Trisenox Infusionskonzentrat 12mg/6ml 10 Durchstechflaschen 6ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Arsentrioxid (ATO)

Hilfsstoffe

Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

TRISENOX 1mg/ml enthalten 6.90 mg Natrium pro Ampulle.

TRISENOX 2mg/ml enthalten 4.14 mg Natrium pro Ampulle.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Ampulle mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/10 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung).

1 ml TRISENOX enthält 1 mg Arsentrioxid. Eine Ampulle enthält 10 ml.

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 12 mg/6 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung).

1 ml TRISENOX enthält 2 mg Arsentrioxid. Eine Durchstechflasche enthält 6 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TRISENOX wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit

• neu diagnostizierter akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko (Leukozytenzahl ≤10 x 10³/μl), in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA);
• rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) (vorhergehende Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie umfasst haben);

die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozyten-Leukämie/Retinoinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha) Gens gekennzeichnet ist.

Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf TRISENOX wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

TRISENOX darf nur unter der Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes angewendet werden. Die in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Überwachungsmassnahmen müssen eingehalten werden.

Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

Neu diagnostizierte akute Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko

TRISENOX wird zusammen mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA) verabreicht. Siehe dazu die Fachinformation des jeweiligen ATRA-Arzneimittels.

Induktionstherapie

TRISENOX muss bis zum Erzielen einer Vollremission täglich in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Ist bis zum 60. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie abgesetzt werden.

All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m²/Tag bis zum Erreichen der Vollremission verabreicht. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

TRISENOX muss an 5 Tagen pro Woche in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Die Behandlung sollte über insgesamt 4 Zyklen durchgeführt werden, die jeweils 4 Wochen mit Behandlung und 4 Wochen ohne Behandlung umfassen.

All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m²/Tag über die Dauer von 7 Behandlungszyklen verabreicht, die jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung umfassen.

Rezidivierte/refraktäre akute Promyelozyten-Leukämie (APL)

Induktionstherapie

Täglich 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil <5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen nachweisbar).

Ist bis zum 50. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie mit TRISENOX abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungsbehandlung muss 3-4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie eingeleitet werden.

TRISENOX wird täglich in einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag für 25 Tage appliziert. Dabei wird TRISENOX täglich an 5 Tagen in der Woche, gefolgt von 2 Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.

Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis

Die Behandlung mit TRISENOX muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn es vor dem geplanten Behandlungsende zu einer toxischen Reaktion Grad 3 oder höher (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) kommt. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Effekte auf Ausgangsniveau zurückgebildet haben, bzw. die Abweichung, die zur Therapieunterbrechung führte zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist.

In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wieder aufgenommen. Sofern die toxischen Effekte innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden.

Bei Patienten, bei denen die Toxizität erneut auftritt, soll die Dosis auf 75% bis 50% erniedrigt werden. Patienten, die diese Dosis nicht ertragen, müssen von der Behandlung mit TRISENOX ausgeschlossen werden.

Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten sowie Hepatotoxizität siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Angaben in der Fachinformation zu ATRA sollen beachtet werden, und die empfohlenen Dosisanpassungen sind durchzuführen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen verfügbar sind und hepatotoxische Nebenwirkungen während der Behandlung mit TRISENOX auftreten können, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen verfügbar sind, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Anwendung bei älteren Patienten

Zur Anwendung von TRISENOX bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Bei diesen Patienten ist deshalb eine besondere Vorsicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosierung bei Kindern beträgt 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.

Art der Anwendung

TRISENOX wird intravenös über einen Zeitraum von 1-2 Stunden infundiert. Bei akuter vasomotorischer Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Symptomatik und zur angemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.

Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko. Daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter erforderlich.

Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)

In klinischen Studien kam es bei 27% der mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL ohne Steroidprophylaxe zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinoinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.

Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen.

Bei Patienten mit APL kann, um das Auftreten eines APL-Differenzierungssyndroms während der Induktionstherapie zu vermeiden, ab Tag 1 der Verabreichung von TRISENOX bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag über die gesamte Induktionstherapie) verabreicht werden.

Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.

Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.

Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden.

Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind, kann die Behandlung mit TRISENOX und/oder ATRA wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, kann TRISENOX und/oder ATRA anschliessend wieder in voller Dosierung verabreicht werden. Treten wieder Symptome auf, sollte die TRISENOX- und/oder ATRA-Dosis auf die vorherige Dosierung reduziert werden.

Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines TRISENOX-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt.

Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG):

Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.

Eine Vorbehandlung mit Anthrazyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmass der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z.B. Thioridazin), Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), einige Antihistaminika, einige Chinolon-Antibiotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen.

In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 (40%) mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.

In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt «Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko» unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.

Empfehlungen zur EKG- und Elektrolytüberwachung

Vor Einleitung einer TRISENOX-Therapie muss ein EKG vorliegen und die Serum-Elektrolyte sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen.

Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert, Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wenn möglich - abgesetzt und Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes müssen überwacht werden.

Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; gleichzeitig soll wenn möglich der Rat eines Spezialisten hinzugezogen werden, und das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie ist abzuwägen.

Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.

Hepatotoxizität (Grad 3 oder darüber)

In klinischen Studien bildeten 43 von 77 (63.2%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko unter einer Induktions- oder Konsolidierungstherapie mit TRISENOX in Kombination mit ATRA hepatotoxische Wirkungen vom Grad 3 oder 4 aus. Allerdings klangen die toxischen Wirkungen nach vorübergehendem Absetzen von entweder TRISENOX oder ATRA oder beidem (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Unerwünschte Wirkungen) wieder ab. Wird irgendwann eine Hepatotoxizität vom Grad 3 oder darüber gemäss allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes beobachtet, muss die Behandlung mit TRIXENOX vor dem geplanten Behandlungsende unterbrochen werden. Sobald die Werte für Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalische Phosphatase auf unter das 4-Fache der Obergrenze des Normbereichs zurückgegangen sind, sollte die Behandlung mit TRISENOX wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, sollte TRISENOX anschliessend wieder in voller Dosis verabreicht werden. Bei Wiederauftreten der Hepatotoxizität muss TRISENOX dauerhaft abgesetzt werden.

Laboruntersuchungen

Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter müssen während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, und bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, kontrolliert werden Während der Konsolidierungsphase müssen sie mindestens einmal wöchentlich überwacht werden.

Hyperleukozytose

Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10 x 10³/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.

Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10 x 10³/μl niedriger als während der Induktionsphase.

Klinische Studien zu Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.

In klinischen Studien wurde bezogen auf Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Leukozytose im Rahmen der Induktionstherapie bei 35 von 74 (47%) Patienten beobachtet. Allerdings konnten alle diese Fälle erfolgreich mit Hydroxycarbamid behandelt werden.

Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10 x 10³/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.

Tabelle 1

Entwicklung von sekundären Primärtumoren

Der Wirkstoff von Trisenox, Arsentrioxid, ist ein humanes Karzinogen. Patienten sollen auf die Entwicklung von sekundären Primärtumoren überwacht werden.

Enzephalopathie

Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vitamin B1-Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginn der Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin B1-Supplementation zu einem Abklingen der Erkrankung.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Interaktionen zwischen TRISENOX und anderen Therapeutika durchgeführt.

Arzneimittel die bekanntermassen QT/QTc-Intervallveränderungen, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen

Während der Behandlung mit TRISENOX ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zu erwarten und es wurden Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermassen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn TRISENOX zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wie beispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen.

Arzneimittel die bekanntermassen hepatotoxische Effekte verursachen

Hepatotoxische Effekte können unter der Behandlung mit TRISENOX auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen hepatotoxisch wirken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere antileukämische Arzneimittel

Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss TRISENOX auf die Wirksamkeit anderer Arzneimittel gegen Leukämie hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TRISENOX effektive Massnahmen zur Kontrazeption ergreifen.

Schwangerschaft

Arsentrioxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen.

Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit TRISENOX. Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.

Stillzeit

Arsentrioxid tritt in die Muttermilch über. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, TRISENOX bedingter Nebenwirkungen beim Säugling, darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraums nicht gestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitäts-Studien mit TRISENOX durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.

Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10%). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%,davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.

Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingt war. lnsgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser (weniger toxische Wirkungen) als die lnduktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von unerwünschten Ereignissen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.

In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von All-trans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen (aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse) wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen und/oder Berichten nach der Markteinführung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder neu diagnostizierter APL gemeldet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000) und selten (<1/1000, ≥1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektion (22%), Pneumonie (18%), Sepsis (17%).

Häufig: Herpes-zoster-Infektion, Pilzinfektion, C-reaktives Protein erhöht.

Gelegentlich: Mykobakterielle Infektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Herpes-simplex-Infektion, Myokarditis, Gastroenteritis viral.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen:

Häufig: Myelodysplastisches Syndrom.

Gelegentlich: Progression eines malignen Neoplasmas, akute myeloische Leukämie, Glioblastoma multiforme, Plasmazellenmyelom.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Akute promyelozytische Leukämie.

Gelegentlich: Leukämie-Rezidiv, malignes Melanom, Pankreaskarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (11%).

Häufig: Anämie, Panzytopenie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Leukozytose, Knochenmarksversagen.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Appetit vermindert, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Gewicht erhöht.

Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewicht erniedrigt, Bikarbonat im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypermagnesiämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Unruhe.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Gemütszustand verändert.

Gelegentlich: Angst.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Periphere Neuropathie, apoplektischer Insult, Kopfschmerz, Krampfanfall, Schwindelgefühl, Enzephalopathie, Lethargie, Koma, Hydrozephalus, Somnolenz.

Gelegentlich: Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand, Gesichtslähmung, Neuralgie.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Tremor, Aphasie.

Gelegentlich: Demenz, axonale Neuropathie, Blutung des Zentralnervensystems, Geschmacksstörung, Hemiparese, Polyneuropathie.

Nicht bekannt: Wernicke-Enzephalopathie.

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehverschlechterung, Periorbitalödem.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Gelegentlich: Doppeltsehen, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Augenschmerzen, Photophobie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Taubheit.

Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (33%).

Häufig: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarderguss, Herzstillstand, Tachykardie, Myokardinfarkt, Syndrom der langen QT-Zeit, Tachykardie supraventrikulär, atrioventrikulärer Block.

Gelegentlich: Bradykardie, Kardiomyopathie, Vorhofflattern, Myokarditis.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Herzerkrankungen, Elektrokardiogramm anomal.

Gelegentlich: Atrioventrikuläre Dissoziation, Aortenklappensklerose, Kardiotoxizität, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, tiefe Beinvenenthrombose, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, international normalised ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Fibrinabbauprodukte erhöht

Gelegentlich: Blutung, Schock.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Hitzegefühl.

Gelegentlich: Hypertonie, Vaskulitis, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Eosinophilenzahl erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Monozytenzahl erhöht.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Sehr häufig: Akut Promyelozytenleukämie-Differenzierungssyndrom (14%), Dyspnoe (13%).

Häufig: Pleuraerguss, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, Lungenödem, Lungeninfiltration, Atemnot, Lungenembolie, Husten, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemwegserkrankung, Nasenbluten.

Gelegentlich: Lungenblutung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, oropharyngeale Schmerzen, Giemen, Sinus-Sekretstauung, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Obstipation, Pankreatitis, Bauch aufgetrieben, Dyspepsie, Stomatitis, Flatulenz.

Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion, akutes Abdomen, Aszites, Darmperforation, Ösophagitis.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Hypoästhesie oral, Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Lippen, Gingivitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatozelluläre Schädigung, Leberversagen.

Gelegentlich: Cholezystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Dermatitis, Pruritus.

Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, exfoliativer Hautausschlag, Hyperhidrosis, Hauterkrankung, Psoriasis.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Hauthyperpigmentierung.

Gelegentlich: Alopezie, Blasen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Flankenschmerz.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung.

Gelegentlich: Harnverhalt, Hämaturie.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Dysurie, Blutharnstoff erhöht.

Gelegentlich: Tubulo-interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Vaginale Blutung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber (24%).

Häufig: Ermüdung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost, plötzlicher Tod, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Medikamentenwechselwirkung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Extravasat an der Infusionsstelle, Gesichtsödem, Schmerzen an der Katheterstelle, Progression der Erkrankung.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Arzneimittel unwirksam.

Gelegentlich: Hämatom an der Katheterstelle.

Chirurgische und medizinische Eingriffe:

Gelegentlich: Thorakostomie.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: subdurales Hämatom, Sturz.

Gelegentlich: Fraktur, Kontusion.

Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):

Häufig: Metallvergiftung, Gelegentlich: Arsen im Urin erhöht.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hämatologische und gastrointestinale Toxizität

Bei Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko kam es zu gastrointestinaler Toxizität, Neutropenien vom Grad 3-4 und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder 4.

Periphere Neuropathie

Periphere Neuropathien, und Parästhesien/Dysästhesien, sind wohlbekannte Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschliessenden Behandlungsplans weiterhin TRISENOX erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten; sie waren meist schwach bis mässig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der TRISENOX-Therapie zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z.B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit) ist die Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen.

Behandlung

Eine Chelat-Therapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Für Patienten, die keine oralen Arzneimittel einnehmen können, kann die intramuskuläre Verabreichung von Dimercaprol in einer Dosis von 3 mg/kg alle 4 Stunden erwogen werden, die fortzusetzen ist, bis unmittelbar lebensbedrohliche Toxizitäten abgeklungen sind. Anschliessend kann Penicillamin in einer täglichen Dosis von ≤1 g pro Tag verabreicht werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten fünf Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m² alle 8 Stunden und während der folgenden zwei Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte.

Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code L01XX27

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von TRISENOX ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid induziert in vitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsentrioxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins PML/RAR-alpha.

Pharmakodynamik

Siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko:

TRISENOX wurde im Rahmen einer kontrollierten, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der klinischen Phase 3 bei 77 Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von TRISENOX in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA) mit der von ATRA+Chemotherapie (z.B. Idarubicin und Mitoxantron) (Studie APL0406). Berücksichtigt wurden Patienten mit vor Kurzem diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL), die durch den Nachweis der t(15;17)-Translokation oder des Fusionsgens PML-RARα durch einen RT-PCR-Assay oder aufgrund der mikrogesprenkelten PML-Verteilung im Zellkern der leukämischen Zellen bestätigt wurde. Zu Patienten mit anderen Translokationen, etwa t(11;17) (PLZF-RARα), stehen keine Daten zur Verfügung. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit signifikanten Rhythmusstörungen, EKG-Veränderungen (kongenitales Long-QT-Syndrom, in der Vergangenheit oder aktuell signifikante Ventrikel- oder Vorhoftachyarrhythmie, klinisch signifikante Bradykardie [<50 Schläge pro Minute], QTc >450 ms beim EKG-Screening, Rechtsschenkelblock mit linksanteriorem Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neuropathien. Die Patienten der ATRA+TRISENOX-Behandlungsgruppe erhielten bis zum Erreichen einer Vollremission ATRA per os in einer Dosis von 45 mg/m² pro Tag und TRISENOX intravenös in einer Dosis von 0,15 mg/kg pro Tag. Im Rahmen der Konsolidierungstherapie blieben die Dosen von ATRA und TRISENOX gleich, allerdings wurde ATRA über insgesamt 7 Zyklen aus jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung und TRISENOX für insgesamt 4 Zyklen aus jeweils 4 Wochen mit Behandlung (an 5 Tagen pro Woche) und 4 Wochen ohne Behandlung verabreicht.

In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97% und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86% (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100% unter ATRA + TRISENOX vs. 95% unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 91% unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97% unter ATRA + TRISENOX und 90% unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1% unter ATRA + TRISENOX und 6% unter ATRA + Chemotherapie).

Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97% unter ATRA + TRISENOX und 80% unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 93% unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97% unter ATRA + TRISENOX vs. 83% unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9% unter ATRA + TRISENOX vs. 14% unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.

Rezidivierte/refraktäre APL

TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthrazyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Zentren (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert.

Die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Behandlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konsolidierungstherapie mit TRISENOX an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3-8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3-6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten.

Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9–75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5-73 Jahre).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst:

Tabelle 2

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (<18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die Multi-Center-Studie wurden 5 Kinder (<18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.

Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit TRISENOX durchgeführt.

Nach Abschluss des TRISENOX-Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan-Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

Tabelle 3 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RTPCR Assays (Reverse-Transkriptase–Polymerase-Kettenreaktion) zu entnehmen.

Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit TRISENOX:

Tabelle 3

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6-75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von TRISENOX auf den APL-Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungen vor.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85% der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Exposition von Arsen steigt mit zunehmender Dosis.

Maximale Plasmakonzentrationen von Arsen werden am Ende der Infusion gemessen.

Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsentrioxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (As^III). As^III ist die pharmakologisch aktive Form von Arsentrioxid.

Distribution

As^III weist ein grosses Verteilungsvolumen (VD) auf (>400 l). Das deutet darauf hin, dass sich As^III mit einer geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt.

Nach täglicher Verabreichung werden Steady-State Plasmakonzentrationen nach 8-10 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmass in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.

Metabolismus

Trivalente Formen von Arsen (As^III) werden beim Menschen methyliert und mit dem Urin ausgeschieden.

Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsentrioxid umfasst die Oxidation von Arseniger Säure (As^III) - der aktiven Form von Arsentrioxid - zu Arsensäure (As^V) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMA^V) und Dimethylarsinsäure (DMA^V).

Die fünfwertigen Metaboliten MMA^V und DMA^V erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsentrioxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als As^III.

Das Ausmass der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. As^V liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.

In enzymatischen in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsentrioxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit TRISENOX.

Elimination

Ungefähr 15% der verabreichten TRISENOX-Dosis werden unverändert mit dem Urin als As^III ausgeschieden.

Die methylierten Metaboliten von As^III (MMA^V, DMA^V) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von As^III nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von As^III beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.

Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMA^V und DMA^V beträgt 32 bzw. 70 h.

Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.

Linearität/Nicht Linearität

Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von As^III erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von As^III.

Die Akkumulation war etwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass As^III oder As^V bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von As^III, As^V, MMA^V oder DMA^V festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.

Nierenfunktionsstörungen

Die Plasma-Clearance von As^III veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von As^III bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMA^V und DMA^V anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.

Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.

Die systemische Exposition gegenüber MMA^V und DMA^V war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tendenziell erhöht. Die klinischen Konsequenzen dieses Umstands sind nicht bekannt, allerdings wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet.

Präklinische Daten

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsentrioxid ergibt sich ein embryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosis entsprechen (mg/m²). Fertilitätsstudien wurden mit TRISENOX nicht durchgeführt.

Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Arsentrioxid durchgeführt; jedoch gelten Arsentrioxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim Menschen als karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den in Abschnitt «Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

TRISENOX darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Nach Verdünnung in intravenösen Lösungen ist TRISENOX für 24 Stunden bei 15-30°C und für 72 Stunden bei 2-8°C chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

TRISENOX 1 mg/ml Ampullen: In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren! Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

TRISENOX 2 mg/ml Durchstechflaschen: In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Da TRISENOX keine Konservierungsmittel enthält, muss die Handhabung des Arzneimittels unter strengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Ampulle resp. der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml Glukoselösung (5%) oder einer 0.9% physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Verbleibende Restmengen in der Ampulle resp. der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäss entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen müssen verworfen werden.

TRISENOX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

TRISENOX wird intravenös über 1-2 Stunden infundiert. Treten vasomotorische Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist dazu nicht erforderlich.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln, die Lösung nicht verwenden.

Zulassungsnummer

65178 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2020.

Interne Versionsnummer: 6.3

Composizione

Principi attivi

Triossido di arsenico (ATO)

Sostanze ausiliarie

Idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

TRISENOX 1 mg/ml contiene 6,90 mg di sodio per fiala.

TRISENOX 2 mg/ml contiene 4,14 mg di sodio per fiala.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

TRISENOX 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione:

Fiala con concentrato per soluzione per infusione 10 mg/10 ml (soluzione acquosa sterile, limpida, incolore).

1 ml di TRISENOX contiene 1 mg di triossido di arsenico. Una fiala contiene 10 ml.

TRISENOX 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione:

Flaconcino con concentrato per soluzione per infusione 12 mg/6 ml (soluzione acquosa sterile, limpida, incolore).

1 ml di TRISENOX contiene 2 mg di triossido di arsenico. Un flaconcino contiene 6 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TRISENOX è indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti affetti da:

• leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria ≤10 x 10³/μl) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA);
• leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia);

caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa).

Il tasso di risposta al TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.

Posologia/Impiego

TRISENOX deve essere somministrato solo sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute. Devono essere effettuate le procedure di monitoraggio descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La dose consigliata è la stessa per pazienti adulti ed anziani.

Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi

TRISENOX deve essere somministrato con acido all-trans retinoico (ATRA). Fare riferimento al riguardo all'informazione professionale del rispettivo medicamento a base di ATRA.

Trattamento di induzione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

L'acido all-trans retinoico deve essere somministrato ad una dose di 45 mg/m²/die, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

Trattamento di consolidamento

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.

L'acido all-trans retinoico deve essere somministrato ad una dose di 45 mg/m²/die per 2 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione, per la durata di 7 cicli di trattamento.

Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria

Trattamento di induzione

0,15 mg/kg/die tutti i giorni come infusione endovenosa fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nelle cellule del midollo osseo, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche).

Se la remissione completa non si verifica entro il 50º giorno, la somministrazione di TRISENOX deve essere interrotta.

Trattamento di consolidamento

Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione.

TRISENOX deve essere somministrato tutti i giorni ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 giorni, somministrata 5 giorni alla settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.

Differimento, modificazione e nuovo inizio della somministrazione

Il trattamento con TRISENOX deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di grado 3 o maggiore (criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, CTCAE versione 4.03 del 14.6.2010). È possibile riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione della terapia.

In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale.

Nei pazienti che manifestano una tossicità ricorrente la dose deve essere ridotta al 75-50%. I pazienti che non tollerano questa dose devono essere esclusi dal trattamento con TRISENOX.

Per quanto riguarda l'ECG, le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicità, si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

È necessario attenersi alle indicazioni dell'informazione professionale di ATRA ed eseguire gli aggiustamenti posologici raccomandati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i tipi di disturbi della funzionalità epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con TRISENOX, si richiede cautela nell'uso di TRISENOX nei pazienti con compromissione epatica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i tipi di disturbi della funzionalità renale, si richiede cautela nell'uso di TRISENOX nei pazienti con compromissione renale.

Uso nei pazienti anziani

I dati clinici disponibili sull'uso di TRISENOX nei pazienti anziani sono limitati. Si richiede pertanto particolare cautela in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili per i bambini di età compresa tra i 5 e i 18 anni sono limitati (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). La posologia raccomandata nei bambini è di 0,15 mg/kg/die come infusione endovenosa. Per i bambini di età inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie acute. Non c'è bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicamento cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.

Sindrome da attivazione leucocitaria (sindrome da differenziazione LPA)

Negli studi clinici condotti, il 27% dei pazienti affetti da LPA recidivata/refrattaria senza profilassi steroidea trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale.

Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, ai pazienti con LPA può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione) dal 1° giorno di somministrazione di TRISENOX al termine della terapia di induzione.

Anche in seguito alla profilassi con prednisone 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con TRISENOX e acido all-trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata in 15 casi (19%), 5 dei quali (6%) severi.

Al manifestarsi dei primi segni indicativi di questa sindrome (febbre di origine ignota, dispnea e/o aumento di peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con TRISENOX e ATRA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante.

La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA.

Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con TRISENOX e/o ATRA può essere ripreso a una dose pari alla metà della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, TRISENOX e/o ATRA possono essere ripresi al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, TRISENOX e/o ATRA devono essere ridotti al dosaggio precedente.

Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX.

Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG):

Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale.

Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all'entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di altri medicamenti che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni antibiotici macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici chinolonici ed altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT), un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Negli studi clinici, 16 pazienti su 40 (40%) affetti da LPA recidivata/refrattaria e trattati con TRISENOX hanno riportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza (QTc) maggiore di 500 ms. Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di TRISENOX, ed è ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di TRISENOX. Una paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.

Negli studi clinici condotti, 12 dei 77 pazienti (15,6%) con LPA di nuova diagnosi e in trattamento con il triossido di arsenico in combinazione con ATRA hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. la rubrica «Pazienti con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio» sotto «Proprietà/effetti»). In un paziente con LPA di nuova diagnosi il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento di induzione.

Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti

Prima di iniziare la terapia con TRISENOX, devono essere eseguiti un ECG e l'analisi degli elettroliti sierici e della creatinina.

Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti mentre i pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta devono essere sottoposti a monitoraggio.

Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere sempre mantenute sopra i 4 mEq/l e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dl. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT >500 msec devono essere riesaminati e devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, richiedendo nel contempo − se possibile − il consulto di uno specialista e considerando il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX.

Se si verifica sincope o battito cardiaco irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con TRISENOX finché l'intervallo QTc regredirà a meno di 460 msec, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Dopo il recupero, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se il prolungamento dell'intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con TRISENOX può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana. La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento. Non vi sono dati sull'effetto di TRISENOX sull'intervallo del QTc durante l'infusione. L'elettrocardiogramma deve essere eseguito almeno due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.

Epatotossicità (di grado 3 o superiore)

Negli studi clinici condotti, 43 dei 77 pazienti (63,2%) con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio hanno sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con TRISENOX in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di TRISENOX, ATRA o di entrambi (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Effetti indesiderati»). Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un'epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute. Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono al di sotto di 4 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con TRISENOX deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, TRISENOX deve essere ripreso al dosaggio pieno. Se l'epatotossicità si ripresenta, TRISENOX dovrà essere interrotto permanentemente.

Analisi di laboratorio

I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione devono essere monitorati almeno due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta alla settimana nella fase di consolidamento.

Iperleucocitosi

In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥10 x 10³/μl). Non è stata riscontrata alcuna correlazione fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco.

L'iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento della terapia con TRISENOX. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano <10 x 10³/μl, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/μl durante il trattamento di consolidamento.

Gli studi clinici condotti su pazienti con LPA recidivata/refrattaria indicano che circa il 10% di tali pazienti sviluppano una leucocitosi durante la fase di induzione, classificata di grado 3 o 4 in circa il 3% di essi. Tuttavia, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l'inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucaferesi.

Negli studi clinici condotti, tra i pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia di induzione. Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea.

Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l'avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea. La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria
≤10 x 10³/μl, e successivamente occorre procedere alla progressiva riduzione.

Tabella 1

Sviluppo di seconde neoplasie primitive

Il principio attivo di TRISENOX, il triossido di arsenico, è cancerogeno per gli esseri umani. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive.

Encefalopatia

Con il trattamento con triossido di arsenico sono stati segnalati casi di encefalopatia. In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l'encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con triossido di arsenico. I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l'inizio del trattamento con triossido di arsenico. Alcuni casi si sono risolti con un'integrazione di vitamina B1.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri farmaci.

Medicamenti che notoriamente causano prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia

Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicamenti che provocano notoriamente ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri medicamenti che hanno dimostrato di provocare il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicamenti che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Medicamenti che notoriamente causano effetti epatotossici

Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con TRISENOX. Si consiglia cautela quando TRISENOX viene somministrato in concomitanza con altri medicamenti che hanno dimostrato di causare effetti epatotossici (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti antileucemici

Non si conosce l'influenza di TRISENOX sull'efficacia di altri medicamenti antileucemici.

Gravidanza/Allattamento

Le donne in età fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TRISENOX.

Gravidanza

Il triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali.

Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza trattate con TRISENOX. Se questo medicamento è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Il triossido di arsenico è escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali effetti collaterali gravi da TRISENOX nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione.

Fertilità

Con TRISENOX non sono stati condotti studi clinici o preclinici sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso degli studi clinici si sono verificati effetti indesiderati correlati al trattamento di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati riferiti più comunemente sono stati iperglicemia (10-18%), ipokaliemia (13-27%), neutropenia (8%) ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT, 8%). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/
refrattaria, come determinato da esami ematologici.

Gli effetti indesiderati gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettati nel gruppo di pazienti con LPA recidivata/refrattaria. I casi attribuiti a TRISENOX includevano sindrome da differenziazione LPA (27%), leucocitosi, prolungamento dell'intervallo QT (fino al 40%, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale e iperglicemia, nonché una varietà di effetti indesiderati gravi quali trombocitopenia (accompagnata da emorragia), infezioni, dolore, diarrea, neuropatia o nausea.

In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo, nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare meglio (con meno tossicità) la terapia di consolidamento e mantenimento rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente a una sovrapposizione degli eventi indesiderati e della malattia non sotto controllo nelle prime fasi di trattamento, nonché ai numerosi medicamenti concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosità.

In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto l'acido all-trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico nei pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (studio APL0406), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservati gravi effetti indesiderati tra cui tossicità epatica (63%), trombocitopenia (88%), neutropenia (79%), sindrome da differenziazione LPA (19%) e prolungamento dell'intervallo QTc (16%).

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti collaterali (elencati secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA) sono stati riportati in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria o di nuova diagnosi.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000) e raro (<1/1000, ≥1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (22%), polmonite (18%), sepsi (17%).

Comune: infezione da herpes-zoster, infezione fungina, livelli aumentati di proteina C reattiva.

Non comune: infezione micobatterica, polmonite da Pneumocistis jirovecii, infezione da herpes simplex, miocardite, gastroenterite virale.

Tumori benigni, maligni e non specificati

Comune: sindrome mielodisplastica.

Non comune: progressione neoplastica maligna, leucemia mieloide acuta, glioblastoma multiforme, mieloma plasmacellulare.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: leucemia promielocitica acuta.

Non comune: recidiva di leucemia, melanoma maligno, carcinoma pancreatico.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (44%), trombocitopenia (11%).

Comune: anemia, pancitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, leucocitosi, insufficienza del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, disidratazione, iperglicemia, inappetenza, iponatriemia, ipocalcemia, iperkaliemia, ipercalcemia, aumento ponderale.

Non comune: ipoalbuminemia, ipofosfatemia, calo ponderale, aumento dei livelli di bicarbonato nel sangue, riduzione dei livelli delle proteine totali.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: ipomagnesiemia, sindrome da lisi tumorale, iperuricemia.

Non comune: diabete mellito, ipermagnesiemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, insonnia.

Non comune: agitazione.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: alterazioni dell'umore.

Non comune: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: neuropatia periferica, insulto apoplettico, cefalea, convulsioni, capogiro, encefalopatia, letargia, coma, idrocefalo, sonnolenza.

Non comune: ipoestesia, sincope, parestesia, disturbi cognitivi, stato di coscienza alterato, paralisi facciale, nevralgia.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: tremore, afasia.

Non comune: demenza, neuropatia assonale, emorragia del sistema nervoso centrale, disgeusia, emiparesi, polineuropatia.

Non nota: encefalopatia di Wernicke.

Patologie dell'occhio

Comune: peggioramento della vista, edema periorbitale.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Non comune: diplopia, iperlacrimazione, iperemia oculare, dolore agli occhi, fotofobia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: sordità.

Non comune: ipoacusia, tinnito.

Patologie cardiache

Molto comune: QT prolungato all'ECG (33%).

Comune: insufficienza cardiaca, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, versamento pericardico, arresto cardiaco, tachicardia, infarto miocardico, sindrome del QT lungo, tachicardia sopra-ventricolare, blocco atrioventricolare.

Non comune: bradicardia, cardiomiopatia, flutter atriale, miocardite.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: malattie cardiache, anomalie nell'elettrocardiogramma.

Non comune: dissociazione atrioventricolare, sclerosi della valvola aortica, cardiotossicità, inversione dell'onda T all'ECG.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, trombosi venosa profonda degli arti inferiori, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento dell'International Normalised Ratio (INR), aumento del tempo di protrombina, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina.

Non comune: emorragia, shock.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: sensazione di calore.

Non comune: ipertensione, vasculite, aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata, eosinofilia, ipofibrinogenemia, monocitosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: sindrome da differenziazione della leucemia promielocitica acuta (14%), dispnea (13%).

Comune: versamento pleurico, insufficienza respiratoria, ipossia, edema polmonare, infiltrazione polmonare, difficoltà respiratorie, embolia polmonare, tosse, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, malattia polmonare interstiziale, malattia respiratoria, epistassi.

Non comune: emorragia polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, dolore orofaringeo, respiro sibilante, congestione sinusale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, emorragie gastrointestinali, costipazione, pancreatite, distensione addominale, dispepsia, stomatite, flatulenza.

Non comune: ileo, ostruzione intestinale, addome acuto, ascite, perforazione intestinale, esofagite.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: ipoestesia orale, Non comune: secchezza delle fauci, labbra secche, gengivite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, insufficienza epatica.

Non comune: colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, prurito.

Non comune: eritema, orticaria, eruzione cutanea esfoliativa, iperidrosi, malattia cutanea, psoriasi.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: iperpigmentazione cutanea.

Non comune: alopecia, vescicole.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena, artralgia, dolore ad un arto, dolore alle ossa, debolezza muscolare, dolore all'apparato muscolo-scheletrico.

Non comune: dolore cervicale, mialgia, spasmi muscolari, dolore al fianco.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

Patologie renali e urinarie

Comune: danno renale acuto, insufficienza renale, disfunzione renale.

Non comune: ritenzione urinaria, ematuria.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: disuria, aumento dell'urea nel sangue.

Non comune: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: emorragia vaginale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (24%).

Comune: affaticamento, dolore toracico di origine non cardiaca, astenia, edema, brividi, morte improvvisa, dolore, infiammazione delle mucose, malessere, interazione farmacologica, sindrome da disfunzione multiorgano, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Non comune: stravaso nel sito di infusione, edema facciale, dolore nella sede del catetere, progressione della malattia.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: inefficacia del medicamento, Non comune: ematoma nella sede del catetere.

Procedure mediche e chirurgiche

Non comune: toracostomia.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: ematoma subdurale, caduta.

Non comune: frattura, contusione.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: intossicazione da metalli, Non comune: aumento dei livelli di arsenico nelle urine.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Tossicità ematologica e gastrointestinale

Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto ben attestato dell'arsenico ambientale. Due pazienti hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo effetto collaterale, ed uno di essi ha continuato con TRISENOX nel protocollo successivo.

Il 44% dei pazienti ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. La maggior parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TRISENOX.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), TRISENOX deve essere immediatamente sospeso.

Trattamento

Si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina a dosi giornaliere di ≤1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l'arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere medicamenti per via orale, può essere preso in considerazione il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di ≤1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione per via orale dell'agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) (secondo DCI) 10 mg/kg oppure 350 mg/m² ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane.

Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, deve essere presa in considerazione la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC L01XX27

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di TRISENOX non è completamente noto. Il triossido di arsenico provoca in vitro cambiamenti morfologici e la frammentazione dell'acido desossiribonucleico (DNA), caratteristici dell'apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana. Il triossido di arsenico causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR-alfa.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

Efficacia clinica

Pazienti con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio:

TRISENOX è stato studiato in 77 pazienti affetti da LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio in uno studio clinico di fase 3 controllato, randomizzato, di non inferiorità, che ha messo a confronto l'efficacia e la sicurezza di TRISENOX in associazione ad acido all-trans retinoico (ATRA) con quelle di ATRA+chemioterapia (es. idarubicina e mitoxantrone) (studio APL0406). Lo studio ha incluso pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi confermata dalla presenza della traslocazione t(15;17) o del gene di fusione PML-RARα alla RT-PCR o dalla distribuzione nucleare microgranulare di PML nelle cellule leucemiche. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti con altre traslocazioni, come t(11;17) (PLZF/RARα). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con aritmie significative, anomalie all'ECG (sindrome del QT lungo congenito, anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare o atriale significativa, bradicardia clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTc >450 msec all'ECG di screening, blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare) o neuropatia. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+TRISENOX hanno ricevuto ATRA per via orale a dosi giornaliere di 45 mg/m² e TRISENOX e.v. a dosi giornaliere di 0,15 mg/kg fino alla remissione completa. Durante la terapia di consolidamento, ATRA è stato somministrato alla stessa dose per periodi di 2 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione, per un totale di 7 cicli, e TRISENOX è stato somministrato alla stessa dose per 5 giorni a settimana, per 4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.

Nel lavoro di Lo-Coco et al. (2013), i risultati di questo studio sono stati presentati dopo 34 mesi (mediana). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) a 2 anni dalla diagnosi. Il tasso di EFS a 2 anni è risultato del 97% nel gruppo ATRA+TRISENOX e dell'86% nel gruppo ATRA+chemioterapia (valore p <0,001 per la non inferiorità). I risultati post-hoc hanno indicato una superiorità di ATRA+TRISENOX rispetto ad ATRA+chemioterapia. Gli endpoint secondari dello studio sono stati la remissione ematologica completa (hematologic complete remission, HCR; 100% con ATRA+TRISENOX rispetto al 95% con ATRA+chemioterapia), sopravvivenza globale a 2 anni (overall survival, OS; 99% con ATRA+TRISENOX rispetto al 91% con ATRA+chemioterapia), sopravvivenza libera da malattia a 2 anni (disease- free survival, DFS; 97% con ATRA+TRISENOX rispetto al 90% con ATRA+chemioterapia) e incidenza cumulativa di recidiva a 2 anni (cumulative incidence of relapse, CIR; 1% con ATRA+TRISENOX rispetto al 6% con ATRA+chemioterapia).

Questo studio è stato esteso e i risultati della coorte dello studio di estensione (129 pazienti sottoposti a trattamento con ATRA+TRISENOX) sono stati pubblicati (Platzbecker et al. 2016). A 24 e 50 mesi, tutti e 4 gli endpoint di efficacia (EFS, OS, DFS (sopravvivenza libera da malattia) e CIR (incidenza cumulativa di recidiva) hanno evidenziato una differenza clinicamente rilevante tra i gruppi di trattamento a favore di ATRA+TRISENOX. I risultati per l'EFS a 50 mesi erano: 97% con ATRA+TRISENOX rispetto all'80% con ATRA+chemioterapia. Per l'OS: 99% con ATRA+TRISENOX rispetto al 93% con ATRA+chemioterapia, per la DFS: 97% con ATRA+TRISENOX rispetto all'83% con ATRA+chemioterapia e per la CIR: 1,9% con ATRA+TRISENOX rispetto al 14% con ATRA+chemioterapia. Questi dati hanno dimostrato la non inferiorità in termini di EFS del trattamento con ATRA+ATO rispetto ad ATRA+chemioterapia, e ne confermano i benefici non solo in termini di EFS e OS, ma anche di DFS e CIR.

LPA recidivata/refrattaria

TRISENOX è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati con un'antraciclina e un retinoide, in due studi in aperto, non comparativi. Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l'altro era uno studio multicentrico che coinvolgeva 9 istituti (n=40). I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose media di 0,16 mg/kg/die di TRISENOX (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre i pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die. TRISENOX è stato somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche o fino ad un massimo di 60 giorni. I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con TRISENOX per altre 25 dosi in un periodo di 5 settimane. La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8 settimane) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6 settimane) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico. La remissione completa (RC) è stata definita come l'assenza di cellule leucemiche visibili all'interno del midollo osseo e recupero periferico di trombociti e leucociti.

I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti, e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. L'età media dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni). L'età media dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).

I risultati sono sintetizzati nella tabella 2:

Tabella 2

Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (<18 anni di età), entrambi i quali hanno raggiunto una remissione completa. Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (<18 anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa. Non sono stati trattati bambini sotto i 5 anni d'età.

Successivamente alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una terapia di mantenimento con TRISENOX.

3 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali dopo aver completato la terapia con TRISENOX. La durata media della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi, e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico. Al momento dell'ultimo follow-up, 6 dei 12 pazienti partecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un follow-up medio di 28 mesi (range da 25 a 29 mesi). Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con un follow-up medio di 16 mesi (range da 9 a 25 mesi). Le stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza a 18 mesi per entrambi gli studi sono mostrate di seguito.

La conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento mediante trascrittasi inversa – reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) della conversione del PML/RAR- alfa in normale sono mostrati nella tabella 3.

Citogenetica a seguito della terapia con TRISENOX:

Tabella 3

Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d'età esaminati, da 6 a 75 anni. Il tasso di risposta era simile per i due sessi. Non si ha esperienza dell'effetto di TRISENOX sul sottotipo di LPA contenente le traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'esperienza nei bambini è limitata. In uno studio di fase 1 condotto su 13 bambini affetti da LPA recidivata/refrattaria (età media 17 anni, range 4-21, dati pubblicati da Fox et al. 2008), l'ATO è stato somministrato per via endovenosa ad un dosaggio di 0,15 mg/kg per 2 ore, 5 giorni alla settimana (20 dosi/ciclo). L'85% dei pazienti ha ottenuto una remissione morfologica completa. Per ottenere una RT-PCR negativa, per 3 pazienti su 7 sono state necessarie 70 dosi. Alla dose raccomandata di 0,15 mg/kg per somministrazione, l'ATO è stato tollerato nei bambini e negli adolescenti affetti da leucemia e il profilo di tossicità è risultato simile ai dati pubblicati per i pazienti adulti.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'esposizione all'arsenico aumenta con l'aumentare della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di picco dell'arsenico vengono misurate al termine dell'infusione.

La forma inorganica, liofilizzata del triossido di arsenico, quando posta in soluzione, immediatamente dà origine al prodotto di idrolisi acido arsenioso (As^III). L'As^III è la forma farmacologicamente attiva del triossido di arsenico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vd) dell'As^III è grande (>400 l), indicando una distribuzione significativa nei tessuti, con basso legame proteico.

Dopo la somministrazione giornaliera, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 8-10 giorni.

Il Vd dipende anche dal peso corporeo, aumentando con l'aumento di questo. L'arsenico si accumula principalmente nel fegato, nei reni, nel cuore e, in misura minore, nei polmoni, nei capelli e nelle unghie.

Metabolismo

Negli esseri umani, la forma trivalente dell'arsenico (As^III) è metilata ed escreta nelle urine.

Il metabolismo del triossido di arsenico coinvolge l'ossidazione dell'acido arsenioso (As^III), la forma attiva del triossido di arsenico, ad acido arsenico (As^V), nonché la metilazione ossidativa ad acido monometilarsonico (MMA^V) e acido dimetilarsinico (DMA^V) ad opera di metiltransferasi, soprattutto nel fegato.

I metaboliti pentavalenti MMA^V e DMA^V compaiono lentamente nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico) ma, a causa della loro lunga emivita, in seguito a somministrazioni multiple, si accumulano maggiormente rispetto all'As^III.

L'entità dell'accumulo di questi metaboliti è dipendente dal regime posologico. Dopo somministrazioni multiple, questo accumulo è 1,4-8 volte superiore rispetto alla somministrazione unica.

L'As^V è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.

Studi enzimatici condotti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il triossido di arsenico non ha attività inibitoria sui substrati dei principali enzimi del citocromo P450 (quali ad esempio 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Non ci si aspetta quindi che le sostanze che sono substrati per questi enzimi P450 interagiscano con TRISENOX.

Eliminazione

Circa il 15% della dose di TRISENOX somministrata viene escreta nelle urine come As^III immodificato.

I metaboliti metilati dell'As^III (MMA^V, DMA^V) sono escreti principalmente nelle urine. La concentrazione plasmatica di As^III si abbassa da quella di picco in maniera bifasica, con una emivita di eliminazione terminale media di 10-14 ore. La clearance totale dell'As^III nel range posologico di 7-32 mg a dose singola (somministrati in una dose di 0,15 mg/kg) è di 49 l/h, e la clearance renale di 9 l/h.

La clearance non dipende dal peso corporeo del soggetto o da una dose somministrata superiore al range posologico studiato. Le emivite di eliminazione terminali dei metaboliti MMA^V e DMA^V stimate sono in media, rispettivamente, di 32 e 70 ore.

La somministrazione giornaliera di una dose di 0,15 mg/kg di triossido di arsenico a pazienti con LPA ha determinato un'eliminazione renale 4 volte superiore rispetto al basale dopo 2-4 settimane.

Linearità/non linearità

Nel range posologico totale a dose singola da 7 a 32 mg (somministrato alla dose di 0,15 mg/kg), la biodisponibilità (AUC) appare lineare. Il declino della concentrazione plasmatica di picco dell'As^III ha luogo in maniera bifasica ed è caratterizzato da una fase rapida iniziale di distribuzione seguita da una fase più lenta di eliminazione terminale. Dopo somministrazione di una dose di 0,15 mg/kg in un regime giornaliero (n=6) o bisettimanale (n=3), è stato osservato un accumulo di As^III di quasi 2 volte rispetto ad una infusione unica.

Tale accumulo era lievemente superiore a quello atteso sulla base dei risultati ottenuti con la dose singola.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati farmacocinetici relativi a pazienti con carcinoma epatocellulare con compromissione epatica da lieve a moderata indicano che l'As^III o As^V non si accumulano dopo infusioni bi-settimanali. Non si è osservata alcuna chiara tendenza all'aumento della biodisponibilità di As^III, As^V, MMA^V o DMA^V, valutata per mezzo dell'AUC normalizzata per la dose (in milligrammi), con livelli decrescenti di funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance plasmatica dell'As^III non è risultata alterata in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min). La clearance plasmatica dell'As^III nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) era del 40% inferiore a quella dei pazienti con normale funzione renale.

La biodisponibilità di MMA^V e DMA^V sembra aumentare nei pazienti con compromissione renale; gli effetti clinici di ciò non sono noti, ma non è stata osservata un'aumentata tossicità.

L'uso di TRISENOX nei pazienti in dialisi non è stato studiato.

L'esposizione sistemica a MMA^V e DMA^V tendeva ad essere maggiore nei pazienti con compromissione renale; le conseguenze cliniche di tale fenomeno non sono note, ma non è stata osservata un'aumentata tossicità.

Dati preclinici

I limitati studi sulla tossicità riproduttiva del triossido di arsenico negli animali indicano un potenziale embriotossico e teratogeno (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1-10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m²). Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità di TRISENOX.

I composti dell'arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule di mammifero in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi formali sul potenziale cancerogeno del triossido di arsenico. Tuttavia, il triossido di arsenico ed altri composti inorganici dell'arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione».

Stabilità

TRISENOX non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. Dopo diluizione in soluzioni endovenose, TRISENOX si mantiene stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 15-30°C e per 72 ore a 2-8°C.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

TRISENOX 1 mg/ml fiale: Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare! Conservare fuori dalla portata dei bambini.

TRISENOX 2 mg/ml flaconcini: Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per tutte le procedure di manipolazione del TRISENOX deve essere rigorosamente osservata una tecnica asettica, in quanto nessun conservante è presente nel prodotto.

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione

TRISENOX deve essere diluito con 100-250 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, immediatamente dopo averlo aspirato dalla fiala o dal flaconcino

Esclusivamente monouso.

I residui inutilizzati di ciascuna fiala o di ciascun flaconcino devono essere smaltiti secondo modalità appropriate. Le quantità non utilizzate devono essere eliminate.

TRISENOX non deve essere miscelato con altri medicamenti né somministrato simultaneamente a loro nella stessa linea endovenosa.

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c'è bisogno al riguardo di catetere venoso centrale.

La soluzione diluita deve essere limpida e incolore. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate a vista, per escludere la presenza di materia particellare e scolorimento prima della somministrazione. Non usare la soluzione se contiene materia particellare visibile.

Numero dell'omologazione

65178 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Numero interno della versione: 6.3

Composition

Principes actifs

Trioxyde d'arsenic.

Excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

TRISENOX 1 mg/ml contient 6.90 mg de sodium par ampoule.

TRISENOX 2 mg/ml contient 4.14 mg de sodium par ampoule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

TRISENOX 1 mg/ml concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion:

Ampoule avec concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion à 10 mg/10 ml (solution aqueuse stérile, limpide, incolore).

1 ml de TRISENOX contient 1 mg de trioxyde d'arsenic. Une ampoule contient 10 ml.

TRISENOX 2 mg/ml concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion:

Flacon avec concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion à 12 mg/6 ml (solution aqueuse stérile, limpide, incolore).

1 ml de TRISENOX contient 2 mg de trioxyde d'arsenic. Un flacon contient 6 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients atteints de:

• Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire ≤10 x 10³/μl) nouvellement diagnostiquée, en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA);
• Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) récidivante ou réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie);

caractérisée par la présence d'une translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (leucémie promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque).

La réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique à TRISENOX n'a pas été étudiée.

Posologie/Mode d’emploi

TRISENOX doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës. On doit suivre les instructions de surveillance décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions». La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée

TRISENOX est administré en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA). Consulter à ce sujet l'information professionnelle de la préparation d'ATRA utilisée.

Traitement d'induction

TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à l'obtention d'une rémission complète. Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 60 jours, le traitement doit être abandonné.

L'acide tout-trans-rétinoïque est administré à la dose de 45 mg/m² par jour jusqu'à l'obtention d'une rémission complète. Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 60 jours, le traitement doit être abandonné.

Traitement de consolidation

TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour à raison de 5 jours par semaine. Le traitement doit comprendre au total 4 cycles composés chacun de 4 semaines de traitement suivies de 4 semaines sans traitement.

L'acide tout-trans-rétinoïque est administré à la dose de 45 mg/m² par jour pour une durée de 7 cycles de traitement composés chacun de 2 semaines de traitement suivies de 2 semaines sans traitement.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) récidivante/réfractaire

Traitement d'induction

0,15 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse jusqu'à obtention d'une rémission complète (<5% de blastes dans la moelle osseuse, pas de cellules leucémiques détectables).

Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 50 jours, le traitement par TRISENOX doit être abandonné.

Traitement de consolidation

Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction.

TRISENOX doit être administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour pendant 25 jours. A cet effet, TRISENOX est administré à raison de 5 jours par semaine, suivi par 2 jours d'interruption, et ce pendant 5 semaines.

Suspension, modification et réinitiation du traitement

Le traitement par TRISENOX doit être interrompu temporairement si une toxicité de grade 3 ou plus (critères de toxicité courants du National Cancer Institute, CTCAE, version 4.03 du 14.06.2010) est observée avant la fin prévue du traitement. Le traitement ne pourra être repris qu'après résolution de l'effet toxique ou après retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption.

Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50% de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100% de la dose originale.

Chez les patients présentant une récurrence de la toxicité, la posologie sera réduite à un niveau égal à 75% - 50% de la dose originale. Le traitement par TRISENOX sera abandonné chez les patients qui ne tolèrent pas cette posologie.

Pour des valeurs d'ECG et d'électrolytes anormales et pour l'hépatotoxicité, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Les instructions fournies dans l'information professionnelle de l'ATRA doivent être respectées et les ajustements posologiques recommandés doivent être appliqués.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Etant donné l'absence de données sur tous les types d'insuffisance hépatique et vu que des effets indésirables hépatotoxiques peuvent se produire sous TRISENOX, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Etant donné l'absence de données sur tous les types d'insuffisance rénale, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX chez les patients insuffisants rénaux.

Utilisation chez les patients âgés

On ne dispose que de peu de données cliniques sur l'emploi de TRISENOX chez les patients âgés. Par conséquent, une prudence particulière est de rigueur dans cette population.

Enfants et adolescents

Les données disponibles pour les enfants de 5 à 18 ans ne sont que limitées (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose recommandée chez l'enfant est de 0,15 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.

Mode d'administration

TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n'est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d'assurer une surveillance adéquate.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.

Syndrome d'activation des leucocytes (Syndrome de différenciation LPA)

Dans les études cliniques, 27% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX sans administration préventive de corticostéroïdes ont présenté des symptômes analogues à ceux du syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL), ou syndrome de différenciation LPA.

Ce syndrome est caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose, et peut avoir une issue fatale.

Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d'induction chez les patients atteints de LPA, on peut administrer de la prednisone (0,5 mg/kg/jour pendant toute la durée du traitement d'induction) à partir du premier jour du traitement d'induction.

Même après l'administration préventive de prednisone à la dose de 0,5 mg/kg/jour, 15 (19%) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) ont développé un syndrome de différenciation LPA. Chez 5 (6%) des patients traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA), le syndrome de différenciation a été jugé sévère.

Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, constats anormaux à l'auscultation thoracique ou à la radiographie), le traitement par TRISENOX et ATRA doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à haute dose (dexaméthasone 10 mg deux fois par jour par voie intraveineuse) doit immédiatement être instaurée indépendamment de la numération leucocytaire et poursuivie 3 jours ou plus, jusqu'à la régression des symptômes. Un traitement diurétique complémentaire est également recommandé s'il est cliniquement justifié/nécessaire.

Chez la majorité des patients, l'arrêt définitif du traitement par TRISENOX n'est pas nécessaire pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA.

Après la régression des signes et symptômes, le traitement par TRISENOX et ou l'ATRA peut être repris en utilisant pendant les 7 premiers jours 50% de la dose précédente. En l'absence d'aggravation dans le sens de la toxicité subie antérieurement, le traitement par TRISENOX et/ou l'ATRA peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si cela entraîne une réapparition des symptômes, il faut revenir à la dose réduite précédente de TRISENOX et/ou d'ATRA.

Il est recommandé de ne pas administrer de chimiothérapie parallèlement à la corticothérapie, étant donné qu'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'administration conjointe de corticostéroïdes et d'une chimiothérapie lors du traitement du syndrome d'activation des leucocytes induit par TRISENOX.

Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG):

Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo-ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsades de pointes, qui peut être fatale.

Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsades de pointes est en corrélation avec le degré de prolongation de l'intervalle QT, avec l'administration concomitante de produits prolongeant

l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex.: quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex.: thioridazine), les antidépresseurs (ex.: amitriptyline), certains macrolides (ex.: érythromycine), certains antihistaminiques, certains antibiotiques de la famille des quinolones et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, avec des antécédents de torsades de pointes, avec une prolongation préexistante de l'intervalle QT, avec une insuffisance cardiaque, avec l'administration de diurétiques éliminant le potassium, d'amphotéricine B ou avec une autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Dans les études cliniques, 16 sur 40 (40%) des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX ont subi au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec.

La prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8^ème semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsades de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic.

Dans les études cliniques, 12 sur 77 (15,6%) des patients avec une LPA nouvellement diagnostiquée ont présenté un allongement du QTc sous traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec l'ATRA (voir la section «Patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque non élevé» dans la rubrique «Propriétés/Effets»). Chez un patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d'induction.

Recommandations de contrôle de l'ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par TRISENOX, un ECG doit être pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes et de la créatinine.

Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus si possible, et les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsades de pointes devront faire l'objet d'une surveillance.

Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/l et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dl. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue >500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants; l'avis d'un spécialiste devrait également être sollicité si possible et le rapport bénéfices/risques doit être comparé entre la poursuite et l'interruption du traitement par TRISENOX.

En cas de syncope ou d'irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Après le rétablissement, le traitement doit être repris à une dose égale à 50% de la dose quotidienne précédente. En l'absence d'une réapparition de l'allongement du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, TRISENOX peut être administré la deuxième semaine à la dose de 0,11 mg/kg/jour. Si le patient ne présente toujours pas d'allongement du QTc, la dose quotidienne initiale peut être reprise à 100%. On ne dispose pas d'informations sur l'influence de TRISENOX sur l'intervalle QTc pendant la perfusion.

Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.

Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)

Dans les études cliniques, 43 sur 77 (63,2%) des patients atteints d'une LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire ont subi des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 sous traitement d'induction ou de consolidation par TRISENOX en association avec l'ATRA. Les effets toxiques ont toutefois régressé après l'arrêt temporaire de TRISENOX, de l'ATRA ou des deux (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Si une hépatotoxicité de grade 3 ou plus selon les critères de toxicité courants du National Cancer Institute est observée à un moment donné, le traitement par TRISENOX doit être interrompu avant sa fin prévue. Après régression des taux de bilirubine et/ou d'ASAT et/ou de phosphatase alcaline à une valeur inférieure à 4 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par TRISENOX doit être repris à une dose égale à 50% de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. En l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure, le traitement par TRISENOX peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si l'hépatotoxicité réapparaît, le traitement par TRISENOX doit être définitivement abandonné.

Analyses de laboratoire

Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.

Hyperleucocytose

Certains patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ont développé une hyperleucocytose (≥10 x 10³/μl) sous TRISENOX. Aucune corrélation n'est trouvée entre la numération leucocytaire initiale et le développement d'une hyperleucocytose ou le taux maximal de leucocytes constaté.

L'hyperleucocytose n'a jamais été traitée par une chimiothérapie complémentaire; elle a régressé au cours de la poursuite du traitement par TRISENOX. À l'exception d'un patient chez lequel on a trouvé 22 x 10³ leucocytes/μl pendant le traitement de consolidation, le taux de leucocytes était plus bas pendant la phase de consolidation que dans la phase d'induction, avec des valeurs <10 x 10³/μl.

Les études cliniques auprès de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire montrent qu'une hyperleucocytose se développe en phase d'induction chez ~10% des patients, dont ~3% avec une sévérité de grade 3 ou 4. Les taux de leucocytes ont cependant baissé ou se sont normalisés avant l'obtention d'une rémission médullaire, si bien qu'il n'a pas été nécessaire de recourir à une chimiothérapie cytotoxique ou à une leucophérèse.

Dans les études cliniques, une hyperleucocytose a été observée dans le cadre du traitement d'induction chez 35 sur 74 (47%) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire. Tous ces cas ont cependant été traités avec succès par l'hydroxycarbamide.

Les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée ou de LPA récidivante/réfractaire qui développent une hyperleucocytose persistante après le début du traitement doivent recevoir de l'hydroxycarbamide. L'administration d'hydroxycarbamide doit être poursuivie à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à ≤10 x 10³/μl, la dose étant ensuite diminuée progressivement.

Tableau 1

Développement de nouvelles tumeurs primaires

Le trioxyde d'arsenic, principe actif de TRISENOX, est cancérogène chez l'homme. Les patients doivent être surveillés quant au développement de nouvelles tumeurs primaires.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie ont été signalés sous trioxyde d'arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été rapportée après le traitement par le trioxyde d'arsenic chez des patients qui présentaient une carence en vitamine B1. Les patients présentant un risque de carence en vitamine B1 doivent être surveillés étroitement quant aux signes et symptômes d'une encéphalopathie après l'instauration du traitement par le trioxyde d'arsenic. Dans certains cas, une supplémentation en vitamine B1 a fait régresser la maladie.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre TRISENOX et les autres produits thérapeutiques.

Médicaments connus pour causer un allongement de l'intervalle QT/QTc, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie

Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par TRISENOX, et des cas de torsades de pointes et de bloc cardiaque complet ont été décrits.

Les patients qui reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsades de pointes. La prudence s'impose lorsque TRISENOX est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, le neuroleptique thioridazine ou les composés connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques

Des effets hépatotoxiques peuvent apparaître sous TRISENOX. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX en association avec d'autres médicaments qui ont des effets hépatotoxiques avérés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Autres médicaments antileucémiques

L'influence de TRISENOX sur l'efficacité d'autres antileucémiques est inconnue.

Grossesse/Allaitement

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par TRISENOX.

Grossesse

Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études chez l'animal. Il n'a pas été conduit d'étude avec TRISENOX chez la femme enceinte. Si ce médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

Le trioxyde d'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves causées par TRISENOX chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée du traitement.

Fertilité

Aucune étude clinique ou préclinique de fertilité n'a été conduite avec TRISENOX.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, des effets indésirables de grade CTC 3 ou 4 sont survenus chez 37% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont inclus une hyperglycémie (10 à 18%), une hypokaliémie (13 à 27%), une neutropénie (8%) et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT, 8%). Les bilans hématologiques ont révélé une hyperleucocytose chez 50% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire.

Ainsi qu'attendu, ce groupe de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire a fréquemment subi des effets indésirables sérieux (1 à 10%). Dans ce cadre, les cas de syndrome de différenciation LPA (27%), d'hyperleucocytose, d'allongement du QT (jusqu'à 40%, dont 1 avec torsade de pointes), de fibrillation/flutter auriculaire et d'hyperglycémie ont été attribués à TRISENOX, de même que différents effets indésirables sérieux tels que thrombopénie (associée à des hémorragies), infections, douleurs, diarrhée, neuropathie ou nausées.

D'une façon générale, les effets indésirables apparus au cours du traitement ont diminué avec le temps – peut-être à cause d'une amélioration de la maladie de base – chez les patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les patients ont globalement mieux toléré (moins d'effets toxiques) le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de la superposition entre les effets indésirables et le processus pathologique non contrôlé au début du traitement, ainsi que des nombreux médicaments nécessaires pour contrôler les symptômes et le processus pathologique.

Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, ayant évalué l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associé à une chimiothérapie en comparaison avec l'ATRA associé au trioxyde d'arsenic chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire (étude APL0406), des effets indésirables sévères comprenant hépatotoxicité (63%), thrombopénie (88%), neutropénie (79%), syndrome de différenciation LPA (19%) et allongement du QTc (16%) ont été observés chez des patients traités par le trioxyde d'arsenic.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants (listés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d'organes) ont été signalés dans le cadre d'études cliniques et/ou dans des rapports postcommercialisation chez des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ou de LPA nouvellement diagnostiquée. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000) et rares (<1/1000, ≥1/10'000).

Infections et infestations:

Très fréquents: infection (22%), pneumonie (18%), sepsis (17%).

Fréquents: zona, infection fongique, taux accru de protéine C-réactive.

Occasionnels: infection mycobactérienne, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à Herpes simplex, myocardite, gastro-entérite virale.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées:

Fréquents: syndrome myélodysplasique.

Occasionnels: progression d'un néoplasme malin, leucémie aiguë myéloblastique, glioblastome multiforme, myélome multiple.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: leucémie aiguë promyélocytaire.

Occasionnels: récidive de leucémie, mélanome malin, cancer du pancréas.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquents: neutropénie (44%), thrombopénie (11%).

Fréquents: anémie, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée, leucocytose, insuffisance médullaire sévère.

Affections du système immunitaire:

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents: hypokaliémie, déshydratation, hyperglycémie, réduction de l'appétit, Hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, prise de poids.

Occasionnels: hypoalbuminémie, hypophosphatémie, perte de poids, taux accru de bicarbonate, taux réduit de protéines totales.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: hypomagnésémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.

Occasionnels: diabète, hypermagnésémie.

Affections psychiatriques:

Fréquents: état confusionnel, insomnie.

Occasionnels: agitation.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: modification de l'humeur.

Occasionnels: anxiété.

Affections du système nerveux:

Fréquents: neuropathie périphérique, accident vasculaire cérébral, céphalée, crise de convulsions, sensation de vertige, encéphalopathie, léthargie, coma, hydrocéphalie, somnolence.

Occasionnels: hypoesthésie, syncope, paresthésie, trouble cognitif, modification de l'état de conscience, paralysie faciale, névralgie.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: tremblement, aphasie.

Occasionnels: démence, neuropathie axonale, hémorragie du système nerveux central, altération du sens gustatif, hémiparésie, polyneuropathie.

Fréquence indéterminée: encéphalopathie de Wernicke.

Affections oculaires:

Fréquents: détérioration de la vue, oedème périorbitaire.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Occasionnels: vue double, sécrétion accrue de liquide lacrymal, hyperémie oculaire, douleurs oculaires, photophobie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Occasionnels: vertige.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: surdité.

Occasionnels: hyperacousie, acouphène.

Affections cardiaques:

Très fréquents: allongement de l'intervalle QT à l'ECG (33%).

Fréquents: insuffisance cardiaque, arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire, épanchement péricardique, arrêt cardiaque, tachycardie, infarctus du myocarde, syndrome du QT long, tachycardie supra-ventriculaire, bloc atrio-ventriculaire.

Occasionnels: bradycardie, cardiomyopathie, flutter auriculaire, myocardite.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: maladies cardiaques, anomalies à l'électrocardiogramme.

Occasionnels: dissociation atrio-ventriculaire, sclérose valvulaire aortique, cardiotoxicité, onde T inversée à l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires:

Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, taux sanguin accru de lactate déshydrogénase, INR accru, temps de prothrombine accru, taux accru de produits de dégradation de la fibrine.

Occasionnels: hémorragie, choc.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: sensation de chaleur.

Occasionnels: hypertension, vascularite, temps de céphaline activée augmenté, taux accru d'éosinophiles, taux sanguin réduit de fibrinogène, taux accru de monocytes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très fréquents: syndrome de différenciation LPA (14%), dyspnée (13%).

Fréquents: épanchement pleural, insuffisance respiratoire, hypoxie, oedème pulmonaire, infiltration pulmonaire, détresse respiratoire, embolie pulmonaire, toux, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonite, pneumopathie interstitielle, affection des voies respiratoires, épistaxis.

Occasionnels: hémorragie pulmonaire, broncho-pneumopathie chronique obstructive, douleurs oro-pharyngées, sibilances, congestion des sinus, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: nausée, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, hémorragie gastro-intestinale, constipation, pancréatite, ballonnement, dyspepsie, stomatite, flatulences.

Occasionnels: iléus, obstruction de l'intestin, syndrome abdominal aigu, ascite, perforation intestinale, oesophagite.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: hypoesthésie orale.

Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse des lèvres, gingivite.

Affections hépatobiliaires:

Fréquents: lésions hépatocellulaires, défaillance hépatique.

Occasionnels: cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents: dermatite, prurit.

Occasionnels: érythème, urticaire, éruption cutanée exfoliative, hyperhidrose, affection cutanée, psoriasis.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: hyperpigmentation de la peau.

Occasionnels: alopécie, vésicules.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: douleurs dorsales, arthralgie, douleurs dans une extrémité, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, douleurs du système musculo-squelettique.

Occasionnels: douleurs de la nuque, myalgie, spasmes musculaires, douleurs au niveau des flancs.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: taux sanguin accru de créatine phosphokinase.

Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquents: lésions rénales aiguës, défaillance rénale, altération de la fonction rénale.

Occasionnels: rétention urinaire, hématurie.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: dysurie, taux sanguin accru d'urée.

Occasionnels: néphrite tubulo-interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: saignement vaginal.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: fièvre (24%).

Fréquents: fatigue, douleurs thoraciques de cause non cardiaque, asthénie, oedème, frissons, décès soudain, douleurs, muqueuse enflammée, malaise, interaction médicamenteuse, syndrome de défaillance multiviscérale, taux sanguin accru de phosphatase alcaline.

Occasionnels: extravasation au site de perfusion, oedème facial, douleurs au site du cathéter, progression de la maladie.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: inefficacité du médicament.

Occasionnels: hématome au site du cathéter.

Actes médicaux et chirurgicaux:

Occasionnels: thoracostomie.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:

Fréquents: hématome sous-dural, chute.

Occasionnels: fracture, contusion.

Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):

Fréquents: intoxication par un métal.

Occasionnels: taux urinaire accru d'arsenic.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Toxicité hématologique et gastro-intestinale

Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombopénies de grade 3 ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire.

Neuropathie périphérique

Les neuropathies périphériques et les paresthésies/dysesthésies sont des effets bien connus de l'arsenic présent dans l'environnement. Deux patients ont arrêté prématurément le traitement à cause de cet effet indésirable. Un des deux a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre de son plan de traitement suivant. Des symptômes de neuropathie se sont développés chez 44% des patients. Ils étaient d'intensité faible à modérée dans la plupart des cas et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

En cas de symptômes suggérant une toxicité aiguë grave de l'arsenic (ex.: convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel), il faut interrompre immédiatement le traitement par TRISENOX.

Traitement

On peut envisager l'administration d'un chélateur comme la pénicillamine à une dose quotidienne de ≤1 g par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeurs de laboratoire de l'arsenic urinaire. Chez les patients ne pouvant pas prendre de médicament par voie orale, on peut envisager l'administration de dimercaprol par voie intramusculaire à raison de 3 mg/kg toutes les 4 heures jusqu'à ce que les toxicités mettant directement la vie en péril aient régressé. Par la suite, on peut administrer de la pénicillamine à la dose de <1 g par jour. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (selon DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m² est recommandée toutes les 8 heures pendant les 5 premiers jours, puis toutes les 12 heures pendant les 2 semaines suivantes.

Pour les patients présentant un surdosage aigu et grave à l'arsenic, il est nécessaire d'envisager une dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC L01XX27

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de TRISENOX n'est pas complètement élucidé. Le trioxyde d'arsenic induit in vitro des altérations morphologiques et des fragmentations de l'acide désoxyribonucléique (ADN) caractéristiques de l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Le trioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de la protéine de fusion PML/RAR-alpha.

Pharmacodynamique

Voir chapitre Efficacité clinique.

Efficacité clinique

Patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque non élevé:

TRISENOX a été évalué dans une étude de non-infériorité de phase III, randomisée et contrôlée, auprès de 77 patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) versus ATRA en association avec une chimiothérapie (p.ex. idarubicine et mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus étaient atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) nouvellement diagnostiquée, confirmée par détection de la translocation t(15; 17) ou du gène de fusion PML-RARα par RT-PCR ou par la structure microponctuée des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. On ne dispose pas de données concernant les patients porteurs d'autres translocations telles que t(11;17) (PLZF-RARα). Les patients présentant des arythmies significatives, des anomalies à l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie cliniquement significative [<50/min], QTc >450 msec à l'ECG enregistré dans le cadre du screening, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie étaient exclus de l'étude. Les patients du groupe traité par ATRA + TRISENOX ont reçu l'ATRA par voie orale à la dose de 45 mg/m²/jour et TRISENOX par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission complète. Dans le cadre du traitement de consolidation, les doses d'ATRA et de TRISENOX sont restées inchangées, mais l'ATRA a été administré sur un nombre total de 7 cycles composés chacun de 2 semaines de traitement suivies de 2 semaines sans traitement, tandis que TRISENOX a été administré sur un nombre total de 4 cycles composés chacun de 4 semaines de traitement (à raison de 5 jours par semaine) suivies de 4 semaines sans traitement.

Les résultats de 34 mois (médiane) de cette étude ont été présentés dans le travail de Lo-Coco et al. (2013). Le critère primaire de l'étude était défini comme la survie sans événement (EFS, event-free survival) 2 ans après le diagnostic. Le taux d'EFS à 2 ans était de 97% dans le groupe traité par ATRA + TRISENOX et de 86% dans le groupe traité par ATRA + chimiothérapie (p <0,001 pour la non-infériorité). Les résultats ont suggéré post hoc une supériorité d'ATRA + TRISENOX versus ATRA + chimiothérapie. Les critères secondaires de l'étude ont inclus la rémission hématologique complète (HCR; 100% sous ATRA + TRISENOX vs 95% sous ATRA + chimiothérapie), la survie totale à 2 ans (OS; 99% sous ATRA + TRISENOX vs 91% sous ATRA + chimiothérapie), la survie sans maladie à 2 ans (DSF; 97% sous ATRA + TRISENOX vs 90% sous ATRA + chimiothérapie) et l'incidence cumulative de récidives à 2 ans (CIR; 1% sous ATRA + TRISENOX vs 6% sous ATRA + chimiothérapie).

Cette étude a reçu une extension et les résultats de la cohorte de l'étude d'extension (129 patients sous ATRA + TRISENOX) ont été publiés (Platzbecker et al. 2016). À 24 et à 50 mois, tous les 4 critères d'efficacité (EFS – survie sans événement, OS – survie globale, DFS survie sans maladie – et CIR incidence cumulative de récidives) révélaient une différence cliniquement significative entre les traitements étudiés, en faveur du traitement par ATRA + TRISENOX. Les résultats à 50 mois étaient les suivants: EFS de 97% sous ATRA + TRISENOX vs 80% sous ATRA + chimiothérapie; OS de 99% sous ATRA + TRISENOX vs 93% sous ATRA + chimiothérapie; DFS de 97% sous ATRA + TRISENOX vs 83% sous ATRA + chimiothérapie; CIR de 1,9% sous ATRA + TRISENOX vs 14% sous ATRA + chimiothérapie. Ces données ont démontré la non-infériorité du traitement par ATRA + ATO versus ATRA + chimiothérapie en termes d'EFS. Elles ont confirmé le bénéfice du traitement non seulement pour l'EFS et l'OS, mais aussi pour la DFS et la CIR.

LPA récidivante/réfractaire

TRISENOX a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs. L'un était une étude monocentrique (n=12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n=40). Les patients de la première étude ont reçu une dose moyenne de TRISENOX de 0,16 mg/kg/jour (limites: 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour. TRISENOX a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures.

Le traitement a été administré jusqu'à disparition complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse ou pendant 60 jours au maximum. Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par TRISENOX consistant en 25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines (limites: 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et 4 semaines (limites: 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par définition, la rémission complète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles dans la moelle osseuse et par la régénération au niveau périphérique des thrombocytes et des leucocytes.

Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique avaient rechuté après 1 à 4 cycles de traitement; ici, 5 patients avaient eu antérieurement une transplantation de cellules souches. L'âge moyen des patients était de 33 ans (limites: 9 à 75 ans) dans l'étude monocentrique et de 40 ans (limites: 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.

Les résultats sont résumés dans le Tableau 2:

Tableau 2

L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (<18 ans) et tous deux ont obtenu une rémission complète (RC). L'essai multicentrique comprenait 5 enfants (<18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de 5 ans n'a été traité.

Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étude monocentrique et 18 patients de l'étude multicentrique ont reçu un traitement d'entretien par TRISENOX.

Trois patients de l'étude monocentrique et 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation de cellules souches après avoir terminé le traitement par TRISENOX. La durée moyenne de la RC, selon la méthode de Kaplan-Meier, est de 14 mois pour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour l'étude multicentrique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur 12 étaient vivants dans l'étude monocentrique, avec un suivi moyen de 28 mois (limites: 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique, 27 patients sur 40 étaient vivants, avec un suivi moyen de 16 mois (limites: 9 à 25 mois). Les estimations de Kaplan-Meier de la survie sur une durée de 18 mois pour les deux études sont présentées dans la figure ci-dessous.

Le tableau 3 présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) de la conversion du facteur PML/RAR-α à la normale.

Analyse cytogénétique après traitement par TRISENOX:

Tableau 3

Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées (limites: 6 à 75 ans). Les taux de réponses étaient similaires dans les deux sexes.

Il n'existe aucune expérience de l'effet de TRISENOX sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques t(11;17) et t(5;17).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'expérience concernant les enfants est limitée. Dans une étude de phase I auprès de 13 enfants atteints de LPA récidivante/réfractaire (âge médian de 17 ans, fourchette de 4 à 21 ans, données publiées par Fox et al. 2008), l'ATO a été administré 5 jours par semaine par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg en 2 heures (20 doses par cycle). 85% des patients ont atteint une rémission morphologique complète. 70 doses ont été nécessaires chez 3 patients sur 7 pour atteindre un résultat négatif de RT-PCR. À la dose recommandée de 0,15 mg/kg par administration, l'ATO a été bien toléré par les enfants et adolescents atteints de leucémie; le profil de toxicité était comparable aux données publiées sur les patients adultes.

Pharmacocinétique

Absorption

Le degré d'exposition à l'arsenic augmente avec l'augmentation de la dose.

Les taux plasmatiques d'arsenic atteignent un pic maximum à la fin de la perfusion.

La forme inorganique, lyophilisée du trioxyde d'arsenic, mise en solution, forme immédiatement le produit d'hydrolyse: l'acide arsénieux (As^III). As^III est la forme pharmacologiquement active du trioxyde d'arsenic.

Distribution

Le volume de distribution (Vd) de l'As^III est élevé (>400 l) indiquant une distribution significative dans les tissus, avec une liaison négligeable aux protéines.

En administration quotidienne, les taux plasmatiques ont atteint leur niveau d'équilibre en 8 à 10 jours.

Le volume de distribution est aussi dépendant du poids, augmentant avec l'augmentation du poids corporel. L'arsenic s'accumule principalement dans le foie, le rein et le cœur, et dans une moindre mesure, dans le poumon, les cheveux et les ongles.

Métabolisme

Les sels trivalents d'arsenic (As^III) sont méthylés chez l'homme et excrétés dans l'urine.

Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique l'oxydation de l'acide arsénieux (As^III), la forme active du trioxyde d'arsenic, en acide arsénique (As^V) ainsi que la méthylation oxydative en acide monométhylarsonique (MMA^V) et en acide diméthylarsinique (DMA^V) par des méthyltransférases, essentiellement dans le foie.

Les métabolites pentavalents MMA^V et DMA^V sont lents à apparaître dans le plasma (environ 10-24 heures après la première administration de trioxyde d'arsenic), mais du fait de leur demi-vie longue, ils s'accumulent plus que l'As^III lors d'administration de doses multiples.

L'étendue de l'accumulation de ces métabolites dépend du schéma posologique. L'accumulation suivant une administration de doses multiples est approximativement de 1,4 à 8 fois supérieure à celle suivant une administration en dose unique. L'As^V est présent dans le plasma uniquement à des concentrations relativement faibles.

Dans des études enzymatiques menées in vitro sur microsomes hépatiques humains, il a été démontré que le trioxyde d'arsenic ne possédait pas d'activité inhibitrice sur les substrats des enzymes principaux de cytochromes P450 (tels que 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Les médicaments substrats de ces enzymes P450 ne sont pas censés induire une interaction avec le TRISENOX.

Élimination

Environ 15% de la dose administrée de TRISENOX est excrétée dans les urines en As^III inchangé. Les métabolites méthylés de l'As^III (MMA^V, DMA^V) sont principalement excrétés dans les urines. La concentration plasmatique de l'As^III décline de manière biphasique à partir de la concentration du pic plasmatique avec une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 10 à 14 heures. La clairance totale de l'As^III pour un intervalle de dose unique de 7-32 mg (administrée à 0,15 mg/kg) est de 49 l/h; la clairance rénale est de 9 l/h.

La clairance ne dépend ni du poids corporel ni d'une dose supérieure à la marge posologique étudiée. Les demi-vies moyennes d'élimination terminale estimées des métabolites MMA^V et DMA^V sont respectivement de 32 h et de 70 h.

Chez les patients atteints de LPA, l'administration quotidienne de 0,15 mg/kg/jour de trioxyde d'arsenic a pratiquement quadruplé l'excrétion urinaire d'arsenic après 2 à 4 semaines, par rapport aux valeurs de référence.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'intervalle de dose unique absolu de 7 à 32 mg (administrée à 0,15 mg/kg), la biodisponibilité (ASC) apparaît linéaire. La décroissance à partir de la concentration du pic plasmatique d'As^III intervient de manière biphasique et est caractérisée par une phase initiale de distribution rapide suivie d'une phase terminale d'élimination lente. Après administration de 0,15 mg/kg à une fréquence journalière (n=6) ou bihebdomadaire (n=3), l'accumulation d'As^III a été approximativement doublée par rapport à celle observée en administration unique.

Cette accumulation était légèrement supérieure à ce qui était attendu sur la base des résultats en dose unique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Des données pharmacocinétiques chez des patients ayant une insuffisance hépatique faible à modérée avec un carcinome hépatocellulaire indiquent que l'As^III ou l'As^V ne s'accumulent pas lorsque les perfusions sont bihebdomadaires. Sur la base des ASC doses-normalisées (par mg de dose), une augmentation de la biodisponibilité de l'As^III, de l'As^V, du MMA^V et du DMA^V n'a pas été clairement constatée en cas d'altération de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique de l'As^III n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance rénale faible (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30-49 ml/min). La clairance plasmatique de l'As^III chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) était 40% inférieure à celle de patients ayant une fonction rénale normale.

La biodisponibilité du MMA^V et du DMA^V semble augmenter chez les patients ayant une insuffisance rénale; la conséquence clinique en est inconnue mais aucune augmentation de la toxicité n'a été notée.

L'utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.

L'exposition systémique au MMA^V (acide monométhylarsonique) et au DMA^V (acide diméthylarsinique) était en tendance accrue chez les patients insuffisants rénaux. Les conséquences cliniques de cette particularité ne sont pas connues, mais aucune toxicité supplémentaire n'a été observée.

Données précliniques

Des études limitées chez l'animal de toxicité sur la reproduction avec le trioxyde d'arsenic indiquent des propriétés embryotoxiques et tératogènes (anomalies du tube neural, anophtalmie et microphtalmie) en cas d'administration de 1 à 10 fois la dose clinique recommandée (mg/m²).

Il n'a pas été conduit d'études de fertilité avec TRISENOX.

Les arsénieux induisent des aberrations chromosomiques et des transformations morphologiques dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo. Il n'a pas été conduit d'études formelles de potentiel carcinogène avec le trioxyde d'arsenic. Cependant, le trioxyde d'arsenic et d'autres arsénieux inorganiques sont reconnus comme cancérogènes chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Préparation et administration de la solution pour perfusion».

Stabilité

TRISENOX ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La préparation diluée pour perfusion ne contient pas de conservateur. Une fois dilué dans une solution pour administration intraveineuse, la stabilité chimique et physique de TRISENOX a été démontrée pendant 24 heures à 15-30°C et pendant 72 heures à 2-8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit prêt à l'emploi doit être utilisé immédiatement après la dilution/reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8°C, à moins que la dilution/reconstitution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ampoules de TRISENOX 1 mg/ml: conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler! Conserver hors de portée des enfants.

Flacons de TRISENOX 2 mg/ml: conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Une technique aseptique doit être strictement observée durant la manipulation de TRISENOX car il ne contient aucun agent conservateur.

Préparation et administration de la solution pour perfusion

TRISENOX doit être dilué dans 100 à 250 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) ou de sérum physiologique à 0,9%, immédiatement après ouverture de l'ampoule ou du flacon.

Est destiné seulement à un usage unique.

Toute fraction inutilisée de chaque ampoule, resp. de chaque flacon doit être jetée en respectant les mesures de sécurité. Les solutions non utilisées doivent être jetées.

TRISENOX ne doit pas être mélangé avec ou administré en même temps et dans la même sonde intraveineuse que d'autres médicaments.

TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n'est pas nécessaire de mettre en place un cathéter veineux central.

La solution diluée doit être limpide et incolore. L'absence de particules et de coloration doit être contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la solution si des particules sont visibles.

Numéro d’autorisation

65178 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.

Numéro de version interne: 6.3