Empliciti Trockensubstanz 400mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Elotuzumab.

Elotuzumab ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie in NS0-Zellen produziert wird.

Hilfsstoffe

Saccharose (hergestellt aus gentechnisch veränderten Zuckerrüben), Natriumcitrat, Citronensäure Monohydrat, Polysorbat 80 (hergestellt aus gentechnisch verändertem Mais).

Empliciti 300 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche zu 300 mg enthält 0,17 mmol (3,9 mg) Natrium.

Empliciti 400 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche zu 400 mg enthält 0,23 mmol (5,3 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflasche mit jeweils 300 mg und 400 mg Elotuzumab.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml des Infusionskonzentrats 25 mg Elotuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Empliciti ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die zuvor eine oder mehrere Therapien erhalten haben und die Progredienz oder eine Unverträglichkeit zur letzten Therapie gezeigt haben.

Empliciti ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die zuvor mindestens zwei Therapien inklusive Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor erhalten haben und die Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Elotuzumab muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

Vor jeder Dosis Empliciti müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, siehe «Prämedikation».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Die Dexamethason, H1-Blocker, H2-Blocker und Paracetamol umfassende Prämedikation muss vor der Infusion von Elotuzumab verabreicht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Dexamethason-Gabe wird an Tagen mit Empliciti-Gabe in eine orale und eine intravenöse Dosis aufgeteilt und wie in Tabelle 1 und 2 dargestellt verabreicht.

Zudem muss die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreicht werden:

H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder ein gleichwertiger H1-Blocker.

H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder ein gleichwertiger H2-Blocker.

Paracetamol (650‑1000 mg oral).

Übliche Dosierung

Dosierung zur Verabreichung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Die empfohlene Dosis von Empliciti beträgt 10 mg/kg für die wöchentliche intravenöse Verabreichung (Zyklus von 28 Tagen) an den Tagen 1, 8, 15, und 22 für die ersten zwei Zyklen und anschliessend alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, wenn es mit Lenalidomid und Dexamethason verabreicht wird.

Das Dosierungsschema wird in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

* Die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreichen: 8 mg Dexamethason^‡ intravenös, H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder äquivalent; H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder äquivalent; Paracetamol (650‑1000 mg oral).

^† Die empfohlene orale Dosis von Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1‑21 bei wiederholten Zyklen von 28 Tagen und muss, falls am gleichen Tag verabreicht, frühestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Empliciti eingenommen werden.

^‡ Dexamethason sollte folgendermassen verabreicht werden: An den Tagen, an denen Empliciti verabreicht wird, sollten 28 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden. An Tagen, an denen Empliciti nicht verabreicht wird, sollten 40 mg Dexamethason oral einmal täglich eingenommen werden.

Zusätzliche Informationen bezüglich Lenalidomid und Dexamethason finden Sie in der entsprechenden Fachinformation.

Dosierung zur Verabreichung in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason

Die empfohlene Dosis von Empliciti beträgt 10 mg/kg für die wöchentliche intravenöse Verabreichung (Zyklus von 28 Tagen) an den Tagen 1, 8, 15, und 22 für die ersten zwei Zyklen und anschliessend 20 mg/kg am Tag 1 jedes Zyklus.

Das Dosierungsschema wird in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Empfohlenes Dosierungsschema für Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason

* Die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreichen: 8 mg Dexamethason^‡ intravenös, H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder äquivalent; H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder äquivalent; Paracetamol (650‑1000 mg oral).

^† Die empfohlene orale Dosis von Pomalidomid beträgt 4 mg einmal täglich an den Tagen 1‑21 bei wiederholten Zyklen von 28 Tagen und muss, falls am gleichen Tag verabreicht, frühestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Empliciti eingenommen werden.

^‡ Dexamethason sollte folgendermassen verabreicht werden: An den Tagen, an denen Empliciti verabreicht wird, sollten für Patienten ≤75 Jahre 28 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden und für Patienten >75 Jahre sollten 8 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden. An Tagen, an denen Empliciti nicht verabreicht wird, sollten 40 mg Dexamethason oral einmal täglich für Patienten ≤75 Jahre und 20 mg Dexamethason oral einmal täglich für Patienten >75 Jahre eingenommen werden.

Zusätzliche Informationen bezüglich Pomalidomid und Dexamethason finden Sie in der entsprechenden Fachinformation.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Empliciti ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der ähnlich wie andere Antikörper über verschiedene Wege ausgeschieden werden kann. Es ist nicht zu erwarten, dass die hepatische Ausscheidung eine wichtige Rolle bei der Exkretion von Empliciti spielt. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung für Empliciti empfohlen. Empliciti wurde bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie zur Beurteilung von Empliciti bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschieden sich die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason nicht signifikant zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialysenotwendigkeit oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit. Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit ist keine Dosisanpassung von Empliciti erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Elotuzumab erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Anwendung von Empliciti bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation von multiplem Myelom.

Verzögerung, Unterbrechung oder Abbruch der Therapie

Falls die Verabreichung eines im Dosierungsschema aufgeführten Arzneimittels verzögert, unterbrochen oder eingestellt wird, kann die Behandlung mit den anderen Medikamenten wie geplant fortgesetzt werden. Falls jedoch eine Verzögerung der Gabe oder ein Absetzen von Dexamethason erfolgt, sollte die weitere Verabreichung von Empliciti nach klinischem Ermessen erfolgen (basierend auf dem Risiko einer Überempfindlichkeit) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Infusionsrate sollte nach einer ≥ Grad 2 Infusionsreaktion geändert werden.

Art der Anwendung

Empliciti ist ausschliesslich für die intravenöse Verabreichung bestimmt.

Infusionsrate für Empliciti 10 mg/kg

Die Verabreichung der verdünnten rekonstituierten Lösung muss bei einer Infusionsrate von 0,5 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei einer guten Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 3 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.

Tabelle 3: Infusionsrate für Empliciti 10 mg/kg

* Diese Infusionsrate fortsetzen, bis die Infusion abgeschlossen ist.

Infusionsrate für Empliciti 20 mg/kg

Die Verabreichung der verdünnten rekonstituierten Lösung muss bei einer Infusionsrate von 3 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei einer guten Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 4 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.

Patienten, die auf 5 ml pro Minute bei 10 mg/kg Dosis eskaliert sind, müssen die Rate bei der ersten Infusion von 20 mg/kg auf 3 ml pro Minute senken.

Tabelle 4: Infusionsrate für Empliciti 20 mg/kg

* Diese Infusionsrate fortsetzen, bis die Infusion abgeschlossen ist.

Management der Infusionsreaktionen

Tritt während der Verabreichung von Empliciti eine Infusionsreaktion von ≥ Grad 2 auf, muss die Infusion unterbrochen werden. Nach Rückgang auf ≤ Grad 1 kann Empliciti erneut mit einer Infusionsrate von 0,5 ml/min verabreicht werden. Je nach Verträglichkeit, kann die Infusionsrate schrittweise um 0,5 ml/min alle 30 Minuten erhöht werden bis zur Rate, bei der die Infusionsreaktion aufgetreten ist. Wenn sich die Infusionsreaktion nicht wiederholt, kann die Erhöhung fortgesetzt werden (siehe Tabelle 3 und 4).

Bei Patienten, die eine Infusionsreaktion erleiden, sollten die Vitalparameter alle 30 Minuten bis und mit 2 Stunden nach Beendigung der Empliciti-Infusion überwacht werden. Falls die Infusionsreaktion erneut auftritt, muss die Empliciti-Infusion gestoppt werden und darf an diesem Tag nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr schwere Infusionsreaktionen können ein dauerhaftes Absetzen der Empliciti-Therapie und eine Notfallbehandlung erfordern.

Eine Verzögerung der Verabreichung bzw. Änderung der Dosis für Dexamethason, Lenalidomid und Pomalidomid ist gemäss klinischem Ermessen vorzunehmen.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von Empliciti vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung: Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe - gemäss Zusammensetzung.

Empliciti wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet. Daher gelten die für diese Arzneimittel anwendbaren Kontraindikationen ebenfalls für die Empliciti-Kombinations-Therapie. Vor Beginn mit der Therapie müssen die Fachinformationen aller Arzneimittel, die in Kombination mit Empliciti verwendet werden, konsultiert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktion

Elotuzumab kann Infusionsreaktionen verursachen. In der Studie CA204-004 wurde bei ungefähr 10% der Patienten, die mit Empliciti, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, über Infusionsreaktionen berichtet. Sämtliche Berichte von Infusionsreaktionen waren ≤ Grad 3. Grad 3 Infusionsreaktionen traten bei 1% der Patienten auf. Zu den häufigsten Symptomen einer Infusionsreaktion zählten Fieber, Schüttelfrost und Hypertonie. In CA204-004 war bei 5% der Patienten aufgrund einer Infusionsreaktion ein Unterbruch der Verabreichung von Empliciti für eine mediane Dauer von 25 Minuten erforderlich, und bei 1% der Patienten wurde die Verabreichung aufgrund von Infusionsreaktionen eingestellt. Von den Patienten mit einer Infusionsreaktion trat diese bei 70% (23/33) während der Verabreichung der ersten Dosis auf.

In der Studie CA204-125 wurde bei ungefähr 3% der Patienten, die mit Empliciti, Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden, über Infusionsreaktionen berichtet. Sämtliche Berichte von Infusionsreaktionen waren Grad 1 oder 2 und traten während des ersten Behandlungszyklus auf. In dieser Studie brach kein Patient aufgrund einer Infusionsreaktion ab.

Die Dexamethason, H1-Blocker, H2-Blocker und Paracetamol umfassende Prämedikation muss vor der Empliciti-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Prämedikation»).

Im Falle einer Grad ≥2 Infusionsreaktion sollte die Empliciti-Infusion unterbrochen werden und entsprechende medizinische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Vitalparameter sollten alle 30 Minuten bis und mit 2 Stunden nach Beendigung der Empliciti-Infusion überwacht werden. Sobald die Reaktion abgeklungen ist (≤ Grad 1), kann die Verabreichung von Empliciti mit der anfänglichen Infusionrate von 0,5 ml pro Minute wieder aufgenommen werden. Wenn die Symptome nicht wiederholt auftreten, kann die Infusionsrate schrittweise alle 30 Minuten bis auf maximal 5 ml pro Minute erhöht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Sehr schwere Infusionsreaktionen können ein dauerhaftes Absetzen der Empliciti-Therapie und eine Notfallbehandlung erfordern. Bei Patienten mit leichten Infusionsreaktionen kann Empliciti mit einer reduzierten Infusionsrate und unter sorgfältiger Überwachung verabreicht werden.

Infektionen

In klinischen Studien war die Inzidenz von Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei den mit Empliciti behandelten Patienten höher. In der grössten klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (n=635), wurden bei 81,4% der Patienten mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) und bei 74,4% der Patienten mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) über Infektionen berichtet. Infektionen vom Grad 3-4 wurden bei 28% der mit E-Ld behandelten Patienten und bei 24,3% der mit Ld behandelten Patienten berichtet. Vereinzelt traten tödliche Infektionen auf. Diese wurden bei 2,5% der mit E-Ld behandelten Patienten und bei 2,2% der mit Ld behandelten Patienten berichtet.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (CA204125; N=115) wurden bei 65% der Patienten mit Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd) und bei 65,5% der Patienten mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd) über Infektionen berichtet. Infektionen vom Grad 3-4 wurden bei 13,3% bzw. 21,8% der mit E-Pd und Pd behandelten Patienten berichtet. Abbrüche aufgrund von Infektionen traten bei 6,7% der mit E-Pd behandelten Patienten und bei 5,5% der mit Pd behandelten Patienten auf. Tödliche Infektionen wurden bei 5,0% der mit E-Pd behandelten Patienten und bei 3,6% der mit Pd behandelten Patienten berichtet.

Patienten sollten überwacht und Infektionen mit entsprechender Behandlung therapiert werden.

Zusätzliche primäre Malignitäten (SPMs)

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, welche die Behandlung mit Empliciti kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason mit der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason (CA204004) verglichen hat, war die Inzidenz von SPMs, speziell der solider Tumore und Nicht-Melanom Hautkrebs in den mit Empliciti behandelten Patienten höher (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

SPMs werden bekannter Weise mit einer Lenalidomid-Exposition in Zusammenhang gebracht. Diese war bei Patienten, die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, länger als im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason. Die Anzahl der hämatologischen Malignitäten war in beiden Behandlungsarmen gleich. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung von SPMs überwacht werden.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, welche die Behandlung mit Empliciti kombiniert mit Pomalidomid und Dexamethason mit der Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason (CA204125) verglichen hat, wurden SPMs nur bei Patienten beobachtet, die mit Pd behandelt wurden (1,8%). Es wurden keine SPMs bei Patienten beobachtet, die mit E-Pd behandelt wurden.

Mit Empliciti in Kombination verwendete Arzneimittel

Empliciti wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet. Daher gelten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für diese Arzneimittel anwendbar sind, ebenfalls für die Empliciti-Kombinations-Therapie, einschliesslich dem potenziellen Risiko fötaler Schäden, der Übertragung von Wirkstoff ins Sperma und Blut sowie des Verbots von Blut- und/oder Samenspenden. Vor Beginn der Therapie müssen die Fachinformationen aller Arzneimittel, die in Kombination mit Empliciti verwendet werden, konsultiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»). Patienten, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid erhalten, sollten die Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung von Lenalidomid respektive Pomalidomid einhalten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Elotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper. Aus diesem Grund wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Elotuzumab beeinträchtigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Elotuzumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Elotuzumab durchgeführt. Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid sollte nicht während einer Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, verabreicht werden, ausser der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Elotuzumab.

Mit Empliciti in Kombination verwendete Arzneimittel

Wenn Empliciti mit Lenalidomid oder Pomalidomid verwendet wird, besteht das Risiko fötaler Schäden, einschliesslich schwerer lebensbedrohlicher menschlicher Geburtsfehler, die mit diesen Wirkstoffen verbunden sind. Die Anforderung, eine Schwangerschaft zu vermeiden (einschliesslich Tests und Empfängnisverhütung) ist strikt zu befolgen. Lenalidomid und Pomalidomid sind im Blut und Sperma von Patienten, die diese Arzneimittel erhalten, vorhanden. Patienten, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid erhalten, sollten die Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung von Lenalidomid oder Pomalidomid einhalten (siehe die entsprechende Fachinformation).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Empliciti in die menschliche Muttermilch übergeht. Publizierte Daten legen nahe, dass keine bedeutenden Mengen an Antikörpern über die Muttermilch in den Kreislauf von Neugeborenen und Säuglingen übergehen. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen muss jedoch unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen beendet oder die Behandlung mit Empliciti abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird.

Fertilität

Es wurden keine präklinischen toxikologischen Fertilitätsstudien mit Elotuzumab durchgeführt. Die Wirkung von Elotuzumab auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit ist daher unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Basierend auf den berichteten unerwünschten Wirkungen, ist nicht zu erwarten, dass Empliciti die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Patienten mit Infusionsreaktionen sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf der Verabreichung verschiedener Dosen Elotuzumab in Kombination mit anderen Anti‑Myelom-Wirkstoffen (N=682). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die im Rahmen von klinischen Studien mit Elotuzumab behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom unter Behandlung mit Empliciti.

^a Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Pneumonie, atypische Pneumonie, Bronchopneumonie, lobäre Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Grippepneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.

^b Der Begriff Herpes Zoster ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Herpes Zoster, oraler Herpes, Herpesvirusinfektion und ophthalmischer Herpes Zoster.

^c Lymphopenie beinhaltet folgende Begriffe: Lymphopenie und Lymphozytenzahl vermindert.

^d Husten beinhaltet folgende Begriffe: Husten, produktiver Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.

^e Die Infusionsreaktion basierte auf der Beurteilung des Prüfarztes nach CRF für die Studien CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 und Phase 2-Teil von HuLuc63-1703 und basierend auf dem bevorzugten Begriff der «infusionsbedingte Reaktion» für die Studien CA204-005, HuLuc63-1702 und Phase 1-Teil von HuLuc63-1703.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunogenität gegenüber Empliciti.

Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason:

390 Patienten, die in vier klinischen Studien mit Empliciti behandelt wurden, konnten auf Anti‑Produkt-Antikörper beurteilt werden. Unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz-Verfahrens (ECL-Assay) wurden 72 Patienten (18,5%) positiv auf behandlungsbedingte Anti-Produkt-Antikörper getestet. In der Studie CA204-004 wurden bei 19 von 299 Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt. Bei den meisten Patienten trat Immunogenität zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auf, war transient und ging nach 2 bis 4 Monaten zurück.

Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason:

53 Patienten, die mit Empliciti behandelt wurden, konnten auf Anti‑Produkt-Antikörper beurteilt werden. Unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz-Verfahrens (ECL-Assay) wurden 19 Patienten (36%) positiv auf behandlungsbedingte Anti-Produkt-Antikörper getestet.

Bei allen diesen 19 Patienten traten Anti-Produkt-Antikörper innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn der Empliciti-Behandlung auf. Bei 18 (85%) dieser 19 Patienten, gingen die Anti-Produkt-Antikörper nach 2 bis 3 Monate zurück.

Bei 2 von 53 Patienten, die für das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern in der klinischen Studie CA204-125 auswertbar waren, wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Dosis von Empliciti, bei der schwere Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Im Fall einer Überdosierung sind die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und es sollte eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde über einen Patienten mit einer Überdosierung von 23,3 mg/kg Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason berichtet.

Der Patient zeigte keine Infusionsreaktion, keine Symptome, benötigte keine Behandlung wegen der Überdosis und konnte die Empliciti-Therapie fortsetzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC23

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.

Wirkungsmechanismus

Elotuzumab ist ein immunstimulatorischer, humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der speziell auf das Protein SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7) abzielt. SLAMF7 ist auf den multiplen Myelomzellen stark und unabhängig von zytogenetischen Anomalien exprimiert. SLAMF7 ist ebenfalls auf natürlichen Killerzellen, Plasmazellen sowie bedeutend geringer auf spezifischen Immunzellen-Untergruppen exprimiert. Es wird aber nicht auf normalem festen Gewebe oder hämatopoetischen Stammzellen festgestellt.

Elotuzumab aktiviert die natürlichen Killerzellen direkt sowohl via SLAMF7 als auch über die Fc-Rezeptoren und verstärkt dadurch die Anti‑Myelom-Aktivität in-vitro. Elotuzumab zielt ebenfalls auf SLAMF7 auf Myelomzellen ab und unterstützt die Wechselwirkung mit natürlichen Killerzellen, um das Abtöten von Myelomzellen durch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP) zu begünstigen. In präklinischen Modellen hat Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid synergistische Aktivität gezeigt.

Pharmakodynamik

Herz-Elektrophysiologie

Bei mit Empliciti behandelten Patienten wurden basierend auf dem Fridericia-Korrekturverfahren keine Änderungen im Mittelwert des QT-Intervalls festgestellt. Die mögliche Auswirkung von Elotuzumab in einer Dosierung von 10 und 20 mg/kg auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei 41 Patienten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason, beurteilt.

Klinische Wirksamkeit

Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (CA204-004)

CA204-004 ist eine randomisierte open-label Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die zuvor eine bis drei Therapien erhalten hatten. Bei allen Patienten wurde im Anschluss an ihre letzte Therapie eine Progression dokumentiert.

Insgesamt 646 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und einer niedrigen Dosis Dexamethason (n=321) oder Lenalidomid und eine niedrige Dosis Dexamethason (n=325). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.

Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (in einer Altersspanne von 37 bis 91); 57% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 60% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 84% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 10% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 4% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das ISS-Stadium war I bei 43%, II bei 32% und III bei 21% der Patienten. Die zytogenetischen Kategorien mit hohem Risiko del17p und t(4;14) waren bei jeweils 32% und 9% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor zwei Therapien erhalten. 35% der Patienten waren refraktär (Progression während oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie) und 65% hatten einen Rückfall (Progression später als 60 Tage nach der letzten Therapie). Vorherige Therapien umfassten: Stammzelltransplantation (54%), Bortezomib (70%), Melphalan (65%), Thalidomid (48%) und Lenalidomid (6%).

Die primären Endpunkte dieser Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS, progression free survival) bewertet nach Risikoquotienten und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR).

Das progressionsfreie Überleben war signifikant verbessert in der Gruppe die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) behandelt wurde im Vergleich mit der Gruppe die mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) behandelt wurde, mit einer Hazard Ratio von 0.68 (97.61% CI: 0.55, 0.85; p-Wert 0.0001). Die 1- und 2-Jahres PFS-Rate für die E-Ld Behandlung betrugen 68% und 39%, respektive, verglichen mit 56% und 26%, respektive, für die Ld Behandlung. Medianes PFS betrug 18.5 Monate (95% CI: 16.5, 21.4) für E-Ld und 14.3 Monate (95% CI: 12.0, 16.0) für Ld.

Das verbesserte PFS war für alle Untergruppen konsistent, unabhängig von Alter (<65 gegenüber ≥65), Vorhandensein oder Abwesenheit zytogenetischer Kategorien del 17p oder t(4;14), ISS-Stadium, vorheriger immunmodulatorischer Exposition, vorheriger Bortezomib-Exposition, Rückfall- oder refraktärem Status oder der Nierenfunktion.

Die Gesamtansprechrate war signifikant höher bei E-Ld im Vergleich zu Ld mit 78.5% (252/321; 95% CI: 73.6, 82.9) bei E-Ld und 65.5% (213/325; 95% CI: 60.1, 70.7) bei Ld (p-Wert 0.0002).

Auch wenn Daten zum Gesamtüberleben (OS, overall survival) noch nicht erhältlich sind, scheint sich ein Trend zu zeigen, welcher die Behandlung mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason favorisiert. Es gab weniger Todesfälle in der Studiengruppe, die mit E-Ld behandelt wurde (94 [29%]) als in der Studiengruppe, die mit Ld behandelt wurde (116 [36%]).

Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (CA204-125)

CA204125 ist eine randomisierte open-label, Phase 2 Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd) bei Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasomeninhibitor (PI), und bei welchen unter der letzten Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war.

Insgesamt 117 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd; n=60) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd; n=57). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen (28-Tage-Zyklus) bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Elotuzumab wurde intravenös verabreicht in einer Dosis von 10 mg/kg jede Woche für die ersten 2 Zyklen und danach 20 mg/kg alle 4 Wochen.

Vor der Empliciti Infusion wurde Dexamethason verabreicht. Dexamethason wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von jedem Zyklus verabreicht. In den Wochen mit einer Empliciti Infusion wurde Dexamethason als geteilte Dosis verabreicht: Patienten ≤75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 28 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg, Patienten >75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 8 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg. In Wochen ohne Empliciti-Infusion und in der Kontrollgruppe wurde Dexamethason bei Patienten ≤75 Jahre als orale Dosis von 40 mg und bei Patienten >75 Jahre als orale Dosis von 20 mg Dexamethason verabreicht. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.

Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (in einer Altersspanne von 36 bis 81); 62% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 57% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 77% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 21% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 1% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das International Staging System (ISS)-Stadium war I bei 50%, II bei 38% und III bei 12% der Patienten. Chromosomale Abnormalitäten, ermittelt durch FISH Analyse von del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren bei jeweils 5%, 11% und 7% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor drei Therapien erhalten. 87% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid, 80% waren refraktär gegenüber einem PI und 70% waren sowohl refraktär gegenüber Lenalidomid als auch gegenüber einem PI. Vorherige Therapien beinhalteten Stammzelltransplantation (55%), Bortezomib (100%), Lenalidomid (99%), Cyclophosphamid (66%), Melphalan (63%), Carfilzomib (21%) und Daratumumab (3%). Die mediane Anzahl Behandlungszyklen war 9 im E-Pd Arm und 5 im Pd Arm.

Der primäre Endpunkt war Progressionsfreies Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt nach modifizierten Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG). Das mediane PFS in der ITT war 10,25 Monate (95% CI: 5,59; NE) im E-Pd Arm und 4,67 Monate (95% CI: 2,83; 7,16) im Pd Arm. HR= 0.54 (95% CI: 0.34, 0.86; p= 0.0078). PFS in der ITT, beurteilt durch den Prüfarzt, wurde in verschiedenen Untergruppen analysiert, darunter Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre), Ethnie, ISS-Stadium, vorherige Therapien, Transplantation, Risikokategorie, ECOG Status, Kreatinin clearance und zytogenetische Abnormalitäten. Unabhängig von der analysierten Untergruppe war das PFS im Allgemeinen konsistent mit dem PFS in der ITT Population.

ORR beurteilt durch den Prüfarzt und Gesamtüberleben (OS) wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. ORR betrug im E-Pd Arm 53,3% (95% CI: 40,0, 66,3) und im Pd Arm 26,3% (95% CI: 15,5, 39,7). OS Daten waren zum Zeitpunkt des data cut-off (29 November 2018) noch unreif. Insgesamt waren 40 (67%) Patienten im E-Pd Arm am Leben und 29 (51%) Patienten im Pd Arm, HR= 0.54 (95% CI: 0.3, 0,96). Das mediane OS wurde für die E-Pd Behandlungsgruppe nicht erreicht und war 17.41 Monate (95% CI: 13.83, NE) für die Pd Behandlungsgruppe.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Elotuzumab wurde bei Patienten mit multiplem Myelom in einer Dosierung zwischen 0,5 und 20 mg/kg untersucht.

Absorption

Keine Absorptionsdaten verfügbar.

Distribution

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse entsprach das Verteilungsvolumen von Elotuzumab in etwa dem Serumvolumen und schien unabhängig von der Dosis zu sein. Das geschätzte Distributionsvolumen im Steady-State bei dem empfohlenen Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason oder Pomalidomid/Dexamethason beträgt 5,7 L bzw. 5,6 L.

Metabolismus

Der Metabolismus von Elotuzumab wurde nicht untersucht. Elotuzumab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der ähnlich wie andere Antikörper über verschiedene Wege ausgeschieden werden kann.

Elimination

Bei einer Erhöhung der Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg weist Elotuzumab eine nichtlineare Pharmakokinetik mit einer abnehmenden Clearance auf, was auf eine zielvermittelte Ausscheidung hinweist und zu überproportionalen Zunahmen in der AUC führt.

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse beträgt die geschätzte Zeit um den Steady-State zu erreichen etwa 6 Wochen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf der Analyse einer Populations-PK unter Verwendung der Daten von 440 Patienten erhöht sich die Ausscheidung von Elotuzumab mit zunehmendem Körpergewicht. Die Analyse der Populations-PK deutete darauf hin, dass die folgenden Faktoren sich nicht klinisch bedeutend auf die Ausscheidung von Elotuzumab auswirken: Alter, Geschlecht, asiatische Ethnizität, Baseline-LDH, Albumin, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, und Koadministration mit Lenalidomid/Dexamethason oder Pomalidomid/Dexamethason.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Empliciti wurde anhand von Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin [TB] geringer oder gleich der oberen Grenze für normal [ULN] und AST grösser als ULN oder TB geringer als 1 bis 1,5 x ULN und beliebige AST; N = 33) beurteilt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Empliciti bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Elotuzumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger (TB grösser als 1,5 bis 3 x ULN und beliebige AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (TB grösser als 3 x ULN und beliebige AST) untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer open-label Studie (CA204-007) wurde die Pharmakokinetik von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom und unterschiedlichen Graden an Nierenfunktionsstörungen (klassifiziert mithilfe von CrCL-Werten) beurteilt. Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Elotuzumab wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl >90 ml/min; N = 8), mit schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialysenotwendigkeit (CrCl <30 ml/min; N = 9) oder mit terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit (CrCl <30 ml/min; n = 9) beurteilt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Elotuzumab zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (mit und ohne Dialyse) und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Elotuzumab erkennt nur das menschliche SLAMF7-Protein. Demzufolge, ist die Relevanz der durchgeführten präklinischen Studien begrenzt.

Mutagenität

Für Elotuzumab sind keine Daten zur Mutagenität bei Tieren oder Menschen verfügbar.

Karzinogenität

Für Elotuzumab sind keine Daten zur Karzinogenität bei Tieren oder Menschen verfügbar.

Reproduktionsfertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Elotuzumab durchgeführt

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel überführt werden.

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde unter lichtgeschützter Aufbewahrung bei 2 °C-8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort infundiert werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung beim Anwender. Die Infusionslösung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C-8 °C und vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Sowohl die rekonstituierte als auch die verdünnte Lösung nicht einfrieren. Die Infusionslösung kann maximal 8 Stunden von den insgesamt 24 Stunden bei 20 °C-25 °C und Raumlicht aufbewahrt werden. Diese Zeitspanne von 8 Stunden sollte die Zeitdauer für die Infusion des Arzneimittels mit beinhalten.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Art und Inhalte der Behältnisse

Empliciti wird in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) geliefert, verschlossen mit einem 20 mm grossen Stopfen und versiegelt mit einem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält entweder 300 mg oder 400 mg Elotuzumab. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Konzentrat 25 mg Elotuzumab.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Berechnung der Dosis

Berechnen Sie die Dosis (mg) und bestimmen Sie die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen für die auf dem Gewicht des Patienten basierende Dosis (10 mg/kg oder 20 mg/kg). Es kann mehr als eine Durchstechflasche Empliciti erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

• Die gesamte Elotuzumab-Dosis in mg ist gleich das Gewicht des Patienten in kg multipliziert mit der Elotuzumab-Dosis (10 oder 20 mg/kg, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Rekonstitution

Wie in Tabelle 6 gezeigt, muss jede Durchstechflasche Empliciti mit einer angemessenen Spritze und einer 18 Gauge oder kleineren Injektionsnadel, aseptisch rekonstituiert werden. Während der Zugabe von sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke kann ein leichter Gegendruck zu spüren sein, der als normal gilt.

Tabelle 6: Anweisungen zur Rekonstitution

* Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Überfüllung um die Entnahme von 300 mg respektive 400 mg in einer Konzentration von 25 mg/ml zu gewährleisten.

• Halten Sie die Durchstechflasche aufrecht und schwenken Sie die Lösung, indem Sie die Flasche drehen, um das Lyophilisat aufzulösen. Drehen Sie die Durchstechflasche anschliessend einige Male um, um sämtliches Pulver, das sich eventuell an der Oberseite der Flasche oder am Stopfen befindet, aufzulösen. Kräftige Bewegung vermeiden, NICHT SCHÜTTELN. Das Lyophilisat sollte sich in weniger als 10 Minuten auflösen.
• Nachdem die verbleibenden Feststoffe vollständig aufgelöst sind, lassen Sie das rekonstituierte Konzentrat für 5 bis 10 Minuten ruhen. Das Konzentrat wird zu einer farblosen bis leicht gelblichen, klaren bis stark opaleszenten Lösung. Empliciti sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Falls das Konzentrat Partikel oder Verfärbung aufweist, darf es nicht verwendet werden.

Anschliessend an die Rekonstitution muss das Empliciti-Konzentrat wie nachfolgend beschrieben weiter verdünnt werden:

• Sobald die Rekonstitution abgeschlossen ist, können vor der Verabreichung an den Patienten 16 ml aus der Durchstechflasche mit 400 mg bzw. 12 ml aus der Durchstechflasche mit 300 mg für die weitere Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5% Glukose-Injektionslösung entnommen werden. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung, je nach Gewicht und Dosis des Patienten, mit 100‑400 ml der 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder der 5% Glukose-Injektionslösung in einem Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin. Mischen Sie die Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung. NICHT SCHÜTTELN. Das Volumen der 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder der 5% Glukose-Injektionslösung sollte so angepasst werden, dass jede Dosis Empliciti 5 ml/kg des Patientengewichts nicht überschreitet. Die entstandene Empliciti-Konzentration muss zwischen 1,0 mg/ml und 6,0 mg/ml liegen. Konzentrationen von Empliciti-Infusionslösungen an der oberen Grenze führen zu einem niedrigeren Volumen der Infusionsflüssigkeit und ermöglichen eine kürzere Infusionszeit.

Verabreichung

Die vollständige Empliciti-Infusion wird mit einem Infusionsbesteck und einem sterilen, nicht‑pyrogenen Filter mit geringer Proteinbindung (mit einer Porengrösse von 0,2‑1,2 µm) und unter Verwendung einer automatischen Infusionspumpe verabreicht. Empliciti sollte mit einer Infusionsrate von 0,5 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 3 und 4 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.

Entsorgung

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur weiteren Verwendung lagern. Alle nicht verwendeten Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65920 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Dezember 2019

Composizione

Principi attivi

Elotuzumab.

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato prodotto in cellule NS0 mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Saccarosio (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), sodio citrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato).

Empliciti 300 mg polvere per soluzione per infusione: ogni flaconcino da 300 mg contiene 0,17 mmol (3,9 mg) di sodio.

Empliciti 400 mg polvere per soluzione per infusione: ogni flaconcino da 400 mg contiene 0,23 mmol (5,3 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione: flaconcino contenente, rispettivamente, 300 mg e 400 mg di elotuzumab.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato per infusione contiene 25 mg di elotuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Empliciti è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto una o più terapie precedenti e che hanno mostrato una progressione o un'intolleranza all'ultima terapia.

Empliciti è indicato in associazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che hanno mostrato una progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Posologia/Impiego

La terapia con elotuzumab deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Prima di ciascuna dose di Empliciti, i pazienti devono ricevere una premedicazione, vedere «Premedicazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

Prima dell'infusione di elotuzumab, è necessario somministrare una premedicazione contenente desametasone, H1 antagonista, H2 antagonista e paracetamolo (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, la somministrazione del desametasone viene suddivisa in una dose per via orale e in una dose per via endovenosa e somministrato come riportato nella Tabella 1 e 2.

Inoltre, la seguente premedicazione deve essere somministrata 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti:

H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o un H1 antagonista equivalente.

H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o un H2 antagonista equivalente.

Paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

Posologia abituale

Posologia per la somministrazione in associazione con lenalidomide e desametasone

In caso di somministrazione in associazione con lenalidomide e desametasone, la dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa (ciclo di 28 giorni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi due cicli e, successivamente, ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15.

Lo schema posologico è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico raccomandato per Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone

* Somministrare la seguente premedicazione 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti: 8 mg di desametasone ^‡ per via endovenosa, H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o equivalente; H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o equivalente; paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

^† La dose raccomandata di lenalidomide per via orale è di 25 mg una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni; quando è somministrata nello stesso giorno, deve essere assunta almeno 2 ore dopo la somministrazione di Empliciti.

^‡ Il desametasone deve essere somministrato come segue: nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 28 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti; inoltre, il desametasone deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. Nei giorni in cui Empliciti non viene somministrato, il desametasone deve essere assunto per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno.

Per maggiori informazioni concernenti la lenalidomide e il desametasone consultare le Informazioni professionali corrispondenti.

Posologia per la somministrazione in associazione con pomalidomide e desametasone

La dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa (ciclo di 28 giorni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi due cicli e successivamente di 20 mg/kg somministrati il giorno 1 di ogni ciclo.

Lo schema posologico è riportato nella Tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico raccomandato per Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone

* Somministrare la seguente premedicazione 45‑90 minuti prima dell'infusione di Empliciti: 8 mg di desametasone ^‡ per via endovenosa, H1 antagonista: difenidramina (25‑50 mg per via orale o per via endovenosa) o equivalente; H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o equivalente; paracetamolo (650‑1000 mg per via orale).

^† La dose raccomandata di pomalidomide per via orale è di 4 mg una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni; quando è somministrata nello stesso giorno, deve essere assunta almeno 2 ore dopo la somministrazione di Empliciti.

^‡ Il desametasone deve essere somministrato come segue: nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, i pazienti di età ≤75 anni devono assumere desametasone per via orale alla dose di 28 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti e in aggiunta devono ricevere il desametasone per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. I pazienti di età >75 anni devono assumere desametasone per via orale alla dose di 8 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima di Empliciti e in aggiunta devono ricevere il desametasone per via endovenosa alla dose di 8 mg dai 45 ai 90 minuti prima dell'infusione di Empliciti. Nei giorni in cui Empliciti non viene somministrato, ai pazienti di età ≤75 anni il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età >75 anni il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Per maggiori informazioni concernenti la pomalidomide e il desametasone consultare le Informazioni professionali corrispondenti.

Durata della terapia

Il trattamento deve proseguire fino alla comparsa di una progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Empliciti è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 che, come altri anticorpi, può essere eliminato in diversi modi. L'escrezione epatica non dovrebbe svolgere un ruolo importante nell''escrezione di Empliciti. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve non viene raccomandato alcun aggiustamento della dose di Empliciti. Empliciti non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata o grave (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità compromissione renale

In uno studio per la valutazione di Empliciti in pazienti con disturbi della funzionalità renale, le proprietà farmacocinetiche di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra pazienti con funzione renale normale, pazienti con disturbo della funzionalità renale grave che non richiedeva dialisi o pazienti con insufficienza renale in fase terminale che richiedeva dialisi. In pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o grave, oppure con insufficienza renale in fase terminale che richiede dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Empliciti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani di età superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose di elotuzumab (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non esiste un uso rilevante di Empliciti in bambini e adolescenti per l'indicazione nel mieloma multiplo.

Ritardo, sospensione o interruzione della terapia

Se la somministrazione di un medicamento menzionato nello schema posologico viene ritardata, sospesa o interrotta, il trattamento con gli altri medicamenti può proseguire come previsto. Tuttavia, se la somministrazione di desametasone viene ritardata o sospesa, la decisione di continuare a somministrare Empliciti deve essere basata sul giudizio clinico (in base al rischio di ipersensibilità) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo una reazione all'infusione di grado ≥2, la velocità di infusione deve essere modificata.

Modo di somministrazione

Empliciti è esclusivamente per uso endovenoso.

Velocità di infusione di Empliciti 10 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata a una velocità di infusione di 0,5 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 3. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

Tabella 3: Velocità di infusione di Empliciti 10 mg/kg

* Continuare a questa velocità di infusione fino al completamento dell'infusione.

Velocità di infusione di Empliciti 20 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata a una velocità di infusione di 3 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 4. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

I pazienti che alla dose di 10 mg/kg hanno aumentato la velocità di infusione a 5 ml al minuto devono diminuire la velocità a 3 ml al minuto alla prima infusione della dose da 20 mg/kg.

Tabella 4: Velocità di infusione di Empliciti 20 mg/kg

* Continuare a questa velocità di infusione fino al completamento dell'infusione.

Gestione delle reazioni all'infusione

Se durante la somministrazione di Empliciti si manifesta una reazione all'infusione di grado ≥2, è necessario sospendere l'infusione. In seguito a regressione al grado ≤1, Empliciti può essere nuovamente somministrato con una velocità di infusione di 0,5 ml/min. Se tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente di 0,5 ml/min ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità alla quale la reazione all'infusione si è manifestata. Se non vi è una ricomparsa della reazione all'infusione, è possibile riprendere ad aumentare la velocità (vedere le Tabelle 3 e 4).

Nei pazienti che manifestano una reazione all'infusione, i parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti fino a e per 2 ore dopo il completamento dell'infusione di Empliciti. Se si manifesta nuovamente la reazione all'infusione, l'infusione di Empliciti deve essere sospesa e non deve essere ripresa nello stesso giorno (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»). Reazioni all'infusione molto gravi possono richiedere l'interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza.

Un ritardo nella somministrazione o una modifica della dose di desametasone, lenalidomide e pomalidomide, devono essere decisi sulla base di un giudizio clinico.

Le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione di Empliciti prima dell'utilizzo sono riportate nella sezione «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione: misure precauzionali speciali per lo smaltimento e altre indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo composizione.

Empliciti viene utilizzato in associazione ad altri medicamenti. Pertanto, le controindicazioni applicabili a questi medicamenti si applicano anche alla terapia in combinazione con Empliciti. Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti usati in associazione con Empliciti.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazione all'infusione

Elotuzumab può causare reazioni all'infusione. Nello studio CA204-004 sono state riportate reazioni all'infusione in circa il 10% dei pazienti trattati con Empliciti, lenalidomide e desametasone. Tutte le reazioni all'infusione riportate sono state di grado ≤3. Reazioni all'infusione di grado 3 si sono manifestate nell'1% dei pazienti. I sintomi più comuni di una reazione all'infusione includevano febbre, brividi e ipertensione. Nello studio CA204-004, nel 5% dei pazienti è stato necessario sospendere la somministrazione di Empliciti per una durata mediana di 25 minuti a causa di una reazione all'infusione, mentre nell'1% dei pazienti la somministrazione è stata interrotta a causa delle reazioni all'infusione. Dei pazienti che hanno manifestato una reazione all'infusione, il 70% (23/33) ha manifestato la reazione durante la somministrazione della prima dose.

Nello studio CA204-125 sono state riportate reazioni all'infusione in circa il 3% dei pazienti trattati con Empliciti, pomalidomide e desametasone. Tutte le reazioni all'infusione riportate sono state di grado 1 o 2 e si sono verificate durante il primo ciclo di trattamento. In questo studio nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una reazione all'infusione.

Prima dell'infusione di Empliciti, è necessario somministrare una premedicazione contenente desametasone, H1 antagonista, H2 antagonista e paracetamolo (vedere la sezione «Posologia / impiego: premedicazione»).

Se si manifesta una reazione all'infusione di grado ≥2, l'infusione di Empliciti deve essere interrotta ed è necessario adottare appropriate misure mediche e di supporto. I parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti fino a e per 2 ore dopo il completamento dell'infusione di Empliciti. Non appena la reazione viene risolta (a un grado ≤1), la somministrazione di Empliciti può essere ripresa alla velocità di infusione iniziale di 0,5 ml al minuto. Se non vi è una ricomparsa dei sintomi, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente ogni 30 minuti fino a un massimo di 5 ml al minuto (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Reazioni all'infusione molto gravi possono richiedere l'interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza. Nei pazienti con reazioni all'infusione lievi, Empliciti può essere somministrato a una velocità di infusione ridotta e sotto stretto monitoraggio.

Infezioni

Negli studi clinici condotti, l'incidenza di infezioni, inclusa la polmonite, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti. Nel principale studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo (n=635), sono state riportate infezioni nell'81,4% dei pazienti trattati con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) e nel 74,4% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (Ld). Le infezioni di grado 3-4 sono state riportate nel 28% dei pazienti trattati con E‑Ld e nel 24,3% dei pazienti trattati con Ld. Le infezioni fatali sono state i poco frequenti. Queste ultime sono state riportate nel 2,5% dei pazienti trattati con E-Ld e nel 2,2% dei pazienti trattati con Ld.

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo (CA204125; N=115), sono state riportate infezioni nel 65% dei pazienti trattati con Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) e nel 65,5% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone (Pd). Infezioni di grado 3-4 sono state riportate nel 13,3% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 21,8% dei pazienti trattati con Pd. Interruzioni del trattamento a causa di un'infezione si sono verificate nel 6,7% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 5,5% dei pazienti trattati con Pd. Infezioni fatali sono state riportate nel 5,0% dei pazienti trattati con E-Pd e nel 3,6% dei pazienti trattati con Pd.

I pazienti devono essere monitorati e le infezioni devono essere trattate con una terapia appropriata.

Tumori primari secondari (SPM)

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo e che ha messo a confronto il trattamento con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone con il trattamento con lenalidomide e desametasone (CA204004), l'incidenza di SPM, specialmente di tumori solidi e di carcinoma cutaneo di tipo non-melanoma, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È noto che l'esposizione alla lenalidomide è associata alla comparsa di SPM. Tale esposizione è stata più lunga nei pazienti trattati con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. L'incidenza delle neoplasie ematologiche è risultata la stessa nei due bracci di trattamento. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per lo sviluppo di SPM.

In uno studio clinico condotto su pazienti con mieloma multiplo e che ha messo a confronto il trattamento con Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone con il trattamento con pomalidomide e desametasone (CA204125), sono stati osservati SPM unicamente nei pazienti trattati con Pd (1,8%). Nei pazienti trattati con E-Pd non sono stati osservati SPM.

Medicamenti utilizzati in combinazione con Empliciti

Empliciti viene utilizzato in associazione ad altri medicamenti. Pertanto, le avvertenze e misure precauzionali applicabili per questi medicamenti si applicano anche alla terapia di associazione con Empliciti, incluso il rischio potenziale di danni fetali, il trasferimento del principio attivo allo sperma e al sangue nonché il divieto di donare sangue e/o sperma. Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti usati in associazione con Empliciti (vedere la sezione «Gravidanza, allattamento»). I pazienti che ricevono Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide devono rispettare le misure contraccettive relative a lenalidomide o rispettivamente pomalidomide.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, è quindi praticamente «privo di sodio».

Interazioni

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato. Per questo motivo, non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano medicamenti, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicamenti co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di elotuzumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di elotuzumab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con Elotuzumab su animali. Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide non deve essere somministrato durante una gravidanza o in donne fertili che non utilizzano misure contraccettive efficaci, tranne nel caso in cui il trattamento con elotuzumab sia reso necessario dalle condizioni cliniche della donna.

Medicamenti utilizzati in associazione con Empliciti

Se Empliciti viene somministrato in associazione con lenalidomide o pomalidomide, sussiste il rischio di danni fetali, inclusi difetti congeniti nell'uomo gravi e potenzialmente letali associati a questi principi attivi. L'obbligo di evitare una gravidanza (incluso l'utilizzo di test di gravidanza e di misure contraccettive) deve essere rigorosamente rispettato. Lenalidomide e pomalidomide sono presenti nel sangue e nello sperma di pazienti che ricevono questi medicamenti. Pazienti che ricevono Empliciti in associazione con lenalidomide o pomalidomide devono rispettare le misure contraccettive relative a lenalidomide o pomalidomide (vedere le Informazioni professionali corrispondenti).

Allattamento

Non è noto se Empliciti sia escreto nel latte materno. I dati pubblicati suggeriscono che attraverso il latte materno gli anticorpi non passano in quantità significative nell'apparato circolatorio di neonati e lattanti. Tuttavia, poiché sussiste il rischio di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con Empliciti/rinunciare al trattamento, tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e dei benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici tossicologici sulla fertilità con elotuzumab. Per questo motivo, l'effetto di elotuzumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Sulla base degli effetti indesiderati segnalati, è improbabile che Empliciti influisca negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. AI pazienti che manifestano reazioni all'infusione si consiglia di non guidare veicoli e di non usare macchine fino alla risoluzione dei sintomi.

Effetti indesiderati

I dati di sicurezza di seguito descritti si basano sulla somministrazione di diverse dosi di elotuzumab in associazione ad altri principi attivi anti‑mieloma (N=682). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Nella Tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati che si sono manifestati in pazienti con mieloma multiplo trattati con elotuzumab nell'ambito di studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000).

Tabella 5: Effetti indesiderati in pazienti con mieloma multiplo trattati con Empliciti.

^a Il termine Polmonite raggruppa i seguenti termini: polmonite, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.

^b Il termine Herpes zoster raggruppa i seguenti termini: herpes zoster, herpes orale, infezione da herpes virus ed herpes zoster oftalmico.

^c Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e riduzione della conta dei linfociti.

^d Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

^e La reazione all'infusione si basa sulla valutazione dello sperimentatore secondo CRF (schede raccolta dati) per gli studi CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 e la seconda parte di dello studio HuLuc63-1703, e sulla base del termine preferito «reazione correlata all'infusione» per gli studi CA204-005, HuLuc63-1702 e la prima parte dello studio HuLuc63-1703.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, esiste un potenziale di risposta immunitaria ad Empliciti.

Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone:

390 pazienti, trattati con Empliciti in quattro studi clinici, sono stati valutati per la presenza di anticorpi anti‑prodotto. Utilizzando un test di elettrochemiluminescenza (ECL-Assay), 72 pazienti (18,5%) sono risultati positivi per anticorpi anti-prodotto sviluppati in corso di trattamento. Nello studio CA204-004 sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 19 dei 299 pazienti. Nella maggioranza dei pazienti, l'immunogenicità si è manifestata precocemente nel trattamento, è stata transitoria e si è risolta in 2-4 mesi.

Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone:

53 pazienti trattati con Empliciti sono stati valutati per la presenza di anticorpi anti‑prodotto. Utilizzando un test di elettrochemiluminescenza (ECL-Assay), 19 pazienti (36%) sono risultati positivi per anticorpi anti-prodotto sviluppati in corso di trattamento.

In questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-prodotto si è manifestata entro i primi 2 mesi dall'inizio del trattamento con Empliciti. In 18 (85%) di questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-prodotto si è risolta in 2-3 mesi.

Nello studio clinico CA204-125, è stata rilevata la presenza di anticorpi neutralizzanti in 2 dei 53 pazienti, che erano valutabili per la presenza di anticorpi neutralizzanti.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose di Empliciti alla quale si manifesta una tossicità grave non è nota.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per individuare segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico.

In un paziente è stato segnalato un sovradosaggio di 23,3 mg/kg di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone.

Il paziente non presentava alcuna reazione all'infusione, era asintomatico, non ha richiesto alcun trattamento per il sovradosaggio e ha potuto proseguire la terapia con Empliciti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC23

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Meccanismo d'azione

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 umanizzato immuno-stimolante che ha come bersaglio specifico la proteina SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 è altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo indipendentemente dalla presenza di anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule e, in maniera significativamente minore, su specifici sottogruppi di cellule del sistema immunitario. Tuttavia, non è stata rilevata sui tessuti solidi normali o sulle cellule staminali ematopoietiche.

Elotuzumab attiva direttamente le cellule natural killer sia via SLAMF7 sia tramite i recettori Fc, potenziandone l'attività anti‑mieloma in vitro. Elotuzumab ha come bersaglio anche SLAMF7 presente sulle cellule del mieloma e supporta l'interazione con le cellule natural killer per favorire l'uccisione delle cellule del mieloma attraverso la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo dipendente (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP). In modelli preclinici, elotuzumab ha evidenziato un'attività sinergica se associato a lenalidomide o pomalidomide.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati rilevati cambiamenti nel valore medio dell'intervallo QT in base al metodo di correzione di Fridericia nei pazienti trattati con Empliciti. Il possibile effetto di elotuzumab a una dose di 10 e 20 mg/kg sul prolungamento dell'intervallo QTc è stato valutato in 41 pazienti, a cui è stato somministrato il farmaco in monoterapia oppure in associazione con lenalidomide e desametasone.

Efficacia clinica

Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (CA204-004)

CA204-004 è uno studio randomizzato in aperto che è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto da una a tre terapie. Tutti i pazienti presentavano una progressione di malattia documentata in seguito all'ultima terapia ricevuta.

In totale sono stati 646 i pazienti randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Empliciti in associazione a lenalidomide e a una bassa dose di desametasone (n=321) oppure lenalidomide e una bassa dose di desametasone (n=325). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La valutazione della risposta tumorale alla terapia è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e di baseline erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana era di 66 anni (range 37-91); il 57% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 60% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano l'84% della popolazione dello studio, gli asiatici il 10% e i neri il 4%. Lo stadio ISS era I nel 43%, II nel 32% e III nel 21% dei pazienti. Le categorie ad alto rischio citogenetico per del17p e t(4;14) erano presenti rispettivamente nel 32% e nel 9% dei pazienti. In media (mediana) i pazienti avevano precedentemente ricevuto due terapie. Il 35% dei pazienti era refrattario (progressione durante o entro 60 giorni dall'ultima terapia) e il 65% presentava una recidiva (progressione dopo 60 giorni dall'ultima terapia). Le terapie precedenti comprendevano: trapianto di cellule staminali (54%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomide (48%) e lenalidomide (6%).

Gli endpoint primari di questo studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival), valutata secondo i rapporti di rischio, e il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR).

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliorata nel gruppo trattato con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld), rispetto al gruppo trattato con lenalidomide e desametasone (Ld), con un Hazard Ratio di 0,68 (IC 97,61%: 0,55, 0,85; p-value 0,0001). Il tasso di PFS a 1 e 2 anni per il trattamento E-Ld è stato, rispettivamente, del 68% e del 39%, mentre per il trattamento Ld è stato, rispettivamente, del 56% e del 26%. La PFS mediana era di 18,5 mesi (IC 95%: 16,5, 21,4) per E-Ld e di 14,3 mesi (IC 95%: 12,0, 16,0) per Ld.

La PFS è migliorata in maniera consistente in tutti i sottogruppi, indipendentemente dall'età (<65 vs. ≥65), dalla presenza o assenza di categorie citogenetiche del17p oppure t(4;14), dallo stadio ISS, dalla precedente esposizione a immunomodulanti, dalla precedente esposizione a bortezomib, dalla condizione di recidiva o refrattarietà o dalla funzione renale.

Il tasso di risposta complessiva era significativamente più elevato nel gruppo E-Ld rispetto al gruppo Ld con il 78,5% (252/321; IC 95%: 73,6, 82,9) nel gruppo E-Ld e il 65,5% (213/325; IC 95%: 60,1, 70,7) nel gruppo Ld (p-value 0,0002).

Anche se i dati relativi alla sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) non sono ancora disponibili, il trend sembra favorire il trattamento con Empliciti in associazione con lenalidomide e desametasone. Ci sono stati meno casi di decesso nel gruppo di studio trattato con E-Ld (94 [29%]) rispetto al gruppo di studio trattato con Ld (116 [36%]).

Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (CA204-125)

CA204125 è uno studio di fase II randomizzato in aperto condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) in pazienti con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto almeno due terapie, comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI), e nei quali si era manifestata una progressione di malattia durante l'ultima terapia.

Un totale di 117 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Empliciti in associazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd; n=60) oppure pomalidomide e desametasone (Pd; n=57). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane (ciclo di 28 giorni) fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 10 mg/kg ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente a una dose di 20 mg/kg ogni 4 settimane.

Prima dell'infusione di Empliciti è stato somministrato il desametasone. Il desametasone è stato somministrato nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo. Nelle settimane con un'infusione di Empliciti, il desametasone è stato somministrato con un dosaggio così diviso: i pazienti di età ≤75 anni hanno ricevuto una dose orale di 28 mg e una dose endovenosa di 8 mg; i pazienti di età >75 anni hanno ricevuto una dose orale di 8 mg e una dose endovenosa di 8 mg. Nelle settimane senza infusione di Empliciti e nel gruppo di controllo, il desametasone è stato somministrato per via orale ai pazienti di età ≤75 anni a una dose di 40 mg, mentre i pazienti di età >75 anni hanno ricevuto il desametasone a una dose orale di 20 mg. La valutazione della risposta tumorale alla terapia è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e al basale erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. L'età mediana era di 67 anni (range 36-81); il 62% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 57% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano il 77% della popolazione dello studio, gli asiatici il 21% e i neri l'1%. Lo stadio International Staging System (ISS) era I nel 50%, II nel 38% e III nel 12% dei pazienti. Le anomalie cromosomiche determinate mediante analisi FISH di del17p, t(4;14) e t(14;16) erano presenti, rispettivamente, nel 5%, nell'11% e nel 7% dei pazienti. In media (mediana) i pazienti avevano precedentemente ricevuto tre terapie. L'87% dei pazienti era refrattario alla lenalidomide, l'80% era refrattario a un PI e il 70% era refrattario sia alla lenalidomide sia a un PI. Le terapie precedenti includevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (100%), lenalidomide (99%), ciclofosfamide (66%), melfalan (63%), carfilzomib (21%) e daratumumab (3%). Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 9 nel braccio E-Pd e di 5 nel braccio Pd.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore secondo i criteri modificati dell'International Myeloma Working Group (IMWG). La PFS mediana nella ITT è stata di 10,25 mesi (IC 95%: 5,59; NE) nel braccio E-Pd e di 4,67 mesi (IC 95%: 2,83; 7,16) nel braccio Pd. HR=0,54 (IC 95%: 0,34, 0,86; p=0,0078). La PFS nella ITT valutata dallo sperimentatore è stata analizzata in diversi sottogruppi, tra cui età (<65 anni vs. ≥65 anni), etnia, stadio ISS, terapie precedenti, trapianto, categoria di rischio, stato ECOG, clearance della creatinina e anomalie citogenetiche. Indipendentemente dal sottogruppo analizzato, la PFS era generalmente consistente con quella osservata nella popolazione ITT.

Come endpoint secondari, sono stati esaminati l'ORR, valutato dallo sperimentatore, e la sopravvivenza complessiva (OS). L'ORR nel braccio E-Pd era del 53,3% (IC 95%: 40,0, 66,3) e nel braccio Pd del 26,3% (IC 95%: 15,5, 39,7). I dati relativi all'OS non erano ancora maturi al momento del data cut-off (29 novembre 2018). In totale, erano in vita 40 pazienti (67%) nel braccio E‑Pd e 29 pazienti (51%) nel braccio Pd, HR=0,54 (IC 95%: 0,3, 0,96). L'OS mediana non è stata raggiunta per il gruppo di trattamento E-Pd, mentre era di 17,41 mesi (IC 95%: 13,83, NE) per il gruppo di trattamento Pd.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di elotuzumab è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo a cui è stata somministrata una dose compresa tra 0,5 e 20 mg/kg.

Assorbimento

Non sono disponibili dati relativi all'assorbimento.

Distribuzione

Sulla base di studi farmacocinetici di popolazione, il volume di distribuzione di elotuzumab è risultato corrispondere approssimativamente al volume sierico ed è sembrato essere indipendente dalla dose. Il volume di distribuzione stimato allo schema posologico raccomandato in associazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone allo steady state è 5,7 L e 5,6 L.

Metabolismo

La via metabolica di elotuzumab non è stata caratterizzata. Elotuzumab è un anticorpo monoclonale del tipo IgG1 che, similmente ad altri anticorpi, può essere eliminato attraverso diverse vie.

Eliminazione

Con un aumento della dose da 0,5 fino a 20 mg/kg, elotuzumab mostra una farmacocinetica non lineare con una clearance decrescente; ciò che suggerisce una clearance mediata dal target con conseguenti aumenti sproporzionati nell'AUC.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, il tempo stimato per raggiungere lo steady state era di circa 6 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta utilizzando i dati di 440 pazienti, l'escrezione di elotuzumab aumenta con l'aumento del peso corporeo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i seguenti fattori non hanno effetti clinicamente significativi sull'escrezione di elotuzumab: età, genere, etnia asiatica, LDH al basale, albumina, disturbo della funzionalità renale, lieve disturbo della funzionalità epatica e co-somministrazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla clearance di Empliciti è stato valutato sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale [TB] inferiore o uguale al limite superiore della norma [ULN] e AST maggiore dell'ULN oppure TB da <1 a 1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST; N = 33). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance di Empliciti in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e in pazienti con funzionalità epatica normale. Elotuzumab non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata (TB maggiore di 1,5 fino a 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) o grave (TB maggiore di 3 x ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio in aperto (CA204-007) ha valutato la farmacocinetica di elotuzumab in associazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo e vari gradi di disturbo della funzionalità renale (classificato utilizzando i valori di CrCl). L'effetto dei disturbi della funzionalità renali sulla farmacocinetica di elotuzumab è stato valutato in pazienti con funzionalità renale normale (CrCl >90 ml/min; N = 8), con disturbo della funzionalità renale grave che non richiedeva dialisi (CrCl <30 ml/min; N = 9) o con insufficienza renale in fase terminale che richiedeva dialisi (CrCl <30 ml/min; n = 9). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di elotuzumab tra pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (con o senza dialisi) e pazienti con funzionalità renale normale (vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Dati preclinici

Elotuzumab riconosce unicamente la proteina SLAMF7 umana. Di conseguenza, la rilevanza degli studi preclinici effettuati è limitata.

Mutagenicità

Per elotuzumab non sono disponibili dati sulla mutagenicità nell'uomo o negli animali.

Cancerogenicità

Per elotuzumab non sono disponibili dati sulla cancerogenicità nell'uomo o negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con elotuzumab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Dopo la ricostituzione e la diluizione

La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca per infusione.

La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita e diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C se conservata al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere infusa immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono sotto la responsabilità dell''utilizzatore. Solitamente, la soluzione per infusione non deve essere conservata per più di 24 ore a una temperatura di 2 °C - 8 °C e al riparo dalla luce. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita. La soluzione per infusione può essere conservata per un massimo di 8 ore delle 24 ore totali a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C e in condizioni di luce ambientale. Questo periodo di 8 ore deve includere il periodo di somministrazione per infusione del medicamento.

Indicazioni particolari per l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Natura e contenuto dei contenitori

Empliciti viene fornito in un flaconcino da 20 ml (in vetro di Tipo I), chiuso con un grosso tappo da 20 mm e sigillato con una capsula flip-off in alluminio. Ciascun flaconcino contiene 300 mg o 400 mg di elotuzumab. Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di elotuzumab.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e altre indicazioni per la manipolazione

Calcolo della dose

Calcolare la dose (mg) e determinare il numero di flaconcini necessario per la dose (10 mg/kg o 20 mg/kg) basata sul peso del paziente. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di Empliciti.

• La dose totale di elotuzumab in mg è uguale al peso del paziente in kg moltiplicato per la dose di elotuzumab (10 o 20 mg/kg, vedere la sezione «Posologia / impiego»).

Ricostituzione

Rispettando le istruzioni della Tabella 6, ciascun flaconcino di Empliciti deve essere ricostituito in condizioni di asepsi con una siringa appropriata e un ago da iniezione di 18 gauge o più piccolo. Una leggera contropressione avvertita durante l'aggiunta di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili

è considerata normale.

Tabella 6: Istruzioni per la ricostituzione

* Ciascun flaconcino contiene una quantità in eccesso pari a 40 mg per assicurare la disponibilità, rispettivamente, di 300 mg e 400 mg alla concentrazione di 25 mg/ml.

• Tenere il flaconcino in verticale e mescolare la soluzione facendo ruotare il flaconcino per dissolvere il panetto liofilizzato. Successivamente, capovolgere alcune volte il flaconcino per dissolvere tutta la polvere che potrebbe essere presente sulla parte superiore del flaconcino o sul tappo. Evitare di scuotere energicamente, NON AGITARE. La polvere liofilizzata deve dissolversi in meno di 10 minuti.
• Dopo che i residui solidi sono completamente dissolti, lasciare riposare il concentrato ricostituito per 5 - 10 minuti. Il concentrato diventa una soluzione di aspetto da incolore a giallo pallido e da trasparente a molto opalescente. Prima dell'utilizzo, Empliciti deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se si rileva la presenza di particelle o di alterazioni del colore, il concentrato non deve essere utilizzato.

In seguito alla ricostituzione, il concentrato di Empliciti deve essere ulteriormente diluito come di seguito descritto:

• una volta completata la ricostituzione, prima della somministrazione ai pazienti è possibile prelevare 16 ml dal flaconcino da 400 mg oppure 12 ml dal flaconcino da 300 mg per un'ulteriore diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio al 5%. A seconda del peso e della dose del paziente, diluire la soluzione ricostituita con 100‑400 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o di soluzione iniettabile di glucosio al 5% in una sacca per infusione in polivinilcloruro o poliolefina. Mescolare delicatamente l'infusione mediante rotazione manuale. NON AGITARE. Il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o della soluzione iniettabile di glucosio al 5% deve essere regolato in modo da non superare i 5 ml/kg di peso del paziente per qualsiasi dose di Empliciti La concentrazione di Empliciti risultante deve essere compresa tra 1,0 mg/ml e 6,0 mg/ml. Concentrazioni delle soluzioni per infusione di Empliciti al limite superiore portano a un volume inferiore del liquido di infusione e consentono un tempo di infusione più breve.

Somministrazione

L'intera infusione di Empliciti deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, apirogeno e a basso legame proteico (con una dimensione dei pori di 0,2‑1,2 µm) utilizzando una pompa per infusione automatica. La somministrazione di Empliciti deve essere iniziata a una velocità di infusione di 0,5 ml al minuto. Se l'infusione è ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 3 e nella Tabella 4. La velocità massima di infusione non deve superare i 5 ml al minuto.

Smaltimento

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo. Tutti i medicamenti non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

Numero dell'omologazione

65920 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Dicembre 2019

Composition

Principes actifs

Elotuzumab

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé, produit par recombinaison de l'ADN dans des cellules NS0.

Excipients

Saccharose (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).

Empliciti 300 mg, poudre pour solution pour perfusion: chaque flacon perforable de 300 mg contient 0,17 mmol (3,9 mg) de sodium.

Empliciti 400 mg, poudre pour solution pour perfusion: chaque flacon perforable de 400 mg contient 0,23 mmol (5,3 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion: flacon perforable de 300 mg ou 400 mg d'élotuzumab.

Après reconstitution, chaque ml du concentré pour perfusion contient 25 mg d'élotuzumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Empliciti est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements et qui ont présenté une progression ou une intolérance sous leur dernier traitement.

Empliciti est indiqué en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au préalable au moins deux traitements, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et qui ont présenté une progression sous leur dernier traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par élotuzumab doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.

Avant chaque dose d'Empliciti, les patients doivent recevoir un prétraitement, voir «Prétraitement».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prétraitement

Le prétraitement composé de dexaméthasone, d'antihistaminiques H1 et H2 et de paracétamol doit être administré avant la perfusion d'élotuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Les jours d'administration d'Empliciti, l'administration de dexaméthasone est divisée en une dose orale et une dose intraveineuse, administrées conformément aux tableaux 1 et 2.

En outre, le prétraitement suivant doit être administré 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti:

antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou par voie intraveineuse) ou un antihistaminique H1 équivalent;

antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou un antihistaminique H2 équivalent;

paracétamol (650 à 1000 mg par voie orale).

Posologie usuelle

Posologie pour l'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

La dose recommandée d'Empliciti est de 10 mg/kg pour l'administration intraveineuse hebdomadaire (cycle de 28 jours), aux jours 1, 8, 15 et 22 pour les deux premiers cycles, puis toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15 lorsqu'il est administré avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Le schéma d'administration est représenté dans le tableau 1.

Tableau 1: Schéma d'administration recommandé pour Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone

* Administrer le prétraitement suivant 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti: 8 mg de dexaméthasone^‡ intraveineuse, antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalent; antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou équivalent; paracétamol (650 à 1000 mg, par voie orale).

^† La dose orale recommandée de lénalidomide est de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 en cycles récurrents de 28 jours; s'il est administré le même jour qu'Empliciti, il doit l'être au plus tôt 2 heures après l'administration d'Empliciti.

^‡ Il convient d'administrer la dexaméthasone comme suit: les jours d'administration d'Empliciti, prendre 28 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti, avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti. Les jours où Empliciti n'est pas administré, prendre 40 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour.

Vous trouverez de plus amples informations sur le lénalidomide et la dexaméthasone dans leurs informations professionnelles respectives.

Posologie pour l'administration en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone

La dose recommandée d'Empliciti est de 10 mg/kg pour l'administration intraveineuse hebdomadaire (cycle de 28 jours), aux jours 1, 8, 15 et 22 pour les deux premiers cycles, suivie de 20 mg/kg le premier jour de chaque cycle.

Le schéma d'administration est représenté dans le tableau 2.

Tableau 2: Schéma d'administration recommandé pour Empliciti associé au pomalidomide et à la dexaméthasone

* Administrer le prétraitement suivant 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti: 8 mg de dexaméthasone^‡ intraveineuse, antihistaminique H1: diphénhydramine (25 à 50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalent; antihistaminique H2: ranitidine (50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale) ou équivalent; paracétamol (650 à 1000 mg, par voie orale).

^† La dose orale recommandée de pomalidomide est de 4 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 en cycles récurrents de 28 jours; s'il est administré le même jour qu'Empliciti, il doit l'être au plus tôt 2 heures après l'administration d'Empliciti.

^‡ Il convient d'administrer la dexaméthasone comme suit: les jours d'administration d'Empliciti, pour les patients de ≤75 ans prendre 28 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti et pour les patients de >75 ans prendre 8 mg de dexaméthasone orale une fois par jour, de 3 à 24 heures avant Empliciti avec administration supplémentaire de 8 mg en intraveineuse de 45 à 90 minutes avant la perfusion d'Empliciti. Les jours où Empliciti n'est pas administré, pour les patients ≤75 ans prendre 40 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour et pour les patients de >75 ans prendre 20 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour.

Vous trouverez de plus amples informations sur le pomalidomide et la dexaméthasone dans leurs informations professionnelles respectives.

Durée du traitement

Le traitement sera poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Empliciti est un anticorps monoclonal du type IgG1 qui, comme d'autres anticorps, peut être excrété de différentes manières. L'élimination hépatique ne devrait pas jouer un rôle important dans l'excrétion d'Empliciti. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose d'Empliciti n'est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Empliciti n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans une étude visant à évaluer Empliciti chez des patients atteints de trouble de la fonction rénale, les propriétés pharmacocinétiques de l'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone n'ont présenté aucune différence significative entre les patients à fonction rénale normale, ceux atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose d'Empliciti pour les patients atteints de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale ou d'insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose d'élotuzumab pour les patients de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Empliciti chez les enfants et les adolescents pour l'indication du myélome multiple.

Retard, interruption ou arrêt du traitement

Si l'administration d'un médicament figurant dans le schéma d'administration est retardée, interrompue ou arrêtée, le traitement avec les autres médicaments peut se poursuivre tel que prévu. Cependant, en cas de retard de l'administration ou d'arrêt de la dexaméthasone, poursuivre l'administration d'Empliciti après une évaluation clinique (basée sur le risque d'hypersensibilité) (voir «Mises en garde et précautions»).

Après une réaction à la perfusion de degré ≥2, modifier le débit de perfusion.

Mode d'administration

Empliciti est destiné exclusivement à l'administration intraveineuse.

Débit de perfusion d'Empliciti 10 mg/kg

Commencer l'administration de la solution reconstituée et diluée à un débit de 0,5 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément au tableau 3. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Tableau 3: Débit de perfusion d'Empliciti 10 mg/kg

* Poursuivre à ce débit jusqu'à ce que la perfusion soit terminée.

Débit de perfusion d'Empliciti 20 mg/kg

Commencer l'administration de la solution reconstituée et diluée à un débit de 3 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément au tableau 4. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Les patients dont le débit est passé à 5 ml par minute à la dose de 10 mg/kg doivent réduire le débit à 3 ml par minute à la première perfusion de 20 mg/kg.

Tableau 4: Débit de perfusion d'Empliciti 20 mg/kg

* Continuer avec ce débit de perfusion jusqu'à ce que la perfusion soit terminée.

Gestion des réactions à la perfusion

En cas de réaction à la perfusion de degré ≥2 pendant l'administration d'Empliciti, arrêter la perfusion. Après le retour à un degré ≤1, Empliciti peut à nouveau être administré à un débit de 0,5 ml/min. En fonction de la tolérance, le débit peut être augmenté par incréments de 0,5 ml/min toutes les 30 minutes, jusqu'au débit sous lequel la réaction à la perfusion est apparue. Si la réaction à la perfusion ne se reproduit pas, il est possible de continuer à augmenter le débit (voir tableaux 3 et 4).

Chez les patients qui présentent une réaction à la perfusion, surveiller les paramètres vitaux toutes les 30 minutes jusqu'à la fin de la perfusion d'Empliciti et pendant 2 heures ensuite. Si la réaction se reproduit, arrêter la perfusion d'Empliciti; celle-ci ne pourra pas reprendre le même jour (voir «Mises en garde et précautions»). Des réactions très sévères à la perfusion peuvent nécessiter l'arrêt définitif de la thérapie par Empliciti et un traitement d'urgence.

L'administration de la dose de dexaméthasone, de lénalidomide et de pomalidomide sera retardée ou adaptée en fonction d'une évaluation clinique.

Des instructions pour la reconstitution et la dilution d'Empliciti avant l'utilisation se trouvent au chapitre «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation: précautions particulières pour l'élimination et autres remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.

Empliciti s'utilise en association avec d'autres médicaments. Les contre-indications de ces médicaments s'appliquent donc aussi au traitement combiné avec Empliciti. Avant le début du traitement, consulter les informations professionnelles de tous les médicaments qui seront utilisés avec Empliciti.

Mises en garde et précautions

Réaction à la perfusion

L'élotuzumab peut causer des réactions à la perfusion. Dans l'étude CA204‑004, des réactions à la perfusion ont été signalées chez environ 10% des patients traités par Empliciti, lénalidomide et dexaméthasone. Toutes les réactions signalées étaient de degré ≤3. Des réactions de degré 3 sont apparues chez 1% des patients. Les symptômes les plus fréquents d'une réaction à la perfusion étaient la fièvre, les frissons et l'hypertension. Dans l'étude CA204‑004, il a été nécessaire d'interrompre l'administration d'Empliciti pendant une durée médiane de 25 minutes chez 5% des patients; l'administration a été arrêtée en raison de réactions à la perfusion chez 1% des patients. Parmi les patients ayant réagi à la perfusion, 70% (23/33) l'ont fait pendant l'administration de la première dose.

Dans l'étude CA204-125, des réactions à la perfusion ont été signalées chez environ 3% des patients traités par Empliciti, pomalidomide et dexaméthasone. Toutes les réactions signalées étaient de degré 1 où 2 et sont survenues pendant le premier cycle de traitement. Dans cette étude aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une réaction à la perfusion.

Le prétraitement composé de dexaméthasone, d'antihistaminiques H1 et H2 et de paracétamol doit être administré avant la perfusion d'Empliciti (voir «Posologie/Mode d'emploi: Prétraitement»).

En cas de réaction à la perfusion de degré ≥2, interrompre la perfusion d'Empliciti et prendre des mesures médicales et auxiliaires appropriées. Surveiller les paramètres vitaux toutes les 30 minutes jusqu'à la fin de la perfusion d'Empliciti et pendant 2 heures ensuite. Dès la baisse de la réaction (degré ≤1), l'administration d'Empliciti peut reprendre au débit initial de 0,5 ml par minute. Si les symptômes ne réapparaissent pas, il est possible d'augmenter graduellement le débit de perfusion toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 5 ml par minute (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des réactions très sévères à la perfusion peuvent nécessiter l'arrêt définitif de la thérapie par Empliciti et un traitement d'urgence. Chez les patients qui présentent une réaction légère à la perfusion, Empliciti peut être administré à un débit réduit et sous surveillance assidue.

Infections

Dans les études cliniques, l'incidence de toutes les infections, incluant la pneumonie, était plus élevées chez les patients traités par Empliciti. Dans la plus grande étude clinique mené chez des patients présentant un myélome multiple (n=635), des infections ont été rapportées chez 81,4% des patients dans le bras Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (E-Ld) et 74,4% dans le bras lénalidomide et dexaméthasone (Ld). Des infections de Grade 3-4 ont été rapportées chez 28% des patients traités par E-Ld et chez 24,3% des patients traités par Ld. Les infections fatales ont été peu fréquentes et ont été rapportées chez 2,5% des patients traités par E-Ld et 2,2% des patients traités par Ld.

Dans une étude clinique menée chez des patients présentant un myélome multiple (CA204125; n=115) des infections ont été rapportées chez 65% des patients dans le bras Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd) et 65,5% dans le bras pomalidomide et dexaméthasone (Pd). Des infections de Grade 3-4 ont été rapportées chez 13,3% des patients traités par E-Pd et chez 21,8% des patients traités par Pd. 6,7% des patients dans le bras E-Pd et 5,5% des patients dans le bras Pd ont dû arrêter le traitement à cause d'une infection. Les infections fatales ont été rapportées chez 5,0% des patients traités par E-Pd et chez 3,6% des patients traités par Pd.

Les patients doivent être surveillés et les infections prises en charge par un traitement standard.

Seconds cancers primitifs (SCP)

Dans l'essai clinique mené chez les patients présentant un myélome multiple qui comparait le traitement par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone à un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone (CA204004), l'incidence des SCP, et particulièrement des tumeurs solides et cancer cutané autre que le mélanome, était plus élevée chez les patients traités par Empliciti (voir «Effets indésirables»). Les SCP sont connus pour être associés à l'exposition au lénalidomide, qui était étendue chez les patients traités par Empliciti en association au lénalidomide et la dexaméthasone versus le lénalidomide et la dexaméthasone. Le taux de cancers hématologiques était le même entre les deux bras de traitement. Les patients doivent être surveillés pour déceler le développement d'un SCP.

Dans un essai clinique mené chez les patients présentant un myélome multiple, qui comparait le traitement par Empliciti associé au pomalidomide et à la dexaméthasone à un traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone (CA204125), des SCP ont été observés uniquement chez les patients traités par Pd (1,8%). Aucun SCP n'a été observé chez les patients traités par E-Pd.

Médicaments utilisés en association avec Empliciti

Empliciti s'utilise en association avec d'autres médicaments. Les mises en garde et précautions de ces médicaments s'appliquent donc aussi au traitement combiné avec Empliciti, y compris le risque potentiel de lésions fœtales, de transmission du principe actif dans le sperme ou le sang et l'interdiction des dons du sang et/ou de sperme. Avant le début du traitement, consulter les informations professionnelles de tous les médicaments qui seront utilisés avec Empliciti (voir «Grossesse/Allaitement»). Les patients recevant Empliciti en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide doivent respecter les mesures de contraception du lénalidomide respectivement du pomalidomide.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon perforable c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé. Pour cette raison, aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été réalisée. Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devrait pas affecter négativement la pharmacocinétique de l'élotuzumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'élotuzumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction avec l'élotuzumab n'a été réalisée chez l'animal. Empliciti associé au lénalidomide ou au pomalidomide ne doit pas être administré pendant la grossesse, ni aux femmes aptes à procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par élotuzumab.

Médicaments utilisés en association avec Empliciti

Lorsqu'Empliciti est utilisé avec le lénalidomide ou le pomalidomide, il existe un risque de lésions fœtales, y compris celui de malformations humaines sévères et potentiellement mortelles qui sont associées à ces principes actifs. L'obligation de prévenir une grossesse (y compris avec contraception et tests) doit être strictement respectée. Le lénalidomide et le pomalidomide sont présents dans le sang et le sperme des patients qui reçoivent ces médicaments. Les patients recevant Empliciti en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide doivent respecter les mesures de contraception relatives au lénalidomide ou au pomalidomide (voir l'information professionnelle de ce médicament).

Allaitement

On ignore si Empliciti passe dans le lait maternel. Les données publiées suggèrent qu'aucune quantité significative d'anticorps ne passe dans le sang des nouveau-nés et des nourrissons. Toutefois, en raison de la possibilité d'effets indésirables sur les nourrissons allaités, il est impératif de décider, en fonction de l'utilité de l'allaitement pour l'enfant et de celle du traitement pour la mère, s'il faut cesser l'allaitement ou cesser le traitement par Empliciti, ou encore renoncer au traitement.

Fertilité

Aucune étude de toxicologie préclinique sur la fertilité n'a été réalisée pour l'élotuzumab. L'effet de l'élotuzumab sur la fertilité masculine ou féminine est donc inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Sur la base des effets indésirables signalés, Empliciti ne devrait pas affecter négativement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'informer les patients qui réagissent à la perfusion qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que les symptômes n'ont pas régressé.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur l'administration de diverses doses d'élotuzumab en association avec d'autres principes actifs antimyélome (n=682). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables des patients atteints de myélome multiple traités par élotuzumab sont présentés dans le tableau 5.

Ces réactions sont classées par discipline médicale et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000).

Tableau 5: Effets indésirables du traitement par Empliciti chez les patients atteints de myélome multiple.

^a Le terme pneumonie regroupe les termes suivants: pneumonie, pneumonie atypique, bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie virale (virus influenza) et pneumonie à pneumocoque.

^b Le terme herpès zoster regroupe les termes suivants: herpès zoster, herpes oral, infection par le virus de l'herpès et zona ophtalmique.

^c Le terme lymphopénie regroupe les termes suivants: lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

^d Le terme toux regroupe les termes suivants: toux, toux productive et syndrome de toux des voies respiratoires supérieures.

^e La réaction à la perfusion est basée sur l'évaluation par les médecins investigateurs d'après le CRF pour les études CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 et la deuxième partie de l'étude HuLuc63-1703 et se base sur le terme préféré «réaction liée à la perfusion» pour les études CA204-005, HuLuc63-1702 et la première phase de l'étude HuLuc63-1703.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, Empliciti possède un certain potentiel d'immunogénicité.

Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone:

Une évaluation des anticorps anti-produits a été pratiquée sur 390 patients traités par Empliciti dans quatre études cliniques. En utilisant un procédé d'électrochimiluminescence (ECL), 72 patients (18,5%) ont été testés positifs aux anticorps anti-produits liés au traitement. Dans l'étude CA204 004, des anticorps neutralisants ont été trouvés chez 19 patients sur 299. Chez la plupart des patients, l'immunogénicité est apparue vers le début du traitement, était transitoire et s'est résorbée en 2 à 4 mois.

Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone:

53 patients traités avec Empliciti ont été évalués pour leurs anticorps anti-produits. En utilisant un test d'électrochimiluminescence (ECL-Assay), 19 patients (36%) ont été testés positifs pour les anticorps anti-produits liés au traitement.

Chez ces 19 patients, les anticorps anti-produits sont apparus dans les deux premiers mois suivant le début du traitement par Empliciti. Chez 18 (85%) de ces 19 patients, les anticorps anti-produits se sont résorbés après 2 à 3 mois.

Dans l'étude clinique CA204125, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 des 53 patients évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose d'Empliciti, à laquelle une grave toxicité se manifeste, n'est pas connue.

En cas de surdosage, surveiller étroitement les patients pour détecter d'éventuels signes ou symptômes d'effets indésirables et instaurer un traitement symptomatique approprié.

Un surdosage de 23,3 mg/kg d'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a été signalé pour un patient.

Le patient n'a pas présenté de réaction à la perfusion ni de symptôme, n'a pas eu besoin d'un traitement en raison du surdosage et a pu poursuivre le traitement par Empliciti.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC23

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Mécanisme d'action

L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé immunostimulant du type IgG1, dirigé spécifiquement contre la protéine SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 7). Le SLAMF7 est fortement exprimé sur les cellules du myélome multiple, indépendamment des anomalies cytogénétiques. Le SLAMF7 est aussi exprimé sur les lymphocytes NK, les plasmocytes et, dans une nettement moindre mesure, sur des sous-groupes spécifiques de cellules immunitaires. On ne le trouve cependant pas sur les tissus durs normaux ou les cellules souches hématopoïétiques.

L'élotuzumab active directement les lymphocytes NK via le SLAMF7 et via les récepteurs Fc, renforçant ainsi l'activité antimyélome in vitro. L'élotuzumab cible aussi le SLAMF7 sur les cellules de myélome et assiste l'interaction avec les lymphocytes NK pour favoriser la mort des cellules de myélome par cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP). Dans les modèles précliniques, l'élotuzumab s'est avéré exercer une activité synergique avec le lénalidomide ou le pomalidomide.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

Aucun changement de la moyenne de l'intervalle QT n'a été constaté sur la base de la formule de Fridericia chez les patients traités par Empliciti. L'effet possible de l'élotuzumab à des doses de 10 et 20 mg/kg sur l'allongement de l'intervalle QTc a été évalué chez 41 patients, soit en monothérapie, soit en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.

Efficacité clinique

Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (CA204004)

CA204004 est une étude randomisée en ouvert qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients adultes atteints de myélome multiple ayant déjà reçu un à trois traitements. Chez tous les patients, une progression avait été documentée à la suite de leur dernier traitement.

Après randomisation à un rapport de 1:1, 646 patients au total ont reçu Empliciti en association avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=321) ou avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=325). Le traitement a été réalisé en cycles de 4 semaines, jusqu'à une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse de la tumeur au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 66 ans (dans une plage de 37 à 91 ans); 57% des patients avaient plus de 65 ans; 60% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 84% de patients caucasiens, 10% de patients d'origine asiatique et 4% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 43%, de II chez 32% et de III chez 21% des patients. Les catégories cytogénétiques à haut risque del17p et t(4;14) étaient présentes respectivement chez 32% et 9% des patients. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu deux traitements. 35% des patients étaient réfractaires (progression pendant le dernier traitement ou dans les 60 jours suivants) et 65% avaient eu une rechute (progression plus de 60 jours après le dernier traitement). Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (54%), bortézomib (70%), melphalane (65%), thalidomide (48%) et lénalidomide (6%).

Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les quotients de risque, et le taux de réponse global (overall response rate, ORR).

La survie sans progression était significativement améliorée dans le groupe traité par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone (E-Ld) par rapport au groupe traité par lénalidomide et dexaméthasone (Ld), avec un Hazard Ratio de 0,68 (IC à 97,61%: 0,55; 0,85; p = 0,0001). Les taux de PFS à 1 et 2 ans pour le traitement E-Ld étaient de 68% et 39%, respectivement, à comparer à 56% et 26%, respectivement, pour le traitement Ld. La PFS médiane était de 18,5 mois (IC à 95%: 16,5; 21,4) pour E-Ld et de 14,3 mois (IC à 95%: 12,0; 16,0) pour Ld.

La PFS améliorée se retrouvait dans tous les sous-groupes, indépendamment de l'âge (<65 vs ≥65), de la présence ou absence des catégories cytogénétiques del17p ou t(4;14), du stade ISS, de l'exposition préalable aux immunomodulateurs, de l'exposition préalable au bortézomib, du statut de récidive ou réfractaire et de la fonction rénale.

Le taux de réponse global était significativement supérieur sous E-Ld par rapport à Ld, avec 78,5% (252/321; IC à 95%: 73,6; 82,9) pour E-Ld et 65,5% (213/325; IC à 95%: 60,1; 70,7) pour Ld (p = 0,0002).

Bien que les données concernant la survie globale (overall survival, OS) ne soient pas encore disponibles, une tendance favorisant le traitement par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone semble se dessiner. Il y a eu moins de décès dans le groupe traité par E-Ld (94 [29%]) que dans celui sous Ld (116 [36%]).

Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (CA204-125)

CA204-125 est une étude randomisée en ouvert, de phase 2, qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au préalable au moins deux traitements, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et chez lesquels, une progression de la maladie a eu lieu.

Au total, 117 patients, randomisés dans un rapport de 1:1, ont reçu Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd; n=60) ou le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd; n=57). Le traitement a été effectué en cycles de 4 semaines (cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable. L'élotuzumab a été administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg par semaine pendant les deux premiers cycles et de 20 mg/kg toutes les 4 semaines par la suite.

La dexaméthasone a été administrée avant la perfusion d'Empliciti. La dexaméthasone a été administrée aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Dans les semaines avec une perfusion d'Empliciti, la dexaméthasone a été administrée en doses fractionnées: les patients ≤75 ans ont reçu une dose orale de 28 mg et une dose intraveineuse de 8 mg, les patients >75 ans ont reçu une dose orale de 8 mg et une dose intraveineuse de 8 mg. Dans les semaines sans perfusion d'Empliciti et dans le groupe témoin, 40 mg et 20 mg de dexaméthasone ont été administrés par voie orale aux patients respectivement de ≤75 ans et >75 ans. La réponse tumorale au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 67 ans (dans une plage de de 36 à 81 ans); 62% des patients étaient âgés de plus de 65 ans; 57% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 77% de patients caucasiens, 21% de patients d'origine asiatique et 1% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 50% des patients, de II chez 38% et de III chez 12% des patients. Les anomalies chromosomiques, détectées par analyse FISH, del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présentes chez 5%, 11% et 7% des patients, respectivement. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu trois traitements. 87% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 80% étaient réfractaires à un Inhibiteur du protéasome et 70% étaient réfractaires au lénalidomide et à un inhibiteur du protéasome. Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (55%), bortézomib (100%), lénalidomide (99%), cyclophosphamide (66%), melphalan (63%), carfilzomib (21%) et daratumumab (3%). Le nombre médian de cycles de traitement était de 9 dans le groupe E-Pd et de 5 dans le groupe Pd.

Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS), évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG). La PFS médiane dans le groupe ITT était de 10,25 mois (IC 95%: 5,59; NE) dans le groupe E-Pd et de 4,67 mois (IC 95%: 2,83; 7,16) dans le groupe Pd. HR = 0,54 (IC 95%: 0,34, 0,86; p= 0,0078). La PFS de la population ITT, évaluée par l'investigateur, a été analysée dans différents sous-groupes, y compris l'âge (<65 ans vs ≥65 ans), l'ethnicité, le stade ISS, les traitements antérieurs, la transplantation, la catégorie de risque, le statut ECOG, la clairance de la créatinine, et les anomalies cytogénétiques. Quel que soit le sous-groupe analysé, la PFS correspondait généralement à la PFS dans la population ITT.

Le taux de réponse global (ORR), évalué par l'investigateur, et le taux de survie global (OS) ont été évalués comme critères d'évaluation secondaires. L'ORR était de 53,3% dans le groupe E-Pd (IC à 95%: 40,0, 66,3) and 26,3% dans le groupe Pd (IC à 95%: 15,5, 39,7). Les données relatives à l'OS était encore immatures au moment du «data cut-off» (29 novembre 2018). Au total, 40 (67%) des patients du groupe E-Pd et 29 (51%) des patients du groupe Pd étaient vivants. HR = 0,54 (IC à 95%: 0,3, 0,96). Le taux de survie globale médian n'a pas été atteint pour le groupe traité par E-Pd et était de 17,41 mois (IC à 95%: 13,83, NE) pour le groupe traité par Pd.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'élotuzumab a été étudiée à un dosage allant de 0,5 à 20 mg/kg chez des patients atteints de myélome multiple.

Absorption

Aucune donnée d'absorption n'est disponible

Distribution

Sur la base d'une analyse PK par population, le volume de distribution de l'élotuzumab correspondait grosso modo au volume sérique et semblait indépendant de la dose. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre dans le schéma posologique recommandé en combinaison avec lénalidomide/dexaméthasone ou pomalidomide/dexaméthasone est de 5,7 respectivement 5,6 litres.

Métabolisme

Le métabolisme de l'élotuzumab n'a pas été étudié. L'élotuzumab est un anticorps monoclonal du type IgG1 qui, comme d'autres anticorps, peut être excrété de différentes manières.

Élimination

Avec une augmentation de la dose de 0,5 à 20 mg/kg, l'élotuzumab présente une pharmacocinétique non linéaire avec une clairance dégressive, ce qui semble indiquer une excrétion par la cible et entraîne des augmentations disproportionnées de l'ASC.

Sur la base d'une analyse de PK par population, le délai pour atteindre l'état d'équilibre est estimé à 6 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base d'une analyse PK par population en utilisant les données de 440 patients, l'excrétion de l'élotuzumab augmente proportionnellement au poids du patient. L'analyse PK par population indique que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion de l'élotuzumab: âge, sexe, origine ethnique asiatique, LDH initiale, albumine, trouble de la fonction rénale, insuffisance hépatique légère et administration concomitante de lénalidomide/dexaméthasone ou pomalidomide/dexaméthasone.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance d'Empliciti a été évalué sur la base d'analyses PK par population chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT supérieure à la LSN ou BT inférieure à 1 à 1,5 x la LSN et ASAT quelconque; N = 33). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la clairance d'Empliciti chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux à fonction hépatique normale. L'élotuzumab n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (BT supérieure à 1,5 à 3 x la LSN et ASAT quelconque) ou sévère (BT supérieure à 3 x la LSN et ASAT quelconque) (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple atteints de divers degrés de troubles de la fonction rénale (classés selon les valeurs de ClCr) a été évaluée dans une étude (CA204007) en ouvert. L'influence des troubles de fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'élotuzumab a été évaluée chez des patients à la fonction rénale normale (ClCr >90 ml/min; N = 8), des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse (ClCr <30 ml/min; N = 9) ou d'un trouble terminal de la fonction rénale nécessitant la dialyse (ClCr <30 ml/min; n = 9). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de l'élotuzumab entre les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (avec ou sans dialyse) et ceux à fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

L'élotuzumab ne reconnaît que la protéine SLAMF7 humaine. La pertinence des études précliniques réalisées est donc limitée.

Mutagénicité

Aucune donnée concernant le potentiel mutagène de l'élotuzumab chez l'humain ou l'animal n'est disponible.

Carcinogénicité

Aucune donnée concernant le potentiel cancérigène de l'élotuzumab chez l'humain ou l'animal n'est disponible.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour l'élotuzumab

Remarques particulières

Incompatibilités

Étant donnée l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres préparations.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution et dilution

La solution reconstituée doit être transférée immédiatement du flacon à la poche de perfusion.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée et diluée en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures, entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La solution pour perfusion ne doit normalement pas être conservée pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler la solution reconstituée ou diluée. La solution pour perfusion peut être conservée pour un maximum de 8 heures sur un total de 24 heures, entre 20 °C et 25 °C et à lumière ambiante. Cette période de 8 heures inclut la durée d'administration du produit.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Empliciti est livré en flacon perforable de 20 ml (verre de type I), fermé par un bouchon de 20 mm et scellé par un opercule en aluminium. Chaque flacon contient 300 mg ou 400 mg d'élotuzumab. Après reconstitution, chaque ml du concentré contient 25 mg d'élotuzumab.

Précautions particulières pour l'élimination et autres remarques concernant la manipulation

Calcul de la dose

Calculer la dose (mg) et déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la dose, à raison de 10 mg/kg ou 20 mg/kg de poids du patient. Plus d'un flacon d'Empliciti peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

• La dose totale d'élotuzumab en mg est égale au poids du patient en kg multipliée par la dose d'élotuzumab (10 ou 20 mg/kg, voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Reconstitution:

Comme l'indique le tableau 6, chaque flacon d'Empliciti doit être reconstitué avec une seringue adaptée et une aiguille d'injection de calibre 18 ou inférieur. Une légère résistance peut être ressentie pendant l'ajout de l'eau stérilisée pour l'injection; ceci est considéré comme normal.

Tableau 6: instructions de reconstitution

* Chaque flacon contient 40 mg de surremplissage, afin de garantir le prélèvement de 300 mg ou 400 mg à une concentration de 25 mg/ml.

• Tenir le flacon à la verticale et l'agiter doucement de manière à dissoudre le lyophilisat. Ensuite, le faire basculer plusieurs fois afin de dissoudre toute la poudre qui pourrait se trouver vers le goulot du flacon ou sur le bouchon. Éviter les mouvements vifs, NE PAS SECOUER. Le lyophilisat devrait se dissoudre en moins de 10 minutes.
• Après dissolution des matières solides restantes, laisser reposer la solution concentrée reconstituée pendant 5 à 10 minutes. La solution concentrée forme une solution incolore à légèrement jaunâtre, transparente à fortement opalescente. Avant l'utilisation d'Empliciti vérifier visuellement qu'il ne contient pas de particules ni de décolorations. Si la solution concentrée contient des particules ou des décolorations, elle ne doit pas être utilisée.

Une fois reconstituée, la solution concentrée d'Empliciti doit être ultérieurement diluée comme décrit ci-dessous:

• Une fois la reconstitution terminée, avant l'administration au patient, prélever 16 ml du flacon de 400 mg respectivement 12 ml du flacon de 300 mg et les diluer dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou une solution de glucose pour perfusion à 5%. En fonction du poids et de la dose du patient, diluer la solution reconstituée avec 100 à 400 ml de la solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou de la solution de glucose pour perfusion à 5%, dans un sachet de perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine. Mélanger délicatement la solution manuellement en retournant le flacon. NE PAS SECOUER. Ajuster le volume de la solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% ou de la solution de glucose pour perfusion à 5% de telle manière que chaque dose d'Empliciti ne dépasse pas 5 ml/kg de poids du patient. La concentration d'Empliciti obtenue doit être comprise entre 1,0 mg/ml et 6,0 mg/ml. La concentration des solutions pour perfusion d'Empliciti à la limite supérieure se traduit par un volume moindre de liquide perfusé, ce qui permet une perfusion moins longue.

Administration

L'intégralité de la perfusion d'Empliciti est administrée avec un kit de perfusion et un filtre stérile non pyrogène à faible absorption protéique (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm), en utilisant une pompe à perfusion automatique. Administrer Empliciti à un débit initial de 0,5 ml par minute. Si le médicament est bien toléré, on pourra augmenter le débit de perfusion conformément aux tableaux 3 et 4. Le débit maximal ne doit pas dépasser 5 ml par minute.

Élimination

Ne pas garder les excédents de solution pour perfusion pour une utilisation ultérieure. Tous les médicaments ou déchets inutilisés doivent être éliminés conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

65920 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Décembre 2019