefois, à 200 mg/kg – soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain – des altérations de la fonction immunitaire ont été observées, entraînant une augmentation multipliée par 9 de la réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T chez des femelles de la portée et une inflammation de la thyroïde chez une femelle de la portée. On ignore si ces résultats indiquent un risque de maladies auto-immunes chez l'être humain exposé in utero à l'abatacept ou au bélatacept.

Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont révélé des anomalies du système immunitaire, dont une faible fréquence d'infections d'évolution fatale (chez les rats juvéniles), ainsi que des cas d'inflammation de la thyroïde et du pancréas (à la fois chez les rats juvéniles et adultes). Des études menées chez des souris et des singes adultes n'ont pas démontré de résultats similaires. Il est probable que la sensibilité accrue aux infections opportunistes observée chez les rats juvéniles soit liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement d'une réponse immunitaire mémoire (memory response).

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Nulojix ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.

Nulojix ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Conservation

Flacon-ampoule non ouvert: Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon-ampoule (et non dans la seringue) à température ambiante (20-25 °C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (2-8 °C). D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.

Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée, puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante (20-25 °C). D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Vous trouverez sous la rubrique «Conservation» les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué.

Remarques concernant la manipulation

La poudre forme une masse unitaire ou fragmentée de couleur blanche ou crème.

La reconstitution et la dilution doivent se faire dans le respect des pratiques courantes, en particulier en termes d'asepsie.

Calcul de la dose:

Déterminez la dose et le nombre de flacons-ampoules nécessaires. Chaque flacon-ampoule de Nulojix contient 250 mg de bélatacept.

• Poids du patient en kg multiplié par la dose de bélatacept en mg/kg (5 ou 10 mg/kg, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») = dose totale en mg.
• Volume requis de la solution reconstituée (ml) = dose de bélatacept en mg ÷ 25 (La concentration de Nulojix dans la solution reconstituée est de 25 mg/ml.)
• Une modification de la dose de Nulojix n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10%.

Reconstitution:

En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou solution de glucose à 5% pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de Nulojix.

Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non vers la masse lyophilisée. Retirer la seringue une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon. Pour minimiser la formation de mousse, agiter et retourner doucement le flacon pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, chaque flacon contient un excédent de bélatacept suffisant pour compenser les pertes. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept de 25 mg/ml peuvent être prélevés de chaque flacon. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules troubles, de changement de couleur ou de corps étrangers.

Il est recommandé de transférer immédiatement la solution reconstituée du flacon dans le récipient de perfusion.

Préparation de la perfusion:

Après la reconstitution, Nulojix doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou avec une solution de glucose à 5% pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (pour la plupart des patients et des doses, un volume de perfusion de 100 ml est approprié). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélevez du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou de solution de glucose à 5% pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de Nulojix nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de Nulojix reconstituée de chaque flacon-ampoule dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.

Administration:

Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de Nulojix peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20-25 °C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de Nulojix doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de Nulojix parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.

Ne pas conserver de solution pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation.

Tout médicament non utilisé, toute solution restante et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

61521 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Décembre 2017.