Фабразим сухое вещество, флакон 5 мг.

Zusammensetzung

Wirkstoff

Agalsidase Beta.

Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α‑Galaktosidase A identisch.

Hilfsstoffe

Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumphosphat-Heptahydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 35 mg Agalsidase Beta.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Agalsidase Beta.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enzym-Ersatztherapie bei Patienten mit Morbus Fabry (α-Galaktosidase-A-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Fabrazyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen verfügt.

Die empfohlene Dosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Für weitere Dosierungshinweise, siehe unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Patienten über 65 Jahren ist nicht belegt, und zurzeit kann für diese Patienten kein Dosisschema empfohlen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 0 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es ist zu erwarten, dass fast alle Patienten – meist innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn – IgG-Antikörper gegen Agalsidase Beta entwickeln werden, wenn sie mit der genannten Anfangsdosis behandelt werden.

Nach bis zu zwei Jahren Therapie war bei 63% der antikörperpositiven Patienten eine signifikante Senkung des Antikörpertiters über diesen Zeitraum zu beobachten.

Bei den übrigen 37% der Patienten blieben die Antikörpertiter auf Plateauniveau.

Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-Antikörper nachgewiesen. Zwei dieser Patienten wurden anschliessend ohne Zwischenfälle erneut mit Fabrazyme exponiert und werden auch weiterhin behandelt.

Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase Beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase Beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Anfangs traten bei ca. der Hälfte der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Phase-3-Studie sowie deren Verlängerung wurden infusionsbedingte Reaktionen behandelt, indem die Infusionsrate verringert wurde, und die Patienten zuvor mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden behandelt wurden.

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Patienten, die während der klinischen Studien bei Behandlung mit Agalsidase Beta leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen gezeigt haben, haben die Behandlung nach einer Reduzierung der Infusionsrate (~0,15 mg/Min; 10 mg/Std.) und einer Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden fortgesetzt.

Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Überempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schliessen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung zu beachten.

Die Wirkung der Behandlung mit Fabrazyme auf die Nierenfunktion kann bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenschädigung eingeschränkt sein.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Fabrazyme auf die Fertilität durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase Beta Cytochrom P450-vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase A-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren.

Eine tierexperimentelle Studie weist keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus nach (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten gibt über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100-1/10 und gelegentlich: ≥1/1000-1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als «gelegentlich» definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Häufig: Schwindelgefühl, Somnolenz, Lethargie, Hypoästhesie, Synkope, brennendes Gefühl.

Gelegentlich: Hyperästhesie, Tremor.

Augenerkrankungen

Häufig: Verstärkte Tränenbildung, Sehstörungen.

Gelegentlich: Augenpruritus, okulare Hyperämie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Vertigo.

Gelegentlich: Aurikularschwellung, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Sinus-Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Rötung des Gesichts.

Häufig: Hypertonie, Blässe, Hypotonie, Hitzewallungen.

Gelegentlich: Peripheres Kältegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, verstopfte Nase, Engegefühl im Hals, pfeifender Husten.

Gelegentlich: Bronchospasmus, verstärkte Dyspnoe, Pharyngolaryngealschmerzen, Rhinorrhoe, Tachypnoe, Verengung der oberen Atemwege.

Ohne Häufigkeitsangabe: Hypoxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Schmerzen im oberen Bauchraum, Bauchbeschwerden.

Gelegentlich: Dyspepsie, Dysphagie, orale Hypoaesthäsie, Magenbeschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Urtikaria, Ausschlag, Erythem, generalisierter Pruritus, makulo-papulärer Ausschlag, Gesichtsschwellung.

Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem, Livedo reticularis, erythematöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, Pigmentierungsstörung der Haut, Hautbeschwerden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelverspannungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schüttelfrost, Fieber, Kältegefühl.

Häufig: Brustbeschwerden, Hitzegefühl, Müdigkeit, Ödem der Gliedmassen, Brustschmerzen, Asthenie, Schmerzen, Gesichtsödem, Hyperthermie.

Gelegentlich: Abwechselndes Hitze- und Kältegefühl, grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktionen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem.

Untersuchungen

Ohne Häufigkeitsangabe: Verminderte Sauerstoffsättigung.

Infusionsbedingte Reaktionen bestanden meist aus Fieber und Schüttelfrost. Weitere Symptome umfassten leichte oder mittelschwere Dyspnoe, Engegefühl im Hals, Beschwerden in der Brustgegend, Gesichtsrötung, Juckreiz, Nesselsucht, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem, Rhinitis, Bronchospasmus, Tachypnoe, pfeifendes Atmen, erhöhter Blutdruck, niedriger Blutdruck, Tachykardie, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, infusionsbedingte Schmerzen einschliesslich Gliederschmerzen, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen.

Die infusionsbedingten Reaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die Verabreichung von nicht-steroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten entwickelten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion. Die Häufigkeit dieser Reaktionen war mit der Zeit rückläufig. Die Mehrheit dieser Reaktionen kann auf die Bildung von IgG‑Antikörpern und/oder Komplementaktivierung zurückgeführt werden. Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-Antikörper nachgewiesen.

Pädiatrische Patienten

Eingeschränkte Daten aus klinischen Studien lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 7 Jahren, die entweder mit 0,5 mg/kg alle zwei Wochen oder mit 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt wurden, vergleichbar ist mit dem Sicherheitsprofil von Patienten (im Alter über 7 Jahre), die mit 1,0 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Es wurde 1 Fall einer membranösen Glomerulonephritis gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AB04

Wirkungsmechanismus

Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α‑Galaktosidase-Aktivität führt zu hohen Konzentrationen von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mit Hilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; Damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.

Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase Beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom Gefässendothel und den Parenchymzellen in Lysosomen aufgenommen, vermutlich über die Mannose-6-Phosphat-, Mannose- und Asialoglykoprotein-Rezeptoren.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit 47 Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen), in einer offenen Verlängerungsstudie sowie in veröffentlichter wissenschaftlicher Literatur untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.

In der ersten Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3 Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p<0,001).

Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p<0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3 Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut, als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase Beta behandelt wurden.

In der offenen Verlängerung der Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des Plasma GL-3 Wertes, eine Clearance der GL-3 Ablagerungen in den Endothelien der Hautgefässe (86% nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80% bzw. 100% in den Herzendothelien bzw. Nierenendothelien bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.

Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des Serumkreatininspiegels sowie Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkung der Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.

Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichen und Symptome durchgeführt worden ist, weisen die Ergebnisse ausserdem darauf hin, dass sich die Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymsubstitutionstherapie verringert und die Lebensqualität erhöht.

In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53%, Intent-to-Treat-Population (p=0,0577); Risikosenkung = 61% Per-Protokoll-Population (p=0,0341)). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.

In zwei grossen Beobachtungsstudien wurde eine Patientengruppe (n=89 bis 105) beobachtet, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung (1,0 mg/kg alle 2 Wochen) oder mit einer reduzierten Dosis Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg alle 2 Wochen), gefolgt von einer Umstellung der Behandlung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen), oder direkt mit Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt wurden. Aufgrund des Designs dieser multizentrischen Beobachtungsstudien treten im klinischen Alltag Störfaktoren zutage, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse auswirken; hierzu gehören die Auswahl der Patienten und ihre Zuordnung zu den Behandlungsgruppen und die Parameter, die von den einzelnen Zentren im Laufe der Zeit zur Verfügung gestellt werden. Aufgrund der Seltenheit von Morbus Fabry überschnitten sich die Populationen dieser Beobachtungstudien, und die Behandlungsgruppen in den beiden Studien waren relativ klein. Darüber hinaus setzten die meisten Patienten mit einer schwereren Form der Erkrankung, insbesondere Männer, ihre Behandlung mit Fabrazyme in der Standarddosierung fort, während bei Patienten mit einer weniger schweren Form der Erkrankung sowie bei Frauen häufiger ein Wechsel der Medikation vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen diesen Gruppen sind daher mit Vorsicht durchzuführen.

Die Gruppe der Patienten, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung behandelt wurden, wies keine signifikanten Veränderungen der kardialen, renalen oder neurologischen Funktionen oder der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome auf. Gleichermassen wurden bei Patienten der Gruppe, die eine reduzierte Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen und neurologischen Funktionen beobachtet. Allerdings wurde bei Patienten, die mit einer reduzierten Dosierung behandelt wurden, eine Verschlechterung der Nierenparameter, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eDFG), beobachtet (p<0,05). Bei Patienten, die wieder auf Fabrazyme in der Standarddosierung umgestellt wurden, wurde der jährliche eDFG-Rückgang abgeschwächt. Diese Ergebnisse stimmen mit den 10-Jahres-Nachbeobachtungsdaten aus dem «Canadian Fabry Disease Initiative Registry» überein.

In Beobachtungsstudien wurde bei Patienten, die eine reduzierte Dosis Algalsidase beta erhielten, eine Zunahme der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome (wie gastrointestinale Schmerzen, Durchfall) beobachtet.

Pädiatrische Population

In der offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-16 Jahren währen 1 Jahr mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL‑3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.

In einer weiteren 5-jährigen offenen pädiatrischen Studie wurden 31 männliche Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren vor dem Auftreten jeglicher klinischer Symptome an wichtigen Organen randomisiert und mit Fabrazyme in der Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen oder von 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3 Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf Null reduziert oder auf Null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. In einer Untergruppe von 6 Patienten wurden sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3 Scores der Nierenkapillarendothelien auf Null reduziert. Bei den Podocyten-GL-3 Scores wurden jedoch eine hohe Variabilität beobachtet: bei 3 Patienten konnte eine Reduktion beobachtet werden. Zehn (10) Patienten erfüllten per Protokoll das Kriterium für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene wurden die folgenden Werte beobachtet: mittlere C_max-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml; AUC_inf zwischen 370 und 780 µg.min/ml; mittlere Eliminationshalbwertszeit von 80-120 Minuten.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lag das V_ss bei 8,3–40,8 l und die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min.

Metabolismus

Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase Beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als unabhängig von der verabreichten Dosis und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde ausserdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer der beiden Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren, mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte keinen Einfluss auf die Agalsidase Beta-Clearance: Die Plasma-Clearance (CL) lag bei 77 ml/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht (V_ss) bei 2,6 l und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.

Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die CL auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und C_max bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.

In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigeren Dosierungen von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen und von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere V_ss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während das V_ss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme der C_max (bis zu −34% bzw. −11%) und keine Änderung der AUC-Werte (−19% bzw. -6%) war.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität mit Einzel- und Mehrfachdosierung bei Ratten und Affen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.

In einer Reproduktionsstudie mit Ratten wurden keine embryotoxischen Effekte beobachtet. Die Fertilität von Ratten wurde in einer separaten Studie untersucht; Fabrazyme hatte keinen Einfluss auf die Fertilität. Studien zur Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Weisse bis cremefarbene gefriergetrocknete Masse oder Pulver.

Fabrazyme 35 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Fabrazyme 5 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 5 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (Siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit rekonstituierter und verdünnter Lösungen

Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2–8°C im Kühlschrank lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 0,9% Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und dann durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Technik anwenden.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnen und die entsprechende Anzahl Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (ca. 30 Minuten). Jede Durchstechflasche Fabrazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution

Fabrazyme 35 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite des Fläschchens herunterlaufen lassen, nicht direkt auf die lyophilisierte Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig rollen und neigen. Die Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.

Fabrazyme 5 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; für Injektionszwecke ein heftiges Aufprallen des Wassers auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche herunterlaufen lassen, nicht direkt auf die lyophilisierte Masse geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig rollen und neigen. Die der Durchstechflaschen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.

Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase Beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung nicht verwenden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen, um die allmähliche Bildung von Proteinpartikeln zu vermeiden.

Nicht verbrauchtes Produkt oder Abfallmaterialien müssen gemäss den jeweiligen örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit den Luftraum aus dem Infusionsbeutel entfernen.

Fabrazyme 35 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Langsam 7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung aus jedem Fläschchen entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.

Fabrazyme 5 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Langsam 1,0 ml (entspricht 5 mg) rekonstituierte Lösung aus jeder der Durchstechflasche entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.

Die rekonstituierte Lösung langsam direkt in die 0,9%ige Natriumchlorid-Infusionslösung (nicht in den verbleibenden Luftraum) injizieren, so dass eine Endkonzentration zwischen 0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis das Gesamtvolumen an 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (zwischen 50 und 500 ml) bestimmen. Für Dosen unter 35 mg mindestens 50 ml verwenden, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml verwenden, für Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml verwenden und für Dosen über 100 mg nur 500 ml verwenden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen oder leicht massieren. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig bewegen.

Anwendung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Agalsidase Beta führt. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.

Zulassungsnummer

56261 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Stand der Information

Mai 2021.

Composition

Principes actifs

Agalsidase bêta.

L'agalsidase bêta est une forme recombinante de l'α-galactosidase A, produite par technologie de l'ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d'ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d'acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l'α-galactosidase A.

Excipients

Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Fabrazyme 35 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. Chaque flacon contient 35 mg d'agalsidase bêta.

Fabrazyme 5 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. Chaque flacon contient 5 mg d'agalsidase bêta.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement enzymatique substitutif chez les patients atteints de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.

La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires relatives à la posologie, voir section «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) pour minimiser l'éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient bien établie, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement lors des perfusions ultérieures.

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme n'ont pas été documentées chez les patients de plus de 65 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour ces patients.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) par rapport au principe actif du médicament ou à l'un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.

Mises en garde et précautions

Il faut s'attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l'agalsidase bêta à la dose initiale conseillée, pour la plupart au cours des trois mois suivant le début du traitement.

Après une période de traitement allant jusqu'à deux ans, une réduction significative du titre d'anticorps a été observée chez 63% des patients qui présentaient une positivité des anticorps.

Les 37% des patients restants ont présenté un titre d'anticorps en plateau.

Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Par la suite, deux de ces patients ont fait l'objet d'une nouvelle administration de Fabrazyme sans incidents, et continuent à recevoir le traitement.

Les patients possédant des anticorps contre l'agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir section «Effets indésirables»).

Ces patients doivent être traités avec une prudence particulière lorsque l'administration d'agalsidase bêta est renouvelée.

Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir section «Effets indésirables»). Lors de l'essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.

Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.

Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement par l'agalsidase bêta dans le cadre d'essais cliniques ont poursuivi le traitement après réduction de la vitesse de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.

Un nombre limité de patients ont connu des réactions dénotant une hypersensibilité immédiate (type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'administration de Fabrazyme doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être observées.

L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale peut être limité chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avancée.

Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fécondité.

Interactions

Aucune étude de métabolisme in vitro n'a été réalisée. Compte tenu du métabolisme de l'agalsidase bêta, il est improbable que celle-ci provoque des interactions médicamenteuses à médiation du cytochrome P450.

Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase A.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.

Une expérimentation animale ne révèle aucune toxicité directe ou indirecte sur le développement embryonnaire et le développement fœtal (voir section «Données précliniques»).

Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant l'utilisation de Fabrazyme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 et occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.

Infections et infestations

Fréquents: Rhinopharyngite

Occasionnels: Rhinite

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées, paresthésie

Fréquents: Vertiges, somnolence, léthargie, hypoesthésie, syncope, sensation de brûlure

Occasionnels: Hyperesthésie, tremblements

Affections oculaires

Fréquents: Larmoiement accru, troubles visuels

Occasionnels: Prurit oculaire, hyperémie oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: Acouphènes, vertiges

Occasionnels: Gonflement auriculaire, otalgie

Affections cardiaques

Fréquents: Tachycardie, bradycardie, palpitations

Occasionnels: Bradycardie sinusale

Affections vasculaires

Très fréquents: Érythème facial

Fréquents: Hypertension artérielle, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur

Occasionnels: Sensation de froid en périphérie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée, congestion nasale, sensation de constriction pharyngée, toux sifflante

Occasionnels: Bronchospasme, exacerbation de la dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures

Fréquence indéterminée: Hypoxie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées, vomissements

Fréquents: Douleurs abdominales, diarrhée, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale

Occasionnels: Dyspepsie, dysphagie, hypoesthésie buccale, gêne gastrique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, éruption maculo-papuleuse, gonflement du visage

Occasionnels: Œdème angioneurotique, livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, trouble de la pigmentation cutanée, gêne cutanée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies, dorsalgies

Occasionnels: Contractures musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Frissons, fièvre, sensation de froid

Fréquents: Gêne thoracique, sensation de chaleur, fatigue, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs, œdème facial, hyperthermie

Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleurs au site de la perfusion, réactions au site de la perfusion, thrombose au site de l'injection, malaise, œdème

Investigations

Fréquence indéterminée: Diminution de la saturation en oxygène.

Les réactions liées à la perfusion le plus souvent rencontrées ont été une fièvre et des frissons. Au nombre des autres symptômes, on rencontre une dyspnée légère ou modérée, une sensation de constriction de la gorge, une gêne dans la région thoracique, un érythème facial, un prurit, une urticaire, un œdème du visage, un œdème angioneurotique, une rhinite, un bronchospasme, une tachypnée, une respiration sifflante, une hypertension, une hypotension, une tachycardie, des palpitations, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des douleurs liées à la perfusion comprenant des douleurs dans les extrémités, des myalgies et des céphalées.

Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.

Patients pédiatriques

Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5-7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.

Effets indésirables après commercialisation

1 cas de glomérulonéphrite membraneuse a été rapporté.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été administrées.

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AB04

Mécanisme d'action

La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase se traduit par la présence de concentrations élevées de GL-3 et de sa forme soluble associée lyso-GL-3 dans le plasma ainsi qu'une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.

Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par le truchement des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée.

Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.

Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme^® à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001).

Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,001).

Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86% après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80% du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100% au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.

La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s'améliorent lors d'un traitement de substitution enzymatique.

Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme^® réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme^® que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p=0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.

Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n=89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influençent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre ces groupes doivent de ce fait être réalisées avec précaution.

Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (eDFG), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p<0,05). Les diminutions annuelles de l'eDFG ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».

Dans les études observationnelles une augmentation des symptomes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'algalsidase bêta a été diminuée.

Population pédiatrique

Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très peu différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.

Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sousgroupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère 10 d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption

Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes C_max de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC_∞ de 370 à 780 µg.min/ml; et demi-vie d'élimination moyenne de 80 à 120 minutes.

Distribution

Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, le V_ss était de 8,3 à 40,8 l et la clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min.

Métabolisme

L'agalsidase bêta est une protéine probablement métabolisée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de l'agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d'excrétion.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée être indépendante de la dose administrée, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase bêta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre(V_ss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.

Après la séroconversion IgG, la CL a été réduite à 35 ml/min, le V_ss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l'AUC et de la C_max, l'effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l'exposition d'un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n'est survenu chez les patients chez lesquels l'exposition a été accrue après la séroconversion.

Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux 2 doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24% et +6%), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la C_max ( jusqu'à -34% et -11% resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19% et -6%).

Données précliniques

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études pharmacologiques de tolérance et d'études de toxicité effectuées chez le rat et le singe à doses uniques et répétées.

Une étude de reproduction chez le rat n'a révélé aucun effet embryotoxique. La fertilité de rats a été étudiée dans une étude séparée; Fabrazyme n'a eu aucun effet sur la fertilité. Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.

Remarques particulières

Masse ou poudre lyophilisée de couleur blanche à crème.

Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).

Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 5 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Fabrazyme ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Stabilité des solutions reconstituées et diluées

La solution reconstituée ne peut pas être conservée et doit être diluée immédiatement. D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Garder hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.

Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la reconstitution en se basant sur le poids du patient et retirer le nombre de flacons correspondant du réfrigérateur afin de les laisser se réchauffer à température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.

Reconstitution

Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.

Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 5 mg avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.

La solution reconstituée contient 5 mg d'agalsidase bêta par ml et se présente sous la forme d'une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 7,0. Avant de diluer la solution reconstituée, le contenu de chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence d'éventuelles particules ou d'une coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale.

Il est recommandé de diluer le contenu des flacons immédiatement après la reconstitution afin d'éviter la formation progressive de particules de protéines.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux prescriptions locales en vigueur.

Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion.

Eliminer l'air de la poche de perfusion afin de minimiser la surface de contact entre l'air et la solution.

Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Prélever lentement 7,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 35 mg) jusqu'à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d'aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.

Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Prélever lentement 1,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 5 mg) jusqu'à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d'aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.

Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans l'espace restant rempli d'air) jusqu'à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9% nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.

Administration

Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être progressivement augmentée lors des perfusions suivantes.

Numéro d’autorisation

56261 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mai 2021