Тризенокс инфузионный концентрат 12 мг / 6 мл 10 флаконов по 6 мл

состав

Активные ингредиенты

Триоксид мышьяка 

Вспомогательные вещества

Гидроксид натрия, соляная кислота, вода для инъекций.

Тризенокс 2 мг/мл содержит 4,14 мг натрия на флакон.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Тризенокс 2 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий:

Флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий 12 мг/6 мл (стерильный, прозрачный, бесцветный водный раствор).

1 мл Тризенокса содержит 2 мг триоксида мышьяка. Один флакон содержит 6 мл.

Показания / Возможные области применения

Тризенокс используется для индукции ремиссии и консолидации у пациентов с

• впервые диагностированный острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с низким или средним риском (количество лейкоцитов ≤10 x 10 3 /мкл), в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA);
• рецидивирующий или рефрактерный острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) (предыдущая терапия должна была включать ретиноиды и химиотерапию);

который характеризуется наличием транслокации t(15;17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/рецептора ретиноевой кислоты-альфа (PML/RAR-альфа).

Реакция других подтипов острого миелоидного лейкоза на Тризенокс не изучалась.

Дозировка/Применение

Препарат Тризенокс следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острого лейкоза. Необходимо соблюдать меры контроля, перечисленные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

Для взрослых и пожилых пациентов рекомендуется одинаковая дозировка.

Впервые диагностированный острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) низкого или среднего риска

Препарат Тризенокс вводят вместе с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). Пожалуйста, ознакомьтесь с информацией о соответствующем лекарственном средстве ATRA.

Индукционная терапия

Препарат Тризенокс следует вводить внутривенно ежедневно в дозе 0,15 мг/кг/день до достижения полной ремиссии. Если к 60-му дню полная ремиссия не наступила, терапию следует прекратить.

Полностью транс-ретиноевая кислота вводится в дозе 45 мг/м2 / сут до достижения полной ремиссии. Если к 60-му дню полная ремиссия не наступает, терапию следует прекратить.

Консолидационная терапия

Препарат Тризенокс следует вводить внутривенно в дозе 0,15 мг/кг/день 5 дней в неделю. Лечение следует проводить в течение 4 циклов, каждый из которых состоит из 4 недель лечения и 4 недель без лечения.

Полностью транс-ретиноевая кислота вводится в дозе 45 мг/м2 / день в течение 7 циклов лечения, каждый из которых включает 2 недели лечения и 2 недели без лечения.

Рецидивирующий/рефрактерный острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)

Индукционная терапия

Ежедневно 0,15 мг/кг/день в виде внутривенной инфузии до достижения полной ремиссии (фракция бластов <5% клеток костного мозга и отсутствие лейкозных клеток).

Если к 50-му дню полная ремиссия не наступила, лечение препаратом Тризенокс следует прекратить.

Консолидационная терапия

Консолидирующее лечение необходимо начинать через 3–4 недели после окончания индукционной терапии.

Препарат Тризенокс вводят ежедневно в дозе 0,15 мг/кг/день в течение 25 дней. Препарат Тризенокс применяется ежедневно 5 дней в неделю с последующими 2 днями перерыва в течение 5 недель.

Задержка, изменение и возобновление дозы

Лечение препаратом Тризенокс необходимо временно прервать, если до запланированного окончания лечения возникает токсическая реакция степени 3 или выше (Общие критерии токсичности Национального института рака, CTCAE, версия 4.03 от 14 июня 2010 г.). Лечение можно возобновить только после того, как токсические эффекты вернутся к исходному уровню или отклонения, приведшие к прерыванию терапии, вернутся к исходному состоянию.

В этих случаях лечение возобновляют в дозе 50% от ранее назначенной суточной дозы. Если токсические эффекты не повторяются в течение 7 дней после возобновления терапии в сниженной дозе, суточную дозу можно увеличить до 100% от первоначальной дозы.

У пациентов, у которых наблюдается рецидивирующая токсичность, дозу следует уменьшить до 75–50%. Пациенты, которые не могут переносить эту дозу, должны быть исключены из лечения препаратом Тризенокс.

Информацию об отклонениях ЭКГ и электролитного баланса, а также о гепатотоксичности см. в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

Необходимо соблюдать информацию, содержащуюся в информации о продукте ATRA, и вносить рекомендуемые коррективы в дозировку.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку отсутствуют данные обо всех типах нарушений функции печени, а также в связи с возможностью возникновения гепатотоксических побочных эффектов во время лечения препаратом ТРИЗЕНОКС, следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризенокс у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Нежелательные эффекты»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку данные по всем типам почечной недостаточности отсутствуют, следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризенокс у пациентов с нарушением функции почек.

Применение у пожилых пациентов

Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Тризенокс у пожилых пациентов. Поэтому в отношении таких пациентов требуется особая осторожность.

Дети и молодежь

Имеются ограниченные данные по детям в возрасте от 5 до 18 лет (см. раздел «Свойства/Эффекты»). Рекомендуемая доза для детей составляет 0,15 мг/кг/день в виде внутривенной инфузии. Данные о детях младше 5 лет отсутствуют.

Тип применения

Тризенокс вводится внутривенно в течение 1–2 часов. В случае острой вазомоторной реакции время инфузии может быть увеличено до 4 часов. Центральный венозный катетер не требуется. В связи с симптомами и для надлежащего наблюдения пациенты должны быть госпитализированы в начале терапии.

Инструкции по приготовлению лекарства см. в разделе «Другая информация».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Особому риску подвергаются пациенты с клинически нестабильным ОПЛ. Поэтому необходим более частый контроль уровня электролитов, уровня глюкозы в крови и гематологических показателей, а также показателей печени, почек и коагуляции.

Синдром активации лейкоцитов (синдром дифференцировки APL)

В клинических испытаниях у 27% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ, получавших лечение препаратом Тризенокс без профилактики стероидами, наблюдались симптомы, схожие с острым промиелоцитарным лейкозом, активируемым ретиноевой кислотой (РА-ОПЛ), или синдромом дифференцировки ОПЛ.

Синдром характеризуется лихорадкой, одышкой, увеличением веса, легочными инфильтратами, плевральным или перикардиальным выпотом с лейкоцитозом или без него и может привести к летальному исходу.

У пациентов с ОПЛ для профилактики возникновения синдрома дифференцировки ОПЛ во время индукционной терапии можно назначать преднизолон (0,5 мг/кг массы тела в сутки на протяжении всей индукционной терапии) с первого дня приема Тризенокса до окончания индукционной терапии.

Даже после профилактического применения преднизолона в дозе 0,5 мг/кг массы тела в день синдром дифференцировки ОПЛ наблюдался у 15 (19%) пациентов с впервые диагностированным ОПЛ, получавших лечение Тризеноксом и полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). У 5 (6%) пациентов, получавших терапию Тризенокс и полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), синдром дифференцировки был классифицирован как тяжелый.

При первых признаках, которые могут указывать на этот синдром (необъяснимая лихорадка, одышка и/или увеличение веса, аномальные результаты аускультации грудной клетки или аномальные результаты рентгенографии), лечение препаратами Тризенокс и ATRA следует временно прервать и немедленно назначить высокую дозу стероида (дексаметазон 10 мг два раза в день внутривенно), независимо от количества лейкоцитов, в течение как минимум 3 дней или дольше, пока симптомы не исчезнут. При клинической обоснованности/необходимости рекомендуется также сопутствующая терапия диуретиками.

У большинства пациентов нет необходимости в окончательной отмене препарата Тризенокс во время лечения синдрома дифференцировки ОПЛ.

После исчезновения признаков и симптомов лечение препаратом Тризенокс и/или АТРА можно возобновить в дозе 50% от ранее введенной дозы в течение первых 7 дней. Если не наблюдается ухудшения предыдущей токсичности, можно снова вводить Тризенокс и/или ATRA в полной дозировке. При повторном появлении симптомов дозу Тризенокса и/или АТРА следует уменьшить до предыдущей.

Не рекомендуется назначать химиотерапию параллельно с лечением стероидами, поскольку опыт одновременного применения стероидов и химиотерапии при лечении синдрома активации лейкоцитов, вызванного препаратом Тризенокс, отсутствует.

Отклонения от нормы электрокардиограммы (ЭКГ):

Триоксид мышьяка может вызвать удлинение интервала QT и полную атриовентрикулярную блокаду. Удлинение интервала QT может привести к желудочковой аритмии типа torsade de pointes, которая может оказаться фатальной.

Предшествующее лечение антрациклинами может увеличить риск удлинения интервала QT. Риск возникновения тахикардии типа «пируэт» коррелирует со степенью удлинения интервала QT, с сопутствующим применением других терапевтических средств, удлиняющих интервал QT (например, антиаритмических средств класса Ia и III (например, хинидина, амиодарона, соталола, дофетилида), антипсихотических средств (например, тиоридазина), антидепрессантов (например, амитриптилина), некоторых макролидных антибиотиков (например, эритромицина), некоторых антигистаминных средств, некоторых хинолоновых антибиотиков и других препаратов, известных своей способностью удлинять интервал QT), анамнезом тахикардии типа «пируэт», предшествующим удлинением интервала QT, сердечной недостаточностью, применением некалийсберегающих диуретиков, амфотерицина В или состояниями, приводящими к гипокалиемии или гипомагниемии.

В клинических испытаниях у 16 ​​из 40 (40%) пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым фарингитом, получавших лечение препаратом Тризенокс, наблюдалось по крайней мере одно удлинение интервала QTc с коррекцией по частоте более чем на 500 мс. Удлинение интервала QTc наблюдалось в течение 1–5 недель после инфузии Тризенокса, но к концу 8-й недели после инфузии Тризенокса возвращалось к исходным значениям. Бессимптомная тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у одного пациента (принимавшего различные сопутствующие препараты, включая амфотерицин В) во время индукционной терапии триоксидом мышьяка по поводу рецидива ОПЛ.

В клинических исследованиях у 12 из 77 (15,6%) пациентов с впервые диагностированным ОПЛ наблюдалось удлинение интервала QTc при лечении триоксидом мышьяка в сочетании с ATRA (см. раздел «Пациенты с впервые диагностированным ОПЛ невысокого риска» в разделе «Свойства/Эффекты»). У одного пациента с впервые диагностированным ОПЛ индукционная терапия была прекращена из-за выраженного удлинения интервала QTc и нарушений электролитного баланса на 3-й день индукционной терапии.

Рекомендации по ЭКГ и мониторингу электролитов

Перед началом терапии препаратом Тризенокс необходимо снять ЭКГ и определить уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Необходимо устранить уже имеющиеся нарушения электролитного баланса, по возможности прекратить прием лекарственных средств с известными эффектами удлинения интервала QT и наблюдать за пациентами с факторами риска удлинения интервала QT или факторами риска желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Во время терапии препаратом Тризенокс необходимо следить за тем, чтобы концентрация калия всегда была выше 4 мЭкв/л, а концентрация магния — выше 1,8 мг/дл. Если у пациентов абсолютный интервал QT достигает >500 мс, их необходимо повторно обследовать и в то же время немедленно скорректировать имеющиеся факторы риска; В то же время следует, если возможно, обратиться за консультацией к специалисту и оценить соотношение пользы и риска при продолжении и прекращении терапии препаратом Тризенокс.

При возникновении обморока или нерегулярного сердцебиения пациента следует госпитализировать и обеспечить его постоянное наблюдение, определить уровень электролитов в сыворотке крови и прервать терапию препаратом Тризенокс до тех пор, пока интервал QTc не уменьшится до уровня ниже 460 мс, не будет устранен дисбаланс электролитов и не прекратятся обмороки или аритмии. После выздоровления лечение следует возобновить в дозе 50% от ранее назначенной суточной дозы. Если удлинение интервала QTc не повторяется в течение 7 дней после возобновления лечения в сниженной дозе, Тризенокс можно назначать в течение второй недели в дозе 0,11 мг/кг массы тела в день. Если продление не предусмотрено, суточную дозу можно снова увеличить до 100% от первоначальной дозы. Информация о влиянии препарата ТРИЗЕНОКС на интервал QTc во время инфузии отсутствует. ЭКГ необходимо регистрировать не реже двух раз в неделю в период индукции и консолидации, а у клинически нестабильных пациентов — чаще.

Гепатотоксичность (степень 3 и выше)

В клинических испытаниях у 43 из 77 (63,2%) пациентов с впервые диагностированным острым плазменным лимфаденитом низкого или среднего риска наблюдались гепатотоксические эффекты 3 или 4 степени во время индукционной или консолидационной терапии препаратом Тризенокс в сочетании с АТРА. Однако токсические эффекты исчезали после временного прекращения приема либо Тризенокс, либо ATRA, либо обоих препаратов (см. разделы «Свойства/Эффекты» и «Нежелательные эффекты»). Если в какой-либо момент времени наблюдается гепатотоксичность 3-й степени или выше в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака, лечение препаратом Тризенокс необходимо прекратить до запланированного окончания лечения. После того, как уровни билирубина и/или АСТ и/или щелочной фосфатазы вернутся к уровню, не превышающему верхнюю границу нормы более чем в 4 раза, лечение препаратом Тризенокс следует возобновить в дозе, составляющей 50% от ранее введенной дозы, в течение первых 7 дней. Если не наблюдается ухудшения предыдущей токсичности, следует повторно ввести Тризенокс в полной дозе. При рецидиве гепатотоксичности прием препарата Тризенокс следует прекратить навсегда.

Лабораторные тесты

Уровни электролитов, уровень глюкозы в крови и гематологические параметры, а также параметры печени, почек и коагуляции должны контролироваться не реже двух раз в неделю в течение фазы индукции и чаще у клинически нестабильных пациентов. В течение фазы консолидации их необходимо контролировать не реже одного раза в неделю.

Гиперлейкоцитоз

У некоторых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ во время лечения препаратом Тризенокс наблюдался гиперлейкоцитоз (≥10 x 10³/мкл). Исходные значения количества лейкоцитов не коррелировали с развитием гиперлейкоцитоза или с определенными пиковыми значениями количества лейкоцитов.

Ни в одном случае гиперлейкоцитоз не лечился дополнительной химиотерапией и разрешился при продолжении терапии Тризеноксом. За исключением одного пациента, у которого в фазе консолидации было определено количество лейкоцитов 22 x 10³/мкл, значения во время консолидации были <10 x 10³/мкл, что ниже, чем в фазе индукции.

Клинические исследования пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ показывают, что лейкоцитоз возникает примерно у 10% пациентов во время индукционной фазы, из которых примерно 3% классифицируются как лейкоцитоз 3 или 4 степени. Однако количество лейкоцитов снижалось или возвращалось к норме до тех пор, пока не достигалась ремиссия костного мозга, поэтому цитотоксическая химиотерапия или лейкоферез не требовались.

В клинических исследованиях лейкоцитоз наблюдался у 35 из 74 (47%) пациентов с впервые диагностированным ОПЛ низкого или среднего риска во время индукционной терапии. Однако все эти случаи были успешно вылечены гидроксикарбамидом.

Пациентам с впервые диагностированным и рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом, у которых после начала лечения развивается стойкий лейкоцитоз, следует назначать гидроксикарбамид. Лечение гидроксикарбамидом следует продолжать в дозе, которая поддерживает количество лейкоцитов на уровне ≤10 x 10³/мкл, с последующим постепенным снижением дозы.

Таблица 1

Развитие вторичных первичных опухолей

Действующее вещество препарата Тризенокс — триоксид мышьяка — является канцерогеном для человека. Пациентов следует наблюдать на предмет развития вторичных первичных опухолей.

Энцефалопатия

Во время лечения триоксидом мышьяка были зарегистрированы случаи энцефалопатии. У пациентов с дефицитом витамина B1 после лечения триоксидом мышьяка наблюдалась энцефалопатия Вернике. Пациенты с риском дефицита витамина B1 должны тщательно наблюдаться на предмет признаков и симптомов энцефалопатии после начала лечения триоксидом мышьяка. В некоторых случаях прием добавок витамина В1 приводил к ремиссии заболевания.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, т.е. он по сути «не содержит натрия».

Взаимодействия

Официальных исследований фармакокинетических взаимодействий между препаратом ТРИЗЕНОКС и другими терапевтическими средствами не проводилось.

Препараты, вызывающие изменения интервала QT/QTc, гипокалиемию или гипомагниемию

Во время лечения препаратом Тризенокс следует ожидать удлинения интервала QT/QTc, а также сообщалось о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» и полной блокады сердца. Пациенты, принимающие или принимавшие препараты, вызывающие гипокалиемию или гипомагниемию, такие как диуретики или амфотерицин В, могут иметь повышенный риск развития тахикардии типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тризенокс с другими препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc, такими как макролидные антибиотики, нейролептик тиоридазин или препараты, вызывающие гипокалиемию или гипомагниемию.

Лекарственные средства, вызывающие гепатотоксические эффекты

Во время лечения препаратом Тризенокс могут возникнуть гепатотоксические эффекты. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Тризенокса с другими лекарственными средствами, известными как гепатотоксичные (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Другие противолейкозные препараты

Неизвестно, как Тризенокс влияет на эффективность других противолейкозных препаратов.

Беременность / Грудное вскармливание

В связи с генотоксическим риском соединений мышьяка (см. главу «Доклинические данные») женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Тризенокс и в течение 6 месяцев после его окончания.

Мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Тризенокс и в течение 3 месяцев после него, а также им следует рекомендовать не становиться отцами.

беременность

Исследования на животных показали, что триоксид мышьяка обладает эмбриотоксичным и тератогенным действием.

Исследований по лечению беременных женщин препаратом ТРИЗЕНОКС не проводилось. Женщинам детородного возраста следует пройти тест на беременность перед началом лечения препаратом ТРИЗЕНОКС. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, ее необходимо проинформировать о возможном вреде для плода.

Кормление грудью

Триоксид мышьяка проникает в грудное молоко. Из-за возможности возникновения серьезных побочных эффектов у младенцев, вызванных препаратом Тризенокс, грудное вскармливание не следует прекращать до начала лечения и во время всего периода лечения, а также в течение двух недель после приема последней дозы.

Фертильность

Клинические и доклинические исследования фертильности препарата Тризенокс не проводились.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Нежелательные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Нежелательные явления, связанные с лечением, степени CTC 3 и 4 наблюдались у 37% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ в клинических испытаниях. Наиболее распространенными побочными эффектами были гипергликемия (10–18%), гипокалиемия (13–27%), нейтропения (8%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ, 8%). По данным гематологических исследований, лейкоцитоз наблюдался у 50% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ.

Как и ожидалось, серьезные нежелательные явления были распространены в этой группе пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ (1–10%). Случаи синдрома дифференцировки APL (27%), лейкоцитоза, удлинения интервала QT (до 40%, включая 1 случай с желудочковой тахикардией типа «пируэт»), мерцательной аритмии/трепетания предсердий и гипергликемии были отнесены к применению препарата Тризенокс, как и различные серьезные побочные эффекты, такие как тромбоцитопения (связанная с кровотечением), инфекции, боль, диарея, невропатия или тошнота.

В целом, нежелательные явления, возникающие во время лечения, со временем уменьшались, возможно, из-за улучшения течения основного заболевания у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ. В целом пациенты лучше переносили консолидирующую и поддерживающую терапию (меньше токсических эффектов), чем индукционную терапию. Вероятно, это связано с сочетанием побочных эффектов и отсутствием контроля над процессом заболевания на ранней стадии лечения, а также с необходимостью применения большого количества лекарственных препаратов для контроля симптомов и прогрессирования заболевания.

В многоцентровом исследовании фазы 3 по оценке не меньшей эффективности, сравнивающем полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA) плюс химиотерапию с ATRA плюс триоксидом мышьяка у пациентов с впервые диагностированным ОПЛ низкого и среднего риска (исследование APL0406), у пациентов, получавших лечение триоксидом мышьяка, наблюдались серьезные нежелательные явления, включая гепатотоксичность (63%), тромбоцитопению (88%), нейтропению (79%), синдром дифференциации ОПЛ (19%) и удлинение интервала QTc (16%).

Список побочных эффектов

Следующие побочные реакции (перечислены по классу систем органов MedDRA) были зарегистрированы в клинических испытаниях и/или пострегистрационных отчетах у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным или впервые диагностированным ОПЛ.

Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000) и редко (<1/1000, ≥1/10 000).

Инфекции и паразитарные заболевания:

Очень часто: инфекция (22%), пневмония (18%), сепсис (17%).

Часто: инфекция опоясывающего лишая, грибковая инфекция, повышенный уровень С-реактивного белка.

Нечасто: микобактериальная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, миокардит, вирусный гастроэнтерит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Распространено: миелодиспластический синдром.

Нечасто: прогрессирование злокачественного новообразования, острый миелоидный лейкоз, мультиформная глиобластома, плазмоклеточная миелома.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Распространено: острый промиелоцитарный лейкоз.

Иногда: рецидивирующий лейкоз, злокачественная меланома, рак поджелудочной железы.

Заболевания крови и лимфатической системы:

Очень часто: нейтропения (44%), тромбоцитопения (11%).

Часто: анемия, панцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, лейкоцитоз, недостаточность костного мозга.

Заболевания иммунной системы:

Иногда: гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания:

Часто: гипокалиемия, обезвоживание, гипергликемия, снижение аппетита, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, увеличение веса.

Нечасто: гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение веса, повышение уровня бикарбоната крови, снижение общего белка.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: гипомагниемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Иногда: сахарный диабет, гипермагниемия.

Психиатрические заболевания:

Часто: спутанность сознания, бессонница.

Иногда: беспокойство.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Распространено: Перепады настроения.

Иногда: беспокойство.

Заболевания нервной системы:

Часто: периферическая невропатия, нарушение мозгового кровообращения, головная боль, судороги, головокружение, энцефалопатия, летаргия, кома, гидроцефалия, сонливость.

Нечасто: гипестезия, обморок, парестезия, когнитивные нарушения, изменение уровня сознания, паралич лицевого нерва, невралгия.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: тремор, афазия.

Нечасто: деменция, аксональная невропатия, кровотечение в центральной нервной системе, нарушение вкуса, гемипарез, полинейропатия.

Неизвестно: энцефалопатия Вернике.

Заболевания глаз:

Часто: нарушение зрения, периорбитальный отек.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Нечасто: диплопия, повышенное слезотечение, гиперемия глаз, боль в глазах, светобоязнь.

Заболевания уха и лабиринта:

Иногда: Головокружение.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: онемение.

Иногда : гипоакузия, шум в ушах.

Сердечное заболевание:

Очень часто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (33%).

Часто: сердечная недостаточность, желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, перикардиальный выпот, остановка сердца, тахикардия, инфаркт миокарда, синдром удлиненного интервала QT, наджелудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада.

Иногда: брадикардия, кардиомиопатия, трепетание предсердий, миокардит.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: заболевания сердца, отклонения от нормы на электрокардиограмме.

Нечасто: атриовентрикулярная диссоциация, склероз аортального клапана, кардиотоксичность, инверсия зубца T на электрокардиограмме.

Сосудистые заболевания:

Часто: гипотония, тромбоз глубоких вен, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени, повышение уровня продуктов распада фибрина.

Иногда: кровотечение, шок.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Распространенное: Ощущение жара.

Нечасто: гипертония, васкулит, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение количества эозинофилов, снижение фибриногена крови, увеличение количества моноцитов.

Заболевания дыхательных путей, грудной клетки и средостения:

Очень часто: синдром дифференцировки острого промиелоцитарного лейкоза (14%), одышка (13%).

Часто: плевральный выпот, дыхательная недостаточность, гипоксия, отек легких, легочная инфильтрация, респираторный дистресс, тромбоэмболия легочной артерии, кашель, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, интерстициальное заболевание легких, респираторное заболевание, носовое кровотечение.

Нечасто: легочное кровотечение, хроническая обструктивная болезнь легких, боль в ротоглотке, хрипы, заложенность придаточных пазух носа, легочная гипертензия.

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, запор, панкреатит, вздутие живота, диспепсия, стоматит, метеоризм.

Иногда: непроходимость кишечника, кишечная непроходимость, острый живот, асцит, перфорация кишечника, эзофагит.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: оральная гипестезия. Нечасто: сухость во рту, сухость губ, гингивит.

Заболевания печени и желчного пузыря:

Часто: повреждение гепатоцеллюлярных клеток, печеночная недостаточность.

Иногда: холецистит.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки:

Часто: дерматит, зуд.

Нечасто: эритема, крапивница, эксфолиативная сыпь, гипергидроз, кожные заболевания, псориаз.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: гиперпигментация кожи.

Иногда: алопеция, волдыри.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей:

Часто: боль в спине, артралгия, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, боль в опорно-двигательном аппарате.

Иногда: боль в шее, миалгия, мышечные спазмы, боль в боку.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

Заболевания почек и мочевыводящих путей:

Часто: острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Иногда: задержка мочи, гематурия.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: дизурия, повышение уровня мочевины в крови.

Иногда: тубулоинтерстициальный нефрит.

Заболевания половых органов и молочной железы:

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: вагинальное кровотечение.

Общие условия и условия сайта администрации:

Очень часто: лихорадка (24%).

Часто: усталость, боль в груди несердечного происхождения, астения, отек, озноб, внезапная смерть, боль, воспаление слизистых оболочек, недомогание, лекарственное взаимодействие, синдром полиорганной недостаточности, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: экстравазация в месте инфузии, отек лица, боль в месте катетера, прогрессирование заболевания.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Распространено: Лекарства неэффективны.

Иногда : Гематома в месте катетера.

Хирургические и медицинские процедуры:

Иногда: торакостомия.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Часто: субдуральная гематома, падение.

Иногда: перелом, ушиб.

Отдельные случаи, наблюдавшиеся вне рамок исследований (пострегистрационное наблюдение):

Часто: отравление металлами. Нечасто: повышенное содержание мышьяка в моче.

Описание отдельных побочных эффектов

Гематологическая и желудочно-кишечная токсичность

У пациентов с впервые диагностированным острым лейкозом низкой и средней степени риска наблюдалась желудочно-кишечная токсичность, нейтропения 3–4 степени и тромбоцитопения 3 или 4 степени.

Периферическая нейропатия

Периферические невропатии и парестезии/дизестезии являются хорошо известными последствиями воздействия природного мышьяка. Два пациента преждевременно прекратили лечение из-за этого побочного эффекта, а один продолжил прием Тризенокс в рамках последующего графика лечения. У 44% пациентов развились симптомы нейропатии; В основном они были легкими или умеренными и исчезали после прекращения терапии препаратом Тризенокс.

Очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на продажу. Позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных реакциях через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Дополнительную информацию можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Признаки и симптомы

При появлении симптомов тяжелого острого отравления мышьяком (например, судороги, мышечная слабость и спутанность сознания) лечение препаратом Тризенокс следует немедленно прекратить.

Уход

Можно рассмотреть возможность проведения хелатной терапии пеницилламином в суточной дозе ≤1 г в день. Продолжительность лечения пеницилламином должна определяться с учетом лабораторных показателей мышьяка в моче. Для пациентов, не способных принимать пероральные препараты, можно рассмотреть внутримышечное введение димеркапрола в дозе 3 мг/кг каждые 4 часа, продолжая введение до тех пор, пока не исчезнут непосредственные опасные для жизни проявления токсичности. Затем пеницилламин можно вводить в суточной дозе ≤1 г в день. При развитии коагулопатии рекомендуется пероральное введение комплексообразующего агента сукцимера димеркаптосукциновой кислоты (по DCI), который следует назначать в дозе 10 мг/кг или 350 мг/м2 каждые 8 ​​часов в течение первых пяти дней и каждые 12 часов в течение последующих двух недель.

Пациентам с тяжелой острой передозировкой мышьяка следует рассмотреть возможность проведения диализа.

Свойства/Эффекты

Код АТС L01XX27

Механизм действия

Механизм действия препарата Тризенокс до конца не изучен. In vitro триоксид мышьяка вызывает морфологические изменения и фрагментацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), характерные для апоптоза в клетках NB4 промиелоцитарного лейкоза человека. Триоксид мышьяка также вызывает повреждение или деградацию белка слияния PML/RAR-альфа.

Фармакодинамика

См. раздел «Клиническая эффективность».

Клиническая эффективность

Пациенты с впервые диагностированным ОПЛ и невысоким риском:

Препарат Тризенокс изучался в контролируемом рандомизированном клиническом исследовании фазы 3 с участием 77 пациентов с впервые диагностированным острым лейкозом низкого и среднего риска. В исследовании сравнивались эффективность и безопасность препарата Тризенокс в сочетании с полностью транс- ретиноевой кислотой (ATRA) с эффективностью и безопасностью ATRA + химиотерапия (например, идарубицин и митоксантрон) (исследование APL0406). В исследование были включены пациенты с недавно диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), подтвержденным путем обнаружения транслокации t(15;17) или гена слияния PML-RARα с помощью анализа ОТ-ПЦР или с помощью микроспекл-распределения PML в ядре лейкозных клеток. Данные по пациентам с другими транслокациями, такими как t(11;17) (PLZF-RARα), отсутствуют. Пациенты со значительными аритмиями, отклонениями от нормы на ЭКГ (врожденный синдром удлиненного интервала QT, значительная желудочковая или предсердная тахиаритмия в анамнезе или в настоящее время, клинически значимая брадикардия [<50 ударов в минуту], QTc >450 мс при скрининге на ЭКГ, блокада правой ножки пучка Гиса с левой передней гемиблокадой, бифасцикулярная блокада) или невропатии были исключены из исследования. Пациенты в группе лечения ATRA+Тризеноксполучали ATRA перорально в дозе 45 мг/м2 в день и Тризенокс внутривенно в дозе 0,15 мг/кг в день до достижения полной ремиссии. В ходе консолидационной терапии дозы ATRA и Тризенокс оставались прежними, но ATRA вводился в течение всего 7 циклов по 2 недели с лечением и 2 недели без лечения, а Тризенокс вводился в течение всего 4 циклов по 4 недели с лечением (5 дней в неделю) и 4 недели без лечения.

В работе Ло-Коко и др. (2013) результаты этого исследования были представлены через 34 месяца (медиана). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без событий (БСВ) через 2 года после постановки диагноза. Двухлетняя частота бессознательных выживаний составила 97% в группе ATRA + Тризенокс и 86% в группе ATRA + химиотерапия (значение P < 0,001 для не меньшей эффективности). Результаты последующего исследования показали превосходство ATRA + Тризенокс над ATRA + химиотерапией. Вторичными конечными точками исследования были полная гематологическая ремиссия (HCR; 100% с ATRA + Тризенокс и 95% с ATRA + химиотерапия), общая выживаемость через 2 года (OS; 99% с ATRA + Тризенокс и 91% с ATRA + химиотерапия), безрецидивная выживаемость через 2 года (DSF; 97% с ATRA + Тризенокс и 90% с ATRA + химиотерапия) и кумулятивная частота рецидивов через 2 года (CIR; 1% с ATRA + Тризенокс и 6% с ATRA + химиотерапия).

Это исследование было расширено, и были опубликованы результаты когорты в расширенном исследовании (129 пациентов, получавших ATRA + Тризенокс) (Platzbecker et al., 2016). Через 24 и 50 месяцев все четыре конечные точки эффективности (БВ, ОВ, БВЗ (выживаемость без признаков заболевания) и СИР (кумулятивная частота рецидивов)) показали клинически значимую разницу между группами лечения в пользу ATRA + Тризенокс. Результаты EFS через 50 месяцев составили: 97% при ATRA + Тризенокс и 80% при ATRA + химиотерапия. Для общей выживаемости: 99% с ATRA + Тризенокс против 93% с ATRA + химиотерапия, для безрецидивной выживаемости: 97% с ATRA + Тризенокс против 83% с ATRA + химиотерапия и для сердечно-легочной реанимации: 1,9% с ATRA + Тризенокс против 14% с ATRA + химиотерапия. Эти данные продемонстрировали не меньшую эффективность лечения с помощью ATRA + ATO по сравнению с ATRA + химиотерапией в отношении EFS и подтверждают его преимущества не только с точки зрения EFS и OS, но также DFS и CIR.

Рецидивирующий/рефрактерный ОПЛ

Препарат Тризенокс был испытан в двух открытых несравнительных исследованиях с участием 52 пациентов с острым лейкозом, которые ранее получали антрациклин и ретиноид. Одно исследование (n = 12) проводилось моноцентрически, другое — мультицентрически в 9 центрах (n = 40). Пациенты в первом исследовании получали среднюю дозу Тризенокса 0,16 мг/кг/день (диапазон от 0,06 до 0,20 мг/кг/день), тогда как пациенты в многоцентровом исследовании получали фиксированную дозу 0,15 мг/кг/день. Препарат Тризенокс вводился внутривенно в течение 1–2 часов.

Терапию продолжали до тех пор, пока костный мозг не освободится от лейкозных клеток или не завершится максимум 60 дней лечения. При достижении полной ремиссии проводилась консолидирующая терапия препаратом Тризенокс, включающая 25 дополнительных доз в течение пятинедельного периода. Консолидационная терапия была начата через 6 недель (диапазон: 3–8 недель) после индукции в моноцентровом исследовании и через 4 недели (диапазон: 3–6 недель) после индукции в многоцентровом исследовании. Полная ремиссия (ПР) определялась как отсутствие видимых лейкозных клеток в костном мозге и периферическая регенерация тромбоцитов и лейкоцитов.

В моноцентровом исследовании у одного пациента наблюдался рецидив после 1–6 предыдущих терапий, а у двух пациентов — после трансплантации стволовых клеток. У пациентов, принимавших участие в многоцентровом исследовании, наблюдался рецидив после 1–4 циклов терапии; Здесь 5 пациентам ранее была проведена трансплантация стволовых клеток. Средний возраст составил 33 года (диапазон 9–75 лет) в моноцентровом исследовании и 40 лет (диапазон 5–73 года) в многоцентровом исследовании.

Результаты приведены в таблице 2:

Таблица 2

В моноцентровом исследовании приняли участие двое детей (младше 18 лет), у обоих из них была достигнута полная ремиссия. В многоцентровом исследовании приняли участие 5 детей (младше 18 лет), из которых 3 достигли ВР. Дети младше 5 лет не проходили лечение.

Поддерживающая терапия препаратом ТРИЗЕНОКС проводилась после консолидации у 7 пациентов в моноцентровом исследовании и у 18 пациентов в многоцентровом исследовании.

После завершения программы Тризенокс 3 пациентам в моноцентре и 15 пациентам в многоцентровом исследовании была проведена трансплантация стволовых клеток. Средняя продолжительность ВР, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составила 14 месяцев для моноцентрового исследования; этого пока не удалось достичь у пациентов многоцентрового исследования. При последнем осмотре после среднего периода наблюдения в 28 месяцев (от 25 до 29 месяцев) 6 из 12 пациентов моноцентрового исследования были еще живы. В многоцентровом исследовании 27 из 40 пациентов были живы после среднего периода наблюдения 16 месяцев (диапазон от 9 до 25 месяцев). На следующем рисунке показаны оценки выживаемости по методу Каплана-Майера за 18 месяцев для обоих исследований.

В таблице 3 показано цитогенетическое подтверждение конверсии в нормальный генотип и обнаружение конверсии PML/RAR-альфа в нормальный с использованием анализа ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой).

Цитогенетические результаты после терапии Тризеноксом:

Таблица 3

Ответ был очевиден для всех возрастных групп (от 6 до 75 лет) клинических испытаний. Уровень ответов был одинаковым для обоих полов. Опыта относительно влияния препарата Тризенокс на подтип ОПЛ с хромосомной транслокацией t(11;17) и t(5;17) нет.

Безопасность и эффективность у детей

Опыт работы с детьми ограничен. В исследовании фазы 1 с участием 13 детей с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ (медианный возраст 17 лет, диапазон 4–21 года, данные опубликованы Fox et al., 2008 г.) АТО вводили внутривенно в дозе 0,15 мг/кг в течение 2 часов, 5 дней в неделю (20 доз/цикл). У 85% пациентов достигнута полная морфологическая ремиссия. Для достижения отрицательного результата ОТ-ПЦР у 3 из 7 пациентов потребовалось 70 доз. При рекомендуемой дозе 0,15 мг/кг на введение АТО хорошо переносился детьми и подростками с лейкемией, а профиль токсичности был сопоставим с опубликованными данными у взрослых пациентов.

Фармакокинетика

поглощение

Воздействие мышьяка увеличивается с увеличением дозы.

Максимальные концентрации мышьяка в плазме измеряются в конце инфузии.

Неорганическая, лиофилизированная форма триоксида мышьяка немедленно образует в растворе продукт гидролиза — мышьяковистую кислоту (As III ). As III — фармакологически активная форма триоксида мышьяка.

распределение

Так как III имеет большой объем распределения (VD) (>400 л). Это говорит о том, что As III в значительной степени распределен в тканях с низким связыванием с белками.

При ежедневном приеме равновесная концентрация в плазме достигается через 8–10 дней.

Объем распределения также зависит от массы тела и увеличивается с увеличением массы тела. Мышьяк накапливается в основном в печени, почках и сердце, в меньшей степени в легких, волосах и ногтях.

метаболизм

Трехвалентные формы мышьяка (As III ) метилируются в организме человека и выводятся с мочой.

Метаболизм триоксида мышьяка, который происходит в основном в печени, включает окисление мышьяковой кислоты (As III ) — активной формы триоксида мышьяка — до мышьяковой кислоты (As V ), а также окислительное метилирование метилтрансферазами до монометиларсиновой кислоты (ММА V ) и диметиларсиновой кислоты (ДМА V ).

Пятивалентные метаболиты MMA V и DMA V появляются в плазме медленно (примерно через 10–24 часа после первого введения триоксида мышьяка), но из-за длительного периода полураспада пятивалентные метаболиты накапливаются больше, чем As III , при многократном введении .

Степень накопления этих метаболитов зависит от режима дозирования. Накопление при многократном приеме примерно в 1,4–8 раз выше, чем при однократном приеме. Поскольку V присутствует в плазме только в относительно низких концентрациях.

Ферментативные исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что триоксид мышьяка не оказывает ингибирующего действия на субстраты основных ферментов цитохрома P450 (таких как 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов P450, не должны взаимодействовать с Тризеноксом.

устранение

Приблизительно 15% введенной дозы Тризенокса выводится в неизмененном виде с мочой в виде As III .

Метилированные метаболиты As III (MMA V , DMA V ) выводятся в основном с мочой. Концентрация As III в плазме снижается двухфазно после достижения пиковой концентрации в плазме, при этом средний конечный период полувыведения составляет 10–14 часов. Общий клиренс As III составляет 49 л/ч для однократных доз 7–32 мг (вводится по 0,15 мг/кг), а почечный клиренс — 9 л/ч.

Клиренс не зависит от массы тела или дозы, превышающей изученный диапазон доз. Средний ожидаемый конечный период полувыведения метаболитов ММА V и ДМА V составляет 32 и 70 часов соответственно.

У пациентов с острым плазменным лимфаденитом ежедневное введение триоксида мышьяка в дозе 0,15 мг/кг/день приводило к 4-кратному увеличению почечной экскреции по сравнению с исходным уровнем через 2–4 недели.

Линейность/Нелинейность

При абсолютном диапазоне однократной дозы от 7 до 32 мг (вводится из расчета 0,15 мг/кг) биодоступность (AUC) представляется линейной. Снижение пиковой концентрации As III в плазме происходит в две фазы и характеризуется первоначальным быстрым распределением с последующей более медленной конечной элиминацией. После введения 0,15 мг/кг (ежедневный (n=6) или два раза в неделю (n=3) режим дозирования) наблюдалось почти двукратное накопление As III по сравнению с однократной инфузией .

Накопление оказалось несколько выше, чем ожидалось по результатам однократного введения.

Кинетика особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные, полученные от пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, у которых наблюдается легкая или умеренная печеночная недостаточность, показывают, что As III или As V не накапливаются при инфузии два раза в неделю. Не наблюдалось четкой тенденции к увеличению биодоступности As III , As V , MMA V или DMA V при снижении функции печени. Это оценивалось с использованием нормализованной по дозе AUC (на мг дозы).

Нарушение функции почек

Плазменный клиренс As III не изменялся у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Плазменный клиренс As III у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) был на 40% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции почек биодоступность ММА V и ДМА V , по-видимому, увеличивается. Клинические эффекты этого неизвестны, но повышения токсичности не наблюдалось.

Применение препарата Тризенокс у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось.

Системное воздействие MMA V и DMA V имело тенденцию к увеличению у пациентов с нарушением функции почек. Клинические последствия этого неизвестны, но повышения токсичности не наблюдалось.

Доклинические данные

Ограниченные исследования репродуктивной токсичности триоксида мышьяка на животных продемонстрировали эмбриотоксический и тератогенный потенциал (дефекты нервной трубки, анофтальм и микрофтальм) при дозах, в 1–10 раз превышающих рекомендуемую клиническую дозу (мг/м2 ) . Исследования фертильности препарата Тризенокс не проводились.

Соединения мышьяка вызывают хромосомные аберрации и морфологические изменения в клетках млекопитающих in vitro и in vivo. Официальных исследований канцерогенности триоксида мышьяка не проводилось; Однако триоксид мышьяка и другие неорганические соединения мышьяка считаются канцерогенными для человека.

Другая информация

Несовместимости

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Приготовление и применение инфузионного раствора».

долговечность

Препарат Тризенокс следует использовать только до даты, указанной на упаковке как «EXP».

Срок годности после вскрытия

Разбавленный настой не подлежит консервации. После разведения во внутривенных растворах ТРИЗЕНОКС химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре 15–30 °C и в течение 72 часов при температуре 2–8 °C.

По микробиологическим причинам готовый к применению препарат следует использовать сразу после разбавления/восстановления. Если это невозможно, пользователь несет ответственность за сроки и условия хранения при использовании, которые обычно не превышают 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разбавление/восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Специальные инструкции по хранению

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Поскольку препарат Тризенокс не содержит консервантов, с ним необходимо работать в строжайших асептических условиях.

Приготовление и введение инфузионного раствора

Препарат Тризенокс необходимо разбавить сразу после извлечения из флакона в 100–250 мл раствора глюкозы концентрацией 50 мг/мл (5%) или 0,9% физиологического раствора.

Только для одноразового использования.

Оставшееся во флаконе количество необходимо утилизировать надлежащим образом. Неиспользованные остатки следует утилизировать.

Препарат Тризенокс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или вводить в ту же инфузионную систему, что и другие лекарственные средства.

Тризенокс вводится внутривенно в течение 1–2 часов. При возникновении вазомоторных реакций время инфузии можно увеличить до 4 часов. Центральный венозный катетер не требуется.

Разбавленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед использованием парентеральные растворы необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Если видны частицы, не используйте раствор.

Регистрационный номер

65178 (Swissmedic).

Владелец разрешения на продажу

Teva Pharma AG, Базель.