PADCEV сухой субстанция 20 мг

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Enfortumab vedotin (Enfortumab ist gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver. Die Durchstechflaschen enthalten 20 mg bzw. 30 mg Enfortumab vedotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Padcev ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), die eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und die während oder nach der Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) oder des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben (siehe «klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Padcev sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die empfohlene Dosis von Padcev beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Dosismodifikationen

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen

Tabelle 1: Dosisanpassungen

¹ Grad 1 ist mild, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich

Dosisanpassung/Titration

Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für unerwünschte Wirkungen

Patienten, bei denen eine Dosisreduzierung erforderlich war, konnten um eine Dosisstufe reeskaliert werden, sofern die Toxizität kein Absetzen des Arzneimittels erforderte und auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurückgegangen war. Trat die Toxizität erneut auf, war eine erneute Eskalation nicht zulässig.

In der Phase-III-Studie (EV-301) war bei Teilnehmern mit ≥ Grad 2 unerwünschten Wirkungen, welche die Kornea des Auges betreffen, eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Padcev wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Anwendung von Padcev sollte daher bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). Padcev wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Padcev bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis Enfortumab vedotin muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinjektion angewendet werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Anwendung

1. Verabreichen Sie die Infusion über 30 Minuten über einen intravenösen Zugang. NICHT als i.v.-Push oder Bolus verabreichen.
2. Verabreichen Sie KEINE anderen Medikamente gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hautreaktionen

Hautreaktionen sind erwartete on-target-Ereignisse, da Nectin-4 in der Haut exprimiert wird.

Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Diese können auch zu einem späteren Zeitpunkt auftreten.

Beginnen Sie mit dem ersten Zyklus und überwachen Sie die Patienten während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen. Bei leichten bis mittelschweren Hautreaktionen ist eine geeignete Behandlung wie topische Kortikosteroide und Antihistaminika in Betracht zu ziehen. Bei schweren Hautreaktionen (Grad 3), Verdacht auf SJS oder TEN, ist Padcev auszusetzen und eine Überweisung zur spezialisierten Versorgung in Betracht zu ziehen. Padcev ist bei bestätigtem SJS oder TEN; Hautreaktionen Grad 4 oder rezidivierenden Hautreaktionen Grad 3 dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hyperglykämie

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit Padcev behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m²) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist Padcev auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden. In klinischen Studien wiesen 3,1 % der 680 mit Padcev behandelten Patienten eine Pneumonitis beliebigen Grades auf, 0,7 % hatten Grad 3–4. In klinischen Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis 2,9 Monate (Bereich: 0,6 bis 6 Monate).

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.

Bei Patienten, die eine anhaltende oder wiederkehrende Pneumonitis Grad 2 entwickeln, ist Padcev abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie Padcev bei allen Patienten mit Pneumonitis Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Periphere Neuropathie

Periphere sensorische Neuropathie (38,7 %) und motorische Neuropathie (6 %) traten unter Padcev auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von Padcev erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen, vorwiegend trockene Augen, traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse betraf die Kornea des Auges und umfasste Keratitis, verschwommenes Sehen, limbaler Stammzellmangel und andere Ereignisse im Zusammenhang mit trockenem Auge. Schwere (Grad 3) Augenerkrankungen traten bei 3 Patienten (0,4 %) auf. Patienten auf Augenerkrankungen wie trockenes Auge überwachen. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges in Betracht und überweisen Sie den Patienten zur ophthalmologischen Beurteilung, wenn die Augensymptome nicht abklingen oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Extravasat an der Infusionsstelle

Eine Verletzung der Haut und des Weichgewebes nach der Padcev-Anwendung wurde beobachtet, als ein Extravasat auftrat. Vor Beginn der Padcev-Behandlung einen angemessenen venösen Zugang sicherstellen und während der Anwendung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle überwachen. Wenn ein Extravasat auftritt, die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Embryofetale Toxizität und Auswirkungen auf die Spermatogenese

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Da Monomethyl Auristatin E (MMAE) aneugenische Eigenschaften besitzt wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen. (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Es wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotin durchgeführt. Zur Beurteilung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen bei unkonjugiertem MMAE wurde eine physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung durchgeführt, um das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen von Enfortumab vedotin nach gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten vorherzusagen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Padcev

CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-C_max um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten).

CYP3A-und P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-C_max um 28 % und die AUC um 53 % verringern.

Wirkung von Padcev auf andere Arzneimittel

CYP Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. MMAE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.

Transporter

In vitro Studien deuten darauf hin, dass MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Vor Beginn der Padcev-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit Padcev und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.

Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit Padcev und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von enfortumab vedotin in die Muttermilch beim Menschen vor. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 3 Wochen nach der letzten Dosis von Padcev hinaus nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit enfortumab vedotin deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Trockene Augen und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Padcev einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Padcev wurde als Monotherapie bei 680 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis Padcev 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), einer Phase-II-Studie (EV-201) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Alopezie (48,8 %), Müdigkeit (46,8 %), verminderter Appetit (44,9 %), periphere sensorische Neuropathie (38,7 %), Diarrhö (37,6 %), Übelkeit (36,0 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (29,9 %), Anämie (26,5 %), Gewichtsabnahme (23,4 %), makulopapulöser Ausschlag (22,9 %), trockene Haut (21,6 %), Erbrechen (18,4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,3 %), Hyperglykämie (13,1 %), trockenes Auge (12,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,1 %) und Ausschlag (10,4 %).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 45 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenverletzung (7%), Pneumonie (4%), Harnwegsinfektion (4%), Sepsis (3%), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Neunzehn Prozent der Patienten setzten Padcev aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (4 %). Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Müdigkeit (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (4 %), Anämie (3 %), Diarrhö (3 %) und Hyperglykämie (3 %). 35 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Müdigkeit (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).

Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Hautreaktionen

In klinischen Studien traten Hautreaktionen bei 55 % (375) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 13 % (85) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,62 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).

In der klinischen Studie EV-201 zeigten 75 % der Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten, eine vollständige Rückbildung und 14 % eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hyperglykämie

In klinischen Studien trat Hyperglykämie bei 14 % (98) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Sieben Prozent der Patienten, die Padcev erhielten, entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3–4). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,3). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1C ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 61 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 19 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Periphere Neuropathie

In klinischen Studien trat periphere Neuropathie bei 52 % (352) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei vier Prozent der Patienten kam es zu einer schweren peripheren Neuropathie (Grad 3–4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Grad ≥2 betrug 4,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 15,8). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.

In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 19 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 39 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen wurden bei 40 % der 384 mit Padcev behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet, in denen ophthalmologische Untersuchungen geplant waren. Die Symptome von trockenen Augen traten bei 34 % der Patienten auf und verschwommenes Sehen trat bei 13 % der Patienten auf während der Behandlung mit Padcev. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von symptomatischen Augenerkrankungen betrug 1,6 Monate (Bereich: 0 bis 19,1 Monate).

In klinischen Studien unterbrachen 14 Patienten (2,1 %) die Behandlung und 1 Patient (0,1 %) brach die Behandlung aufgrund Augenerkrankungen dauerhaft ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Extravasat an der Infusionsstelle

Bei den 680 Patienten traten bei 1,6 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.

Ältere Patienten

Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 440 (65 %) 65 Jahre oder älter und 168 (25 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=240): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 208 (47 %) gegenüber 98 (41 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 37 (8 %) gegenüber 10 (4 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 315 (72 %) gegenüber 153 (64 %).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 245 (36 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 295 (43 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 21 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 19/21 (91 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.

Immunogenität

Insgesamt wurden 590 Patienten auf Immunogenität gegenüber Padcev 1,25 mg/kg getestet; bei 15 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 575), waren insgesamt 16 (2,8 %) nach Studienbeginn positiv (13 vorübergehend und 3 persistent). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Padcev können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Enfortumab vedotin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, und eine unterstützende Behandlung sollte gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und 2,6 Tagen (MMAE) angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes ADC, das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.

Die klinische Pharmakologie von Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit soliden Tumoren untersucht, die Enfortumab vedotin als intravenöse Infusion erhielten.

ATC-Code

L01XC36

Wirkungsmechanismus

Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus und den apoptotischen Zelltod.

Pharmakodynamik

In einer Expositions-Wirkungs-Analyse war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3).

Kardiale Elektrophysiologie

Bei der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg hatte Enfortumab vedotin keine grosse Wirkung auf die QTc-Verlängerung (> 20 ms).

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Urothelkarzinom

EV-301

Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Padcev 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).

Die Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie:

• aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
• mehr als 1 vorgängiges Chemotherapieregime für mUC erhalten hatten (der Ersatz von Carboplatin durch Cisplatin stellt kein neues Regime dar),
• ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,
• aktive Keratitis oder Hornhautulzerationen hatten.

Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts Gesamtüberleben (OS), und der sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR), die zu Padcev randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95-%-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den Padcev-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95-%-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu Padcev randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95-%-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.

Die Hazard Ratio (95-%-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95-%-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45% in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten aus fünf Studien.

Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC und MMAE wurden nach einem Behandlungszyklus erreicht.

Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15

Distribution

Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin.

In vitro lag die Bindung von MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Metabolismus

Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die MMAE-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und jede AST, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der AUC für unkonjugiertes MMAE um 37 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und jede AST). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von Padcev an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL < 30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.

Ältere Patienten

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre; 60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Anwendung

Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.

Hyperglykämie wie auch histopathologische Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden in tierexperimentelle Studien in Ratten und Cynomolgus-Affen nicht beobachtet.

Genotoxizität

Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im L5178Y TK+/- Maus-Lymphoma Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im in vivo Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-Störmitteln übereinstimmt.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenitätvon Enfortumab vedotin oder dem niedermolekularen zytotoxischen Wirkstoff (MMAE) wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien mit Enfortumab vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.

Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; C_max: 1,1-Fache der C_max für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie).

Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.

Haltbarkeit

36 Monate, lyophilisiert, in ungeöffneter Durchstechflasche aus Klarglas.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Durchstechflasche: 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C. NICHT EINFRIEREN.

Rekonstituierter Beutel: 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, einschliesslich Infusionszeit. NICHT EINFRIEREN.

Besondere Lagerungshinweise

Gekühlt bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt lagern und transportieren. NICHT EINFRIEREN.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise zur Handhabung

Padcev ist ein antineoplastisches Produkt. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäss den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Vor der Anwendung wird die Padcev-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.

Anleitung zur Vorbereitung und Anwendung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche

1. Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemässen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten.
2. Für die Rekonstitution und Zubereitung von Dosierlösungen geeignete aseptische Techniken anwenden.
3. Berechnen Sie die empfohlene Dosis basierend auf dem Gewicht des Patienten, um die Anzahl und Stärke (20 mg oder 30 mg) der benötigten Durchstechflaschen zu bestimmen.
4. Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:

1. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
2. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.

5. Jedes Fläschchen langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Lassen Sie die rekonstituierten Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang absetzen, bis die Blasen verschwunden sind. DIE DURCHSTECHFLASCHE NICHT SCHÜTTELN.
6. Die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Entsorgen Sie alle Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.
7. Basierend auf der berechneten Dosismenge sollte die rekonstituierte Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Wenn die rekonstituierten Durchstechflaschen nicht sofort verwendet werden, können sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN. Nicht verwendete Durchstechflaschen mit rekonstituierter Lösung über die empfohlene Aufbewahrungszeit hinaus entsorgen.

Verdünnung im Infusionsbeutel

8. Entnehmen Sie die berechnete Dosismenge der rekonstituierten Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) und transferieren Sie sie in einen Infusionsbeutel.
9. Padcev mit 5%iger Dextrose-Injektion oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder Ringer-Laktat-Injektion verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte genügend Verdünnungsmittel ermöglichen, um eine Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml Padcev zu erreichen.
10. Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. DEN BEUTEL NICHT SCHÜTTELN.
11. Überprüfen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel NICHT, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.
12. Entsorgen Sie alle unbenutzten Reste in den Einzeldosis-Durchstechflaschen.
13. Der vorbereitete Infusionsbeutel darf nicht länger als 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C einschliesslich der Infusionszeit aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN.

Zulassungsnummer

68291 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG 8304 Wallisellen

Stand der Information

November 2021

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Enfortumab vedotin (enfortumab è un medicamento biotecnologico creato utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, polisorbato 20.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a crema. I flaconcini contengono 20 mg o 30 mg di enfortumab vedotin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Padcev è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico (mUC) che sono stati sottoposti a chemioterapia a base platino in un setting neoadiuvante/adiuvante, localmente avanzato o metastatico e che durante o dopo il trattamento con un inibitore del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o dei ligandi di morte cellulare programmati 1 (PD-L1) hanno subito una progressione o una recidiva della malattia (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Padcev andrebbe eseguito e monitorato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose consigliata di Padcev è pari a 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥100 kg), somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo da 28 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/Interazioni

Tabella 1: Aggiustamenti della dose

¹ Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è grave, il Grado 4 è fatale

Aggiustamento della dose/titolazione

Tabella 2: Schema della riduzione della dose consigliato per gli effetti indesiderati

Per i pazienti per i quali era necessaria una riduzione della dose era possibile un nuovo aumento della dose di un livello purché la tossicità non richiedesse un'interruzione del medicamento e fosse tornata al valore iniziale o fosse ≤ al Grado 1. Se la tossicità si manifestava di nuovo, non era consentito un nuovo aumento graduale.

Nello studio di Fase III (EV-301) non era consentito un nuovo incremento della dose per i partecipanti con problemi alla cornea dell'occhio di ≥ Grado 2 tra gli effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Padcev è stato oggetto di studi solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio e non nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave. Si dovrebbe quindi evitare di utilizzare Padcev in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. A fronte degli effetti indesiderati che possono manifestarsi, i pazienti con funzione epatica limitata devono essere sottoposti a stretto controllo (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave non è necessario l'aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»). Padcev non è stato studiato nei pazienti con nefropatie in stadio terminale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Padcev nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata.

Modo di somministrazione

La dose consigliata di enfortumab vedotin deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti. Enfortumab vedotin non può essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o iniezione di bolo.

Istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'impiego (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Impiego

1. Somministrare l'infusione nell'arco di 30 minuti attraverso un accesso endovenoso. NON somministrate sotto forma di iniezione endovenosa o bolo.
2. NON somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono eventi on target previsti perché la nectina-4 si esprime nella pelle.

Si sono manifestati gravi effetti collaterali cutanei, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), con esito fatale nei pazienti trattati con Padcev, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento. Questi possono verificarsi anche in seguito.

Iniziare con il primo ciclo e monitorare i pazienti durante l'intero trattamento per rilevare reazioni cutanee. In caso di reazioni cutanee da lievi a medi, valutare la possibilità di adottare un trattamento adeguato come la somministrazione di corticosteroidi topici e antistaminici. In caso di reazioni cutanee gravi (Grado 3), sospetto di SJS o TEN, Padcev deve essere interrotto e occorre valutare la possibilità di ricorrere a cure specializzate. Padcev deve essere temporaneamente sospeso in caso di conferma di SJS o TEN, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee di Grado 3 recidivanti (vedere «Posologia/Impiego» e «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia

L'iperglicemia e la chetoacidosi diabetica, compresi gli eventi fatali, si sono manifestate in pazienti con o senza diabete mellito pre-esistente trattati con Padcev. L'iperglicemia si manifesta con maggiore frequenza in pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un indice di massa corporea elevato (≥30 kg/m²). L'indice glicemico dei pazienti con rischio di diabete mellito o iperglicemia andrebbe monitorato regolarmente. Padcev va interrotto se l'indice glicemico aumenta (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl) (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).

Polmonite

Nei pazienti trattati con Padcev si sono manifestate polmoniti gravi, fatali o mortali. Negli studi clinici condotti, il 3,1% dei 680 pazienti trattati con Padcev presentava una polmonite di qualsiasi Grado e lo 0,7% una di Grado 3–4. Negli studi clinici il tempo medio per la comparsa della polmonite era di 2,9 mesi (range: da 0,6 a 6 mesi).

Monitorare i pazienti per rilevare segni e sintomi che indicano una polmonite, come ipossia, tosse, dispnea o infiltrazione interstiziale rilevata dagli esami radiologici. Condurre esami adeguati per valutare ed escludere cause infettive, neoplastiche o di altra natura per tali segni e sintomi.

Padcev va sospeso nei pazienti con una polmonite di Grado 2 in corso o ricorrente e valutare una riduzione della dose. Sospendere temporaneamente Padcev a tutti i pazienti con polmonite di Grado 3 o 4 (vedere «Dosaggio e impiego»).

Neuropatia periferica

Durante il trattamento con Padcev si sono manifestati casi di neuropatia sensoriale (38,7%) e neuropatia motoria (6%), comprese reazioni di Grado ≥3. Monitorare i pazienti per rilevare sintomi di una neuropatia periferica di nuova insorgenza o in fase di peggioramento, perché per questi pazienti può essere necessario un rallentamento, una riduzione della dose o l'interruzione di Padcev (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).

Malattie oculari

Nei pazienti trattati con Padcev si sono verificate malattie oculari, principalmente occhi secchi. La maggior parte di questi eventi ha interessato la cornea e comprendeva cheratite, vista sfocata, carenza di cellule staminali limbiche e altri eventi correlati all'occhio secco. Malattie oculari gravi (Grado 3) hanno interessato 3 pazienti (0,4%). Monitorare i pazienti per verificare l'insorgenza di malattie oculari come l'occhio secco. Come profilassi dell'occhio secco, valutare la possibilità di ricorrere a lacrime artificiali e sottoporre il paziente a una valutazione oftalmologica se i sintomi oculari non si riducono o peggiorano (vedere «Effetti indesiderati»).

Extravasazione nel punto di infusione

Quando si è verificata un'extravasazione dopo la somministrazione di Padcev, è stata osservata una lesione della pelle e del tessuto molle. Prima di iniziare il trattamento con Padcev, assicurarsi di avere un accesso venoso adeguato e durante la somministrazione monitorare la possibile extravasazione nel punto di infusione. In caso di extravasazione, interrompere l'infusione e monitorare la comparsa degli effetti collaterali (vedere «Effetti indesiderati»).

Tossicità embrio-fetale ed effetti sulla spermatogenesi

A causa del suo meccanismo d'azione, Padcev può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. La monometilauristatina E (MMAE) ha evidenziato proprietà aneugeniche, pertanto si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicamento di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni di sperma prima del trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti. È stato adottato un modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) per analizzare le potenziali interazioni con altri medicinali in presenza di MMAE non coniugata per prevedere le potenziali interazioni di enfortumab vedotin con altri medicamenti somministrati contemporaneamente.

Effetto di altri medicamenti su Padcev

Inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e ketoconazolo (un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-C_max non coniugata del 15% e l'AUC del 38%. In caso di co-somministrazione di enfortumab vedotin e di potenti inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, prestare particolare attenzione agli effetti collaterali.

Induttori del CYP3A e della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e rifampina (un potente inibitore combinato della glicoproteina P e del CYP3A) potrebbe aumentare la MMAE-C_max non coniugata del 28% e l'AUC del 53%.

Effetto di Padcev su altri medicamenti

Substrati del CYP

La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin non avrebbe nessun effetto sull'esposizione rispetto a midazolam (un substrato del CYP3A4 sensibile) e alla digossina (un substrato della glicoproteina P). Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che MMAE inibisce il CYP3A4/5 ma non CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. MMAE non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 negli epatociti umani.

Transporter

Studi in vitro indicano che la MMAE è un substrato della pompa di efflusso della glicoproteina P. Studi in vitro hanno mostrato come la MMAE non sia un substrato della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), della proteina 2 associata alla multi resistenza ai farmaci (MRP2), del polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di anioni organici 1 e 3 (OAT1, OAT3). A concentrazioni clinicamente rilevanti, MMAE non era un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP), della glicoproteina P, di BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile o loro partner

Prima dell'inizio della terapia con Padcev occorre escludere la presenza di una gravidanza nelle donne in età fertile. Alle donne in età fertile occorre indicare la necessità di ricorre a misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

A causa del potenziale genotossico, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere avvisati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con Padcev e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, Padcev può provocare effetti tetanogenici e/o risultare letale per embrione e feto se somministrato a donne in gravidanza. Non ci sono dati relativi all'uso di questo medicamento in donne in gravidanza che consentano di valutare i rischi legati a questo medicamento. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Se non inequivocabilmente necessario, il medicamento non può essere assunto durante la gravidanza. Le donne in gravidanza e in età fertile devono essere informate in modo chiaro del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per i bambini allattati non può essere escluso. A fronte dei potenziali effetti indesiderati gravi per i neonati che allattano, occorre istruire le donne di non allattare durante il trattamento e nelle 3 settimane successive l'ultima dose di Padcev.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Padcev sulla fertilità maschile. Studi sperimentali sugli animali indicano che enfortumab vedotin può avere effetti sulla fertilità maschile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sono stati riportati casi di occhi secchi e neuropatia periferica in pazienti che assumevano Padcev e occorre tenerne conto quando si valuta la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Padcev come monoterapia è stata studiata su 680 pazienti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto almeno una dose di Padcev pari a 1,25 mg/kg in due studi di Fase I (EV-101 ed EV-102), uno studio di Fase II (EV-201) e in uno studio di Fase III (EV-301) (vedere Tabella 3).

Gli effetti indesiderati più comuni in assoluto (≥10 %) sono stati alopecia (48,8%), stanchezza (46,8%), calo dell'appetito (44,9%), neuropatia periferica sensoriale (38,7%), diarrea (37,6%), nausea (36,0%), prurito (33,4%), disgeusia (29,9%), anemia (26,5%), perdita di peso (23,4%), eruzione maculopapulare (22,9%), pelle secca (21,6%), vomito (18,4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (15,3%), iperglicemia (13,1%), occhio secco (12,8%), aumento dell'alanina aminotransferasi (12,1%) ed eruzione cutanea (10,4%).

Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nel 45% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) sono stati blocco renale acuto (7%), polmonite (4%), infezione delle vie urinarie (4%), sepsi (3%), diarrea (2%) e iperglicemia (2%). Il 19 percento dei pazienti ha interrotto temporaneamente l'assunzione di Padcev a causa di eventi indesiderati; l'effetto collaterale più comune (≥2%) che ha comportato l'interruzione della dose è stata la neuropatia periferica sensoriale (4%). Gli eventi indesiderati che hanno portato a un'interruzione della dose si sono verificati nel 62% dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato un'interruzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (15%), stanchezza (7%), eruzione maculopapulare (4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (4%), aumento dell'alanina aminotransferasi (4%), anemia (3%), diarrea (3%) e iperglicemia (3%). Il 35% dei pazienti ha necessitato una riduzione della dose a causa di un evento indesiderato; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno comportato una riduzione della dose sono stati neuropatia periferica sensoriale (10%), stanchezza (5%), eruzione maculopapulare (4%) e calo dell'appetito (2%).

Gli effetti collaterali osservati durante gli studi clinici sono elencati in questo paragrafo in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non noto (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti collaterali

Descrizione di effetti indesiderati selezionati e informazioni supplementari

Reazioni cutanee

Si sono manifestate reazioni cutanee in studi clinici nel 55% (375) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Gravi reazioni cutanee (Grado 3 o 4) si sono manifestate nel 13% (85) dei pazienti e la maggioranza di queste reazioni comprendeva eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione o esantema da medicamento. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni cutanee gravi era pari a 0,62 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4).

Nello studio clinico EV-201, il 75% dei pazienti con reazioni cutanee ha mostrato una regressione completa e il 14% un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Iperglicemia

Negli studi clinici è stata osservata iperglicemia nel 14% (98) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Il sette percento dei pazienti che ha ricevuto Padcev ha sviluppato un'iperglicemia grave (Grado 3–4). In due pazienti si sono manifestati eventi fatali, uno di iperglicemia e uno di chetoacidosi diabetica. L'incidenza dell'iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo coerente in pazienti con un indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un maggiore A1C al basale. Il tempo mediano alla comparsa di un evento di iperglicemia era pari a 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,3). I pazienti con emoglobina A1C al basale ≥8% sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio clinico EV-201, al momento della loro ultima valutazione il 61% dei pazienti presentavano una completa regressione e il 19% dei pazienti un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neuropatia periferica

Negli studi clinici è stata osservata un neuropatia periferica nel 52% (352) dei 680 pazienti trattati con Padcev 1,25 mg/kg. Nel quattro percento dei pazienti si è trattato di una neuropatia periferica grave (Grado 3–4), compresi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all'insorgenza del Grado ≥2 era pari a 4,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 15,8). I pazienti con neuropatia periferica pre-esistente di Grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici.

Nello studio clinico EV-201, al momento della loro ultima valutazione il 19% dei pazienti presentavano una completa regressione e il 39% dei pazienti un parziale miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattie oculari

Nel 40% dei 384 pazienti trattati con Padcev negli studi clinici sono state riportate malattie oculari, per le quali erano previste visite oftalmologiche. I sintomi dell'occhio secco si sono manifestati nel 34% dei pazienti e la vista sfocata nel 13% dei pazienti durante il trattamento con Padcev. Il tempo mediano all'insorgenza delle malattie oculari sintomatiche era pari a 1,6 mesi (intervallo: da 0 a 19,1 mesi).

Negli studi clinici, 14 pazienti (2,1%) hanno interrotto il trattamento e 1 paziente (0,1%) ha interrotto temporaneamente il trattamento a causa di malattie oculari (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Extravasazione nel punto di infusione

L'1,6% dei 680 pazienti ha riscontrato reazioni cutanee e delle parti molli, compreso lo 0,3% dei pazienti per i quali le reazioni erano di Grado 3-4. Le reazioni possono manifestarsi anche in un secondo momento. Eritema, gonfiore, aumento della temperatura e dolori sono peggiorati da 2 a 7 giorni dopo l'extravasazione e si sono ridotti entro 1-4 settimane dal punto di picco. Due pazienti (0,3%) hanno sviluppato reazioni da extravasazione con cellulite secondaria, bolle o esfoliazione.

Pazienti anziani

Dei 680 pazienti trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 440 (65%) avevano almeno 65 anni e 168 (25%) almeno 75 anni. Sulla base dei dati di tutti i pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, la tossicità nei pazienti anziani (≥65 anni) era superiore a quella dei pazienti più giovani (< 65 anni, N=240): 208 (47%) gravi eventi indesiderati rispetto a 98 (41%), 37 (8%) eventi indesiderati che hanno portato alla morte rispetto a 10 (4%) e 315 (72%) eventi indesiderati di Grado ≥3 rispetto a 153 (64%).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dei 680 pazienti che erano stati trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 245 (36%) soffrivano di un lieve disturbo della funzionalità renale, 295 (43%) di un medio disturbo della funzionalità renale e 21 (3%) di un grave disturbo della funzionalità renale. Sulla base dei dati di tutti i pazienti trattati negli studi clinici con Padcev 1,25 mg/kg, 19/21 (91%) pazienti con grave disturbo della funzionalità renale avevano subito eventi indesiderati di Grado ≥3.

Immunogenicità

In generale 590 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità rispetto a Padcev 1,25 mg/kg; in 15 pazienti è stato confermato che all'inizio dello studio erano positivi agli anticorpi anti-terapeutici (ATA), mentre dei pazienti che erano negativi all'inizio dello studio (N = 575), 16 (2,8%) sono diventati positivi dopo l'inizio dello studio (13 in modo temporaneo e 3 in modo persistente). A fronte del numero limitato di pazienti con anticorpi contro Padcev non è possibile dedurre quale sia il possibile effetto dell'immunogenicità sull'efficacia, la sicurezza o la farmacocinetica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di enfortumab vedotin. In caso di sovradosaggio si deve monitorare strettamente il paziente per l'insorgenza di reazioni avverse e si deve somministrare un trattamento di supporto, tenendo conto di un'emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).

Proprietà/Effetti

Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) legato a nectina-4, composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker vc-maleimidocaproile scindibile da proteasi.

La farmacologia clinica di enfortumab vedotin è stata studiata nei pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto enfortumab vedotin come infusione endovenosa.

Codice ATC

L01XC36

Meccanismo d'azione

Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco che mira alla nectina-4; una proteina di adesione che si trova sulla superficie delle cellule del carcinoma uroteliale. È composto da un anticorpo umano della classe IgG1-Kappa, coniugato con l'agente antimicrotubulare MMAE tramite un linker scindibile da proteasi. Dati non clinici indicano che l'attività antitumorale di enfortumab vedotin è da ricondursi al legame dell'ADC alle cellule che esprimono la nectina-4, seguito poi dall'internalizzazione del complesso ADC-nectina-4 e dal rilascio di MMAE tramite scissione proteolitica. Il rilascio di MMAE interferisce con la rete microtubulare all'interno della cellula, inducendo l'arresto del ciclo cellulare e la morte per apoptosi delle cellule tumorali.

Farmacodinamica

In un'analisi efficacia-esposizione una maggiore esposizione è stata associata a una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali (ad es. neuropatia periferica di Grado ≥2, iperglicemia di Grado ≥3).

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose consigliata di 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin non aveva alcun grande effetto sul QT lungo (> 20 ms).

Efficacia clinica

Carcinoma uroteriale metastatico

EV-301

L'efficacia di enfortumab vedotin è stata analizzata nello studio EV-301, uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato in aperto che ha arruolato 608 pazienti con carcinoma uroteriale localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza con chemioterapia a base platino e che durante o dopo il trattamento con un precedente inibitore del PD-1 o PD-L1 avevano subito una progressione o una recidiva della malattia. Se il platino veniva somministrato come terapia adiuvante/neoadiuvante, la malattia doveva essere avanzata entro 12 mesi dal termine del trattamento. 183 pazienti avevano ricevuto il cisplatino e 130 pazienti il carboplatino come terapia sistemica iniziale per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico con terapia CPI (Check-Point Inhibitor) concomitante. 158 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di chemioterapia a base platino per il trattamento del carcinoma uroteliale come terapia (neo)adiuvante seguita da un progresso/recidiva della malattia entro 12 mesi e sono stati poi trattati con terapia CPI. La necessità di una clearance della creatinina era pari a ≥30 ml/min per consentire ai pazienti di essere arruolati nello studio.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto Padcev 1,25 mg/kg nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni oppure una delle seguenti opzioni chemioterapiche, a scelta dello sperimentatore: Docetaxel (38%), Paclitaxel (36%) o Vinflunin (25%).

I pazienti venivano esclusi dallo studio se:

• avevano metastasi del SNC attive, una neuropatia sensoriale o motoria in atto ≥ Grado 2 o diabete non controllato, definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥8 % o HbA1c ≥7% con sintomi diabetici associati,
• avevano ricevuto più di 1 regime chemioterapico precedente per tumore uretrale metastatico (la sostituzione del carboplatino con il cisplatino non rappresenta un nuovo regime),
• se avevano subito un evento vascolare cerebrale, angina pectoris instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci corrispondenti alle classi da III a IV della New York Heart Association,
• presentavano cheratite attiva o ulcera corneale.

L'età mediana era pari a 68 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 77% era di sesso maschile e la maggior parte dei pazienti erano bianchi (52%) o asiatici (33%). Tutti i pazienti avevano un performance status al basale di 0 (40%) o 1 (60%) secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group. L'80% dei pazienti presentava metastasi viscerali e tra questi il 31% era con metastasi epatiche. Il 76% dei pazienti presentava l'istologia di un carcinoma uroteriale/carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC) e nel 14% il carcinoma uroteriale era misto. Nel complesso il 13% dei pazienti aveva ricevuto ≥3 linee terapeutiche sistemiche precedenti. Il 52% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un inibitore del PD-1, il 47% un inibitore del PD-L1 e un altro 1% sia inibitori del PD-1 sia del PD-L1. Il 69% dei pazienti non aveva riferito una precedente terapia con un inibitore del PD-1 o del PD-L1. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino: il 63% un regime precedente a base di cisplatino, il 26% un regime precedente a base di carboplatino e un altro 11% un regime sia a base di cisplatino che di carboplatino.

Lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi dell'endpoint primario Sopravvivenza globale (OS), e degli endpoint secondari Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Tasso di risposta obiettiva (ORR), randomizzati per Padcev, rispetto alla chemioterapia. I test di ipotesi statistica formali sugli endpont secondari selezionati sono stati condotti gerarchicamente nella sequenza PFS, seguito da ORR se il risultato del test OS veniva rifiutato. Il tempo di osservazione mediano per questo studio era di 11,1 mesi (IC al 95%: da 10,6 a 11,6). I pazienti che erano stati randomizzati nel braccio con Padcev mostravano un miglioramento statisticamente significativo della OS rispetto al braccio con chemioterapia, con una OS mediana di 12,9 mesi rispetto a 9 mesi (HR 0,702; IC al 95%: 0,556, 0,886; p-value un lato: 0,00142). I pazienti che erano stati randomizzati con Padcev avevano una PFS più lunga rispetto ai pazienti randomizzati con la chemioterapia, con una PFS mediana di 5,6 mesi rispetto a 3,7 mesi (HR 0,615; IC al 95%: 0,505, 0,748). L'ORR era pari al 40,6% rispetto a 17,9%.

Nello studio EV-301, l'hazard ratio (IC al 95%) per la OS è stato 1,171 (0,724, 1,894) nel sottogruppo femminile (N=63/301). La PFS mediana per la popolazione femminile è stata di 5,39 mesi nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto a 3,84 mesi nel gruppo con chemioterapia con un hazard ratio (IC al 95%) di 0,997 (0,667, 1,490). L'ORR nelle donne era del 45% nel gruppo con enfortumab vedotin rispetto al 22% nel gruppo con chemioterapia.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di enfortumab vedotin è stata valutata per dose singola e multipla in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e con altri tumori solidi all'interno di un'analisi farmacocinetica della popolazione. Questa analisi comprendeva dati di 748 pazienti provenienti da cinque studi.

I parametri di esposizione dell'ADC e della MMAE non coniugata (i componenti citotossici di enfortumab vedotin) sono riassunti nella Tabella 4 sottostante. Le massime concentrazioni di ADC sono state osservate verso la fine dell'infusione endovenosa, mentre le concentrazioni massime di MMAE sono state osservate circa 2 giorni dopo la somministrazione di enfortumab vedotin. ADC e MMAE si accumulavano solo in misura minima dopo una ripetuta somministrazione di enfortumab e le concentrazioni Steady State di ADC e MMAE sono state raggiunte dopo un ciclo di trattamento.

Tabella 4. Parametri di esposizione di ADC e MMAE non coniugata dopo il primo ciclo di trattamento con 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin nei giorni 1, 8 e 15

Distribuzione

La stima media del volume di distribuzione dello stato di equilibrio dinamico di ADC era pari a 12,8 l dopo 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin.

In vitro il legame di MMAE alle proteine plasmatiche nel siero umano era compreso tra 68% e 82%. È improbabile che MMAE soppianti o venga soppiantato da medicamenti che hanno un alto legame con le proteine. Studi in vitro hanno indicato che MMAE è un substrato della glicoproteina P.

Metabolismo

Il metabolismo di erfortumab vendotin non è stato oggetto di studi clinici, ma si presume che enfortumab vedotin sia catabolizzato in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE libera e suoi metaboliti. MMAE viene rilasciata a livello proteolitico da enfortumab vedotin e sulla base dei dati in vitro metabolizzata principalmente tramite ossidazione attraverso CYP3A4.

Eliminazione

La clearance (CL) media di ADC e MMAE non coniugata nei pazienti era pari a 0,11 l/h e 2,11 l/h. L'eliminazione dell'ADC mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 3,6 giorni. L'eliminazione di MMAE appare essere limitata dalla sua velocità di rilascio di enfortumab vedotin. L'eliminazione di MMAE mostrava un calo multi-esponenziale con un'emivita di 2,6 giorni.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica della popolazione con i dati derivati dagli studi clinici sui pazienti con carcinoma uroteriale metastatico non sono state osservate differenze significative nell'esposizione di ADC e nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e ogni AST, oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, n = 65) è stato osservato un aumento dell'AUC del 37% per MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Enfortumab vedotin è stato studiato solo su un numero limitato di pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio (n = 3) e non sui pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (bilirubina totale > 1.5 x ULN e ogni AST). È stato condotto uno studio clinico con un altro ADC che contiene MMAE per valutare la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo la somministrazione di una dose da 1,2 mg/kg a pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), medio (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh C; n=1). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'esposizione a MMAE aumentava da circa 1,77 a 3,51 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a medio. Una maggiore esposizione a MMAE era associato a una maggiore tossicità. La somministrazione di Padcev in pazienti con disturbo della funzionalità epatica medio o grave può anche portare a una maggiore esposizione a MMAE e a una maggiore tossicità.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di ADC e MMAE non coniugata è stata analizzata sulla base della somministrazione di 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin in pazienti con peggioramento dei reni lieve (clearance della creatinina; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderato (CrCL 30–60 ml/min; n=315) e grave (CrCL < 30 ml/min; n=25). Non è stata osservata nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, medio o grave alcuna differenza rilevante nell'esposizione ad AUC di ADC o MMAE non coniugata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Enfortumab vedotin non è stato oggetto di studio nei pazienti con nefropatie in fase terminale (CrCL < 15 ml/min). I dati sull'esposizione di pazienti con disturbi della funzionalità renale in fase terminale sono troppo limitati per potersi esprimere in merito all'esposizione in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica della popolazione mostra che l'età [intervallo: da 24 a 90 anni; 60% (450/748) > 65 anni, 19% (143/748) > 75 anni] non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica non è stata oggetto di studio.

Appartenenza etnica

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione l'appartenenza etnica [69% (519/748) bianchi, 21% (158/748) asiatici, 1% (10/748) neri e 8% (61/748) di altra etnia o sconosciuta] e il sesso [73% (544/748) uomini] non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin. Il peso è una covariata significativa della farmacocinetica di enfortumab vedotin e MMAE. La dose in base al peso (dose consigliata 1,25 mg/kg [fino a un massimo di 125 mg per paziente ≥100 kg]) deve tenere conto di una esposizione simile per tutti i pazienti.

Dati preclinici

Tossicità in caso di impiego ripetuto

Negli studi convenzionali sperimentali sugli animali che prevedevano una somministrazione ripetuta sono state riscontrate lesioni cutanee nei ratti (≥5 mg/kg; due volte l'esposizione sistemica nell'uomo) e nel macaco cinomolgo (≥1 mg/kg; 0,7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo). Le alterazioni cutanee erano completamente reversibili al termine di una fase di ripresa di 6 settimane.

Negli studi sugli animali non sono state osservate nei ratti e nel macaco cinomolgo né iperglicemia né reperti istopatologici nel pancreas.

Genotossicità

Non è stato provato alcun potenziale mutagenico di MMAE nel test di retromutazione batterica (Ames) né nel test su cellule di linfoma di topo L5178Y TK+/-. MMAE ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test dei micronuclei in vivo nei ratti, risultato questo che corrisponde all'effetto farmacologico degli agenti antimicrotubulari.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di enfortumab vedotin o del principio attivo citotossico dal basso peso molecolare (MMAE).

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità legati a enfortumab vedotin o MMAE.

Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute di enfortumab vedotin nei ratti indicano una potenziale capacità di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. Una somministrazione ripetuta di una dose ≥2 mg/kg di enfortumab vedotin [l'esposizione (AUC) corrisponde all'esposizione umana al dosaggio terapeutico consigliato] fino a 13 settimane ha comportato un aumento di peso di testicoli ed epididimo, una degenerazione dei tubuli seminiferi, un impoverimento degli spermatozoi nei testicoli e detriti cellulari, nonché granulomi spermatici e ipospermia/spermatozoi anormali nell'epididimo. La degenerazione in testicoli ed epididimo era parzialmente reversibile alla fine della fase senza alcun trattamento.

La somministrazione endovenosa di MMAE (0,2 mg/kg; C_max: 1, una volta il C_max per l'uomo nella dose clinica consigliata) ha causato la morte di embrione e feto nel 6° e 13° giorno di gestazione e malformazioni fetali esterne (lingua sporgente, zampe posteriori ruotate in modo non corretto, gastroschisi e agnatia).

La somministrazione di 2 mg/kg di enfortumab vedotin (AUC corrisponde all'esposizione umana alla dose terapeutica consigliata) ha causato tossicità materna, morte embrio-fetale e malformazioni strutturali che comprendevano gastroschisi, rotazione errata degli arti posteriori, assenza delle zampe anteriori, organi interni in posizione errata e curva del collo dell'utero unita. Inoltre sono state osservate altre anomalie scheletriche (sternebre asimmetriche, fuse, non completamente ossificate e deformi, arco cervicale deforme e ossificazione unilaterale del torace) e un calo del peso del feto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso lo stesso tubo per infusione.

Stabilità

36 mesi, liofilizzato, in flacone chiuso di vetro trasparente.

Stabilità dopo apertura

Flacone ricostituito: 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE.

Confezione ricostituita: 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.

Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero a 2 - 8° C al riparo dalla luce. NON CONGELARE.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Padcev è un prodotto antineoplastico. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima dell'uso ricostituire il flacone di Padcev con acqua sterile per preparazioni iniettabili (SWFI). La soluzione ricostituita viene poi diluita in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione con destrosio 5% e sodio cloruro 0,9% sterile o con ringer lattato sterile.

Istruzioni per la preparazione e l'impiego

Ricostituzione in flacone monodose

1. Seguire la procedura per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei farmaci antitumorali.
2. Per la ricostituzione e preparazione delle soluzioni, adottare le tecniche asettiche adeguate.
3. Calcolare la dose consigliata in base al peso del paziente e calcolare il numero e la potenza (20 mg o 30 mg) dei flaconcini necessari.
4. Ricostituire ogni flacone come segue e, se possibile, orientare il flusso del liquido SWFI verso le pareti del flacone e non direttamente verso la polvere liofilizzata:

1. Flacone perforabile da 20 mg: aggiungere 2,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml Padcev.
2. Flacone perforabile da 30 mg: aggiungere 3,3 ml di SWFI per avere 10 mg/ml Padcev.

5. Agitare lentamente ogni flacone finché il contenuto non è completamente sciolto. Lasciare riposare il flacone/i flaconi perforabile/i ricostituito/i per almeno 1 minuto, finché sono sparite le bolle. NON SCUOTERE IL FLACONE PERFORABILE.
6. Controllare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particelle e colorazioni. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. Eliminare tutti i flaconi con particelle visibili o con liquido di colore diverso.
7. Sulla base della quantità di dose calcolata, la soluzione ricostituita andrebbe trasferita immediatamente dal flacone alla sacca per infusione. Questo prodotto non contiene conservanti. Se non si utilizza immediatamente il flacone ricostituito, è possibile conservarlo fino a 24 ore in frigorifero a 2 - 8 °C. NON CONGELARE. Una volta trascorso il tempo di conservazione consigliato, smaltire i flaconi con la soluzione ricostituita non utilizzati.

Diluizione nella sacca di infusione

8. Estrarre la quantità di dose calcolata di soluzione ricostituita dal flacone/dai flaconi e trasferirla in una sacca di infusione.
9. Diluire Padcev con destrosio 5% per preparazioni iniettabili, sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili. Le dimensioni della sacca di infusione dovrebbero consentire di contenere liquido per la diluizione sufficiente a ottenere una concentrazione finale da 0,3 mg/ml a 4 mg/ml di Padcev.
10. Mescolare la soluzione diluita ruotando con cura. NON AGITARE LA SACCA.
11. Verificare visivamente prima dell'uso che la sacca di infusione non presenti particelle o alterazioni di colore. La soluzione ricostituita dovrebbe essere da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e senza particelle visibili. NON utilizzare la sacca di infusione se si osservano particelle o cambi di colore.
12. Smaltire tutti i resti non utilizzati nel flacone monodose.
13. La sacca di infusione preparata non può essere conservata per più di 16 ore in frigorifero a 2 - 8 °C, compreso il tempo di infusione. NON CONGELARE.

Numero dell'omologazione

68291 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG 8304 Wallisellen

Stato dell'informazione

Novembre 2021

▼ Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permet d’identifier rapidement de nouvelles connaissances au sujet de sa sécurité. Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté. Remarques concernant la déclaration d’effets indésirables, voir la rubrique «Effets indésirables».

Composition

Principes actifs

Enfortumab védotine (l'enfortumab est préparé par la technologie génique en utilisant des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, dihydrate de tréhalose, polysorbate 20.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à crème. Les flacons à bouchon perforable contiennent 20 mg ou 30 mg d'enfortumab védotine.

Indications/Possibilités d’emploi

Padcev est indiqué dans le traitement d'adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (CUm), qui ont été traités par une chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant d'une maladie localement avancée ou métastatique et qui ont présenté une progression ou une rechute de la maladie pendant ou après le traitement par un inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Padcev devrait être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'usage des traitements anticancéreux.

Pour assurer la traçabilité des médicaments préparés par biotechnologie, il est recommandé de consigner le nom et le numéro de lot à chaque traitement.

La dose recommandée de Padcev s'élève à 1,25 mg/kg (125 mg au maximum pour les patients ≥100 kg), administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Modifications de la dose

Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables/interactions

Tableau 1: ajustements de la dose

¹ Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est grave, le grade 4 met le pronostic vital en jeu

Ajustement de dose/titration

Tableau 2: schéma recommandé de réduction de dose en cas des effets indésirables

Les patients pour lesquels une réduction de la dose s'est avérée nécessaire peuvent voir leur dose ré-augmentée d'un niveau dans la mesure où la toxicité n'a pas exigé un arrêt du médicament et que l'on est revenu à la valeur de départ ou à un niveau ≤ au grade 1. Si la toxicité réapparait, une nouvelle escalade n'est pas autorisée.

Dans l'étude de phase III (EV-301), une nouvelle augmentation de la dose n'a pas été autorisée pour les participants présentant des effets indésirables ≥ grade 2 au niveau de la cornée de l'oeil (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Padcev n'a été étudié que chez un nombre limité de patients avec insuffisance hépatique modérée et n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique grave. L'utilisation de Padcev devrait donc être évitée chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et grave. Les patients dont la fonction hépatique est limitée devraient être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).

Patients avec insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou graves de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»). Padcev n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies rénales au stade terminal.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Padcev chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.

Mode d'administration

La dose recommandée d'enfortumab védotine doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. L'enfortumab védotine ne doit pas être utilisé sous forme d'injection intraveineuse ni d'injection en bolus.

Instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant l'utilisation (voir «Indications de manipulation»).

Administration

1. Administrer la perfusion pendant 30 minutes par voie intraveineuse. NE PAS administrer par injection i.v. ni bolus.
2. Administrer AUCUN autre médicament simultanément par la même voie de perfusion.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un de ses excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions cutanées

Les réactions cutanées sont des événements ciblés attendus vu que la nectine 4 est exprimée dans la peau.

Des effets indésirables cutanés graves, notamment syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), avec issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Padcev, essentiellement au cours des premiers cycles de traitement. Ceux-ci peuvent également survenir plus tard.

Commencez le premier cycle et surveillez l'éventuelle survenue de réactions cutanées chez le patient pendant l'entièreté de la séance. Un traitement adapté tel que corticoïde topique et antihistaminique doit être envisagé en cas de réactions cutanées légères à modérées. En cas de réactions cutanées graves (grade 3) et de suspicion de SSJ ou de NET, interrompre Padcev et envisager un transfert en soins spécialisés. Il convient d'arrêter Padcev définitivement en cas de SSJ ou de NET confirmé, de réactions cutanées de grade 4 ou de réactions cutanées de grade 3 récidivantes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et une acidocétose diabétique (ACD), notamment avec issue fatale, sont survenues chez des patients avec et sans diabète préexistant, traités par Padcev. L'hyperglycémie a plus fréquemment été observée chez des patients avec hyperglycémie préexistante ou indice de masse corporel élevé (≥30 kg/m²). Chez les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète ou d'hyperglycémie, la glycémie devrait être régulièrement surveillée. Lorsque la glycémie est élevée (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), Padcev doit être interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Pneumopathie

Des pneumopathies graves, menaçant le pronostic vital ou fatales ont été rapportées chez des patients traités par Padcev. Dans les études cliniques, 3,1% des 680 patients traités par Padcev ont présenté une pneumopathie de tout grade, 0,7% un grade 3-4. Dans les études cliniques, le délai moyen jusqu'à l'apparition de la pneumopathie se situait à 2,9 mois (plage: 0,6 à 6 mois).

Surveillez les patients quant aux signes et symptômes suggérant une pneumopathie, tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrat interstitiel lors des examens radiologiques. Il convient d'évaluer et d'exclure toute cause infectieuse, néoplasique et autre de ces signes et symptômes au moyen d'examens appropriés.

Chez les patients qui développent une pneumopathie de grade 2 persistante ou récurrente, Padcev doit être interrompu et une réduction de dose envisagée. Arrêtez définitivement PADCEV chez tous les patients atteints d'une pneumopathie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Neuropathie périphérique

Une neuropathie sensorielle (38,7%) et une neuropathie motrice (6%) périphérique ont été observées sous Padcev, notamment des réactions de grade ≥3. Surveillez les patients quant aux symptômes de neuropathie périphérique nouvelle ou s'aggravant, car ces patients pourraient nécessiter un délai, une réduction de dose ou un arrêt de Padcev (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Affections oculaires

Des affections oculaires, notamment une sécheresse oculaire, ont été observées chez les patients traités par Padcev. La plupart de ces événements a concerné la cornée des yeux et comprenait une kératite, une vision floue, un manque en cellules souches limbiques et d'autres événements reliés à la sécheresse oculaire. Trois patients (0,4%) ont présenté des affections oculaires graves (grade 3). La survenue d'affections oculaires, comme la sécheresse oculaire, doit être surveillée chez les patients. Envisagez l'usage de larmes artificielles pour la prophylaxie de la sécheresse oculaire et adressez les patients à un ophtalmologue si les symptômes oculaires persistent ou s'aggravent (voir «Effets indésirables»).

Extravasation au site d'injection

Des lésions de la peau et des tissus mous ont été rapportées après utilisation de Padcev en cas d'extravasation. Avant le début du traitement par Padcev, un accès veineux approprié doit être garanti et une éventuelle extravasation au site de perfusion doit être surveillée pendant l'utilisation. En cas d'extravasation, interrompez la perfusion et surveillez les effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Toxicité embryofœtale et effets sur la spermatogenèse

En raison de son mécanisme d'action, Padcev peut engendrer des effets tératogènes et/ou une létalité embryofœtale lors de l'administration pendant la grossesse. La monométhylauristatine E (MMAE) possédant des propriétés aneugènes, il convient de recommander aux hommes traités par ce médicament, de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec l'enfortumab védotine. Pour évaluer le potentiel d'interactions médicamenteuses de la MMAE non conjuguée, une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (MPBP) a été réalisée pour prédire le potentiel d'interactions médicamenteuses de l'enfortumab védotine après utilisation concomitante d'autres médicaments.

Effet d'autres médicaments sur Padcev

Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine et du kétoconazole (un inhibiteur combiné de p-gp et fort de CYP3A) augmente la C_max et l'ASC de la MMAE non conjuguée de 15% et de 38%, respectivement. En cas d'administration simultanée d'enfortumab védotine et d'inhibiteurs forts de CYP3A4 et de P-gp, il faut étroitement surveiller les effets indésirables.

Inducteurs de CYP3A et de P-gp

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine et de la rifampine (un inhibiteur combiné de p-gp et fort de CYP3A) réduit la C_max et l'ASC de la MMAE non conjuguée de 28% et de 53%, respectivement.

Effets de Padcev sur d'autres médicaments

Substrats du CYP

L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible de CYP3A4) et à la digoxine (un substrat de P-gp). Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5, mais pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. La MMAE n'induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans les hépatocytes humains.

Transporteur

Les études in vitro montrent que la MMAE est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études in vitro ont montré que la MMAE n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine associée à la résistance multimédicament 2 (MRP2), aux polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), au transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et aux transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT1, OAT3). En concentrations cliniquement pertinentes, la MMAE n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (Bile Salt Export Pump, BSEP), des P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer ou leur partenaire

Avant le début du traitement par Padcev, il convient d'exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de l'utilisation d'une contraception efficace, pendant le traitement par Padcev et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

En raison du potentiel génotoxique, les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'une contraception active pendant le traitement par Padcev et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Grossesse

En raison de son mécanisme d'action, Padcev peut engendrer des effets tératogènes et/ou une létalité embryofœtale lors de l'administration pendant la grossesse. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse permettant d'évaluer les risques liés à celui-ci. Une toxicité sur la reproduction a été montrée dans les études animales (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de claire nécessité. Les femmes enceintes et en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel sur le fœtus.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée sur le passage d'enfortumab védotine dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. En raison du potentiel d'effets indésirables graves sur le nourrisson allaité, il convient d'indiquer aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et les 3 semaines suivant la dernière dose de Padcev.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de Padcev sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal avec l'enfortumab védotine montrent qu'il peut influencer la fertilité masculine (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une sécheresse oculaire et une neuropathie périphérique ont été rapportées chez des patients ayant pris Padcev; elles devraient être prise en compte lors de l'évaluation des capacités de conduite et d'utilisation de machines.Aucune étude spécifique n'a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de Padcev a été évaluée en tant que monothérapie auprès de 680 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, qui ont reçu au moins une dose de Padcev 1,25 mg/kg dans deux études de phase I (EV-101 et EV-102), une étude de phase II (EV-201) et une étude de phase III (EV-301) (voir tableau 3).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient l'alopécie (48,8%), la fatigue (46,8%), une perte d'appétit (44,9%), la neuropathie sensorielle périphérique (38,7%), la diarrhée (37,6%), les nausées (36,0%), le prurit (33,4%), la dysgueusie (29,9%), l'anémie (26,5%), la perte de poids (23,4%), l'éruption maculopapuleuse (22,9%), la sécheresse cutanée (21,6%), les vomissements (18,4%), une élévation de l'aspartate aminotransférase (15,3%), l'hyperglycémie (13,1%), la sécheresse oculaire (12,8%), une élévation de l'alanine aminotransférase (12,1%) et une éruption cutanée (10,4%).

45% des patients ont souffert d'effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient une défaillance rénale grave (7%), une pneumonie (4%), une infection des voies urinaires (4%), une sepsis (3%), des diarrhées (2%) et une hyperglycémie (2%). Dix-neuf pour-cent des patients ont définitivement arrêté Padcev en raison d'événements indésirables; l'effet indésirable le plus fréquent (≥2%), qui a entrainé l'arrêt de l'administration, était la neuropathie sensorielle périphérique (4%). Des événements indésirables ayant entrainé une interruption de la prise, ont été rapportés chez 62% des patients; les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant entrainé une interruption de la prise étaient la neuropathie sensorielle périphérique (15%), la fatigue (7%), l'éruption maculopapuleuse (4%), une élévation de l'aspartate aminotransférase (4%), une élévation de l'alanine aminotransférase (4%), l'anémie (3%), la diarrhée (3%) et l'hyperglycémie (3%). 35% des patients ont nécessité une réduction de la dose en raison d'événements indésirables; les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant entrainé une réduction de la dose étaient la neuropathie sensorielle périphérique (10%), la fatigue (5%), l'éruption maculopapuleuse (4%) et une perte d'appétit (2%).

Dans ce paragraphe, les effets indésirables observés lors des études cliniques sont mentionnés par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: effets indésirables

Description de certains effets indésirables du médicament et informations supplémentaires

Réactions cutanées

Dans les études cliniques, des réactions cutanées ont été rapportées chez 55% (375) des 680 patients traités par Padcev à 1,25 mg/kg. Des réactions cutanées graves (grade 3 ou 4) ont été signalées chez 13% (85) des patients; plusieurs de ces réactions comprenaient une éruption maculopapuleuse, une éruption érythémateuse, une éruption ou un exanthème lié au médicament. Le délai médian jusqu'à apparition des réactions cutanées graves était de 0,62 mois (plage: 0,1 à 6,4).

Dans l'étude clinique EV-201, 75% des patients ayant présenté une réaction cutanée ont bénéficié d'une récupération complète et 14% d'une amélioration partielle (voir «Mises en garde et précautions»).

Hyperglycémie

Dans les études cliniques, une hyperglycémie a été rapportée chez 14% (98) des 680 patients traités par Padcev à 1,25 mg/kg. Sept pour cent des patients ayant reçu Padcev ont développé une hyperglycémie grave (grade 3-4). Deux patients sont décédés, pour l'un suite à une hyperglycémie, pour l'autre à une acidocétose diabétique. De manière cohérente, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a été plus élevée chez les patients d'indice de masse corporelle élevé et chez les patients avec A1C élevé à la référence. Le délai médian jusqu'à apparition d'une hyperglycémie était de 0,6 mois (plage: 0,1 à 20,3). Les patients dont l'hémoglobine A1C était ≥8% à la référence ont été exclus des études cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans l'étude clinique EV-201, au moment de la dernière évaluation, 61% des patients avaient complètement récupéré et 19% des patients montraient une amélioration partielle (voir «Mises en garde et précautions»).

Neuropathie périphérique

Dans les études cliniques, une neuropathie a été rapportée chez 52% (352) des 680 patients traités par Padcev à 1,25 mg/kg. Pour quatre pour cent des patients, il s'est agi d'une neuropathie périphérique grave (grade 3-4) avec composantes sensorielles et motrices. Le délai médian jusqu'à apparition d'un grade ≥2 était de 4,6 mois (plage: 0,1 à 15,8). Les patients avec neuropathie périphérique de grade ≥2 préexistante ont été exclus des études cliniques.

Dans l'étude clinique EV-201, au moment de la dernière évaluation, 19% des patients avaient complètement récupéré et 39% des patients montraient une amélioration partielle (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Des affections oculaires ont été rapportées chez 40% des 384 patients traités par Padcev dans les études cliniques dans lesquelles un examen ophtalmologique était prévu. Des symptômes de sécheresse oculaire ont été observés chez 34% des patients et de vue trouble chez 13% des patients pendant le traitement par Padcev. Le délai médian jusqu'à apparition d'affections oculaires symptomatiques était de 1,6 mois (plage: 0 à 19,1 mois).

Dans les études cliniques, 14 patients (2,1%) ont interrompu le traitement et 1 patient (0,1%) a arrêté définitivement le traitement en raison d'affections oculaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Extravasation au site d'injection

Parmi les 680 patients, des réactions cutanées et des tissus mous ont été rapportées chez 1,6% de ceux-ci, dont 0,3% des patients a présenté des réactions de grade 3-4. Les réactions ont pu survenir de manière différée. Érythème, gonflement, élévation de la température et douleurs se sont aggravés pendant 2 à 7 jours après l'extravasation et retombent en 1 à 4 jour(s) après le paroxysme. Deux patients (0,3%) ont développé des réactions d'extravasation avec cellulite secondaire, ampoules ou exfoliation.

Patients âgés

Parmi les 680 patients qui ont été traités par Padcev à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 440 (65%) étaient âgés de 65 ans et plus et 168 (25%) avaient 75 ans et plus. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par Padcev à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, la toxicité était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les plus jeunes (< 65 ans, N = 240): 208 événements indésirables graves (47%) par rapport à 98 (41%), 37 événements indésirables ayant entrainé le décès (8%) par rapport à 10 (4%) et 315 événements indésirables de grade ≥3 (72%) par rapport à 153 (64%).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Parmi les 680 patients qui ont été traités par Padcev à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, 245 (36%) ont présenté des troubles légers de la fonction rénale, 295 (43%), des troubles modérés de la fonction rénale et 21 (3%), des troubles graves de la fonction rénale. Sur la base des données de tous les patients qui ont été traités par Padcev à 1,25 mg/kg dans les études cliniques, des événements indésirables de grade ≥3 ont été rapportés chez 19 patients sur 21 avec trouble grave de la fonction rénale (91%).

Immunogénicité

Au total, 590 patients ont été testés pour l'immunogénicité par rapport à Padcev 1,25 mg/kg; chez 15 patients, il a été confirmé qu'au début de l'étude, ils étaient positifs aux anticorps antimédicament (AAM) et chez les patients qui étaient négatifs au début de l'étude (N = 575), 16 (2,8%) au total étaient positifs après le début de l'étude (13 de manière transitoire et 3 de manière persistante). En raison du nombre limité de patients ayant des anticorps contre Padcev, on ne peut tirer aucune conclusion sur un effet possible de l'immunogénicité sur l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'enfortumab védotine. En cas de surdosage, le patient devrait être étroitement surveillé pour détecter tout effet secondaire et un traitement de soutien doit le cas échéant être utilisé en tenant compte de demi-vies de 3,6 jours (ADC [antibody-drug conjugate, conjugué anticorps-médicament]) et de 2,6 jours (MMAE).

Propriétés/Effets

L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, qui consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur vc-maléimidocaproyle clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules.

La pharmacologie clinique de l'enfortumab védotine a été étudiée chez des patients présentant des tumeurs solides, qui ont reçu l'enfortumab védotine sous forme de perfusion intraveineuse.

Code ATC

L01XC36

Mécanisme d'action

L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, une protéine d'adhésion, qui se trouve à la surface des cellules du carcinome urothélial. Il consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules. Les données non cliniques montrent que l'activité antitumorale de l'enfortumab védotine repose sur la liaison de l'ADC aux cellules exprimant la nectine-4, l'internalisation du complexe ADC-nectine-4 et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE perturbe le réseau de microtubules au sein de la cellule et induit ainsi l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire apoptotique.

Pharmacodynamique

Dans une analyse exposition-activité, une exposition plus élevée est associée à une incidence plus élevée de quelques effets secondaires (p.ex. neuropathie périphérique de grade ≥2, hyperglycémie de grade ≥3).

Électrophysiologie cardiaque

À la dose recommandée de 1,25 mg/kg, l'enfortumab védotine n'a aucun effet majeur sur l'allongement de l'intervalle QTc (> 20 ms).

Efficacité clinique

Carcinome urothélial métastatique

EV-301

L'efficacité de l'enfortumab védotine a été analysée dans l'étude EV-301, une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique, comportant 608 patients avec carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant préalablement été traités par une chimiothérapie au platine et qui ont souffert d'une progression ou d'une rechute de la maladie pendant ou après un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Si le platine a été administré en tant que traitement adjuvant/néoadjuvant, la maladie doit avoir avancé dans les 12 mois suivant l'arrêt du traitement. 183 patients ont reçu du cisplatine et 130 patients ont reçu du carboplatine comme traitement systémique initial pour le traitement d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, suivi d'un IPC (inhibiteur de point de contrôle). 158 patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine pour le traitement du CU en tant que traitement (néo)adjuvant, suivie d'une progression/rechute de la maladie dans les 12 mois, ils ont ensuite été traités par un IPC. Pour être intégrés dans l'étude, les patients doivent présenter une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.

Les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 et ont reçu Padcev à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours ou l'une des chimiothérapies suivantes, selon la décision du médecin de l'étude: docétaxel (38%), paclitaxel (36%) ou vinflunine (25%).

Les patients ont été exclus de l'étude dans les cas suivants:

• ils ont des métastases actives dans le SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice de grade ≥2 persistante ou un diabète non contrôlé, défini par une hémoglobine A1c (HbA1c) ≥8% ou HbA1c ≥7% associée à des symptômes du diabète,
• ils ont reçu plus d'1 schéma chimiothérapeutique pour le CUm (le remplacement du carboplatine par le cisplatine ne constitue pas un nouveau schéma),
• ils ont eu un événement vasculaire cérébral, une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde ou des symptômes cardiaques, qui correspondent aux classes III à IV de la New York Heart Association,
• ils ont une kératite ou des ulcérations cornéennes.

L'âge médian se situait à 38 ans (plage: 30 à 88 ans), 77% étaient des hommes et la plupart des patients étaient Caucasiens (52%) ou Asiatiques (33%). Tous les patients avaient à la référence, un indice de performance selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (40%) ou de 1 (60%). 80% des patients avaient des métastases viscérales, dont 31% des métastases hépatiques. Chez 76% des patients, l'histologie était celle d'un carcinome urothélial/carcinome à cellules transitionnelles (CCT) et le carcinome urothélial était mixte chez 14% des patients. Au total, 13% des patients avaient reçu ≥3 lignes thérapeutiques systémiques antérieures. 52% des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de PD-1, 47%, un inhibiteur de PD-L1 et 1% tant un inhibiteur de PD-1 qu'un inhibiteur de PD-L1. 69% des patients n'ont pas répondu au traitement antérieur par inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Tous les patients avaient été traités par une chimiothérapie à base de platine: 63% avaient reçu un schéma à base de cisplatine, 26%, un schéma à base de carboplatine et 11% tant un schéma à base de cisplatine qu'un schéma à base de carboplatine.

Les études ont montré des améliorations statistiquement significatives du critère d'évaluation principal de survie globale (OS), et des critères d'évaluation secondaires de survie sans progression (PFS) et de taux de réponse objective (ORR) pour le groupe Padcev par comparaison aux chimiothérapies. Les tests d'hypothèse statistique formels pour les critères d'évaluation secondaires choisis ont été réalisés de manière hiérarchique pour la succession PFS et ORR lorsque le résultat du test OS a été rejeté. La durée médiane de suivi s'élevait à 11,1 mois pour cette étude (IC à 95%: 10,6 à 11,6). Les patients randomisés dans le bras Padcev ont présenté une amélioration statistiquement significative de la OS par comparaison au bras chimiothérapie, avec une OS médiane de 12,9 mois par rapport à 9 mois (HR 0,702; IC à 95%: 0,556, 0,886; valeur p unilatérale: 0,00142). Les patients randomisés dans le bras Padcev ont connu une PFS plus longue par comparaison aux patients qui avaient été randomisés dans le bras chimiothérapie, avec une PFS médiane de 5,6 mois par rapport à 3,7 mois (HR 0,615; IC à 95%: 0,505, 0,748). Le ORR s'élevait à 40,6% par rapport à 17,9%.

Dans l'étude EV-301, le hazard ratio (IC à 95%) pour la OS était 1,171 (0,724, 1,894) dans le sous-groupe des femmes (N = 63/301). La PFS médiane pour la population féminine a été de 5,39 mois dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 3,84 mois dans le bras chimiothérapie avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,997 (0,667, 1,490). Le OOR chez les femmes s'élevait à 45% dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 22% dans le groupe chimiothérapie.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine a été caractérisée après une dose unique et plusieurs doses chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et d'autres tumeurs solides dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population. Cette analyse comportait les données de 748 patients issus de cinq études.

Les paramètres de l'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de l'enfortumab védotine) ont été résumés au tableau 4 ci-dessous. Les concentrations maximales en ADC ont été mesurées à la fin de la perfusion intraveineuse, alors que les concentrations maximales en MMAE ont été observées environ 2 jours après l'administration de l'enfortumab védotine. L'ADC et la MMAE ne s'accumulent que de manière minimale après administration répétée de l'enfortumab védotine et les concentrations de l'état stationnaire de l'ADC et de la MMAE ont été atteintes après un cycle de traitement.

Tableau 4: Paramètres d'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée après le premier cycle de traitement par l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15

Distribution

L'estimation moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre de l'ADC se situe à 12,8 l après administration de l'enfortumab védotine à 1,25 mg/kg.

La liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines se situait, in vitro, entre 68% et 82%. Il est peu probable que la MMAE évince les médicaments fortement liés aux protéines ou qu'elle soit évincée par ceux-ci. Les études in vitro ont montré que la MMAE est un substrat de la glycoprotéine P.

Métabolisme

Le métabolisme de l'enfortumab védotine n'a pas été examiné dans les études cliniques. Mais on suppose que l'enfortumab védotine est décomposé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et ses métabolites. La MMAE est libérée de l'enfortumab védotine de manière protéolytique et sur base des données in vitro, vraisemblablement métabolisée par oxydation par CYP3A4.

Élimination

La clairance moyenne (CL) de l'ADC et de la MMAE non conjuguée se situe à 0,11 l/h et respectivement, 2,1 l/h chez les patients. L'élimination de l'ADC présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 3,6 jours. L'élimination de la MMAE semble être limitée par sa vitesse de libération de l'enfortumab védotine. L'élimination de la MMAE présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 2,6 jours.

Insuffisance hépatique

Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et tout ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation de l'ASC de la MMAE non conjuguée de 37% a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et tout ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de Padcev à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE non conjuguée a été évaluée après utilisation de 1,25 mg/kg d'enfortumab védotine chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine CrCL > 60-90 ml/min; n = 272), modérée (CrCL 30-60 ml/min; n = 315) et grave (CrCL < 30 ml/min; n = 25). Les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou graves ne présentent aucune différence significative de l'ASC-exposition de l'ADC ou de la MMAE non conjuguée par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. L'enfortumab védotine n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie rénale au stade terminal (CrCL < 15 ml/min). Les données relatives à l'exposition chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal sont trop limitées pour permettre une déclaration sur l'exposition dans ce groupe de patients.

Patients âgés

L'analyse de la pharmacocinétique de population montre que l'âge [plage: 24 à 90 ans; 60% (450/748) > 65 ans, 19% (143/748) > 75 ans] n'a aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'enfortumab védotine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Appartenance ethnique

Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population, l'appartenance ethnique [69% (519/748) de blancs, 21% (158/748) d'asiatiques, 1% (10/748) de noirs et 8% (61/748) autres ou inconnus] et le sexe [73% (544/748) d'hommes] n'ont aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine. Le poids corporel est une covariable significative de la pharmacocinétique de l'enfortumab védotine et de la MMAE. La posologie basée sur le poids (dose recommandée de 1,25 mg/kg [jusqu'à un maximum de 125 mg pour les patients de ≥100 kg]) devrait permettre une exposition similaire pour tous les patients.

Données précliniques

Toxicité en cas d'utilisation répétée

Des lésions cutanées ont été établies dans les études conventionnelles sur animaux après administration répétée chez des rats (≥5 mg/kg; 2 fois l'exposition systémique chez l'homme) et chez le singe cynomolgus (≥1 mg/kg; 0,7 fois l'exposition systémique chez l'homme). Les modifications cutanées ont été complètement réversibles à la fin d'une période de pause de 6 semaines.

Une hyperglycémie, comme également des découvertes histopathologiques dans le pancréas, n'ont pas été rapportées dans les études menées sur des rats et des singes cynomolgus.

Génotoxicité

Dans un dosage de mutation inverse sur des bactéries (test de Ames) et dans un dosage sur lymphome de souris L5178Y TK+/- , aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été détecté. La MMAE a induit des aberrations chromosomiques dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, ce qui concorde avec l'effet pharmacologique des inhibiteurs de microtubules.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité de l'enfortumab védotine ou de l'agent actif cytotoxique de poids moléculaire plus faible (MMAE) n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de fertilité sur l'enfortumab védotine ou la MMAE n'a été réalisée.

Des études de toxicité avec administration répétée de l'enfortumab védotine à des rats ont toutefois montré une détérioration potentielle de la fonction reproductive masculine et de la fertilité. L'administration répétée de doses ≥2 mg/kg d'enfortumab védotine [l'exposition (ASC) correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée] pendant jusqu'à 13 semaines entraîne une réduction des poids testiculaire et épididymaire, une dégénérescence des tubes séminifères, un appauvrissement en spermatides/spermatocytes dans les testicules et les débris cellulaires, ainsi qu'un granulome spermatique et une hypospermie/des spermatides anomaux dans l'épididyme. Les observations dans les testicules et l'épididyme étaient partiellement réversibles à la fin de la phase sans traitement.

L'administration intraveineuse de MMAE (0,2 mg/kg; C_max: 1,1 fois la C_max pour l'homme à la dose clinique recommandée) aux 6e et 13e jours de gestation, a entraîné une létalité embryofoetale ainsi que des malformations fœtales externes (langue saillante, membre postérieur mal orienté, gastroschisis et agnathie).

L'administration de 2 mg/kg d'enfortumab védotine (ASC correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée) a entraîné une toxicité maternelle, une létalité embryofoetale et des malformations structurelles, qui comprenaient gastroschisis, membres postérieurs mal orientés, patte avant manquante, organes internes mal positionnés et col de l'utérus fusionné. En outre, des anomalies squelettiques (sternèbres asymétriques, fusionnés, incomplètement ossifiés ou mal formés, rachis cervical mal formé et ossification unilatérale du thorax) ainsi qu'une réduction du poids fœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités

N'administrer aucun autre médicament concomitamment dans la même voie de perfusion.

Stabilité

36 mois, lyophilisé, dans le flacon à bouchon perforable non ouvert en verre transparent.

Stabilité après ouverture

Flacon reconstitué: 24 heures au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. NE PAS CONGELER.

Poche reconstituée: 16 heures au réfrigérateur entre 2°C et 8°C, temps de perfusion compris. NE PAS CONGELER.

Remarques particulières concernant le stockage

Stocker et transporter au frais entre 2°C et 8°C à l'abri de la lumière. NE PAS CONGELER.

Conserver dans l'emballage original.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Padcev est un produit antinéoplasique. Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux directives nationales.

Avant utilisation, le flacon de Padcev est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparation injectable. La solution reconstituée est ensuite diluée dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant du dextrose stérile à 5%, du chlorure de sodium stérile à 0,9% ou une solution Ringer Lactate stérile.

Indications de préparation et d'utilisation

Reconstitution du flacon unidose

1. Suivez la procédure réglementaire de manipulation et d'élimination et médicaments anticancéreux.
2. Pour la reconstitution et la préparation des solutions perfusées, appliquez les techniques aseptiques adaptées.
3. Calculez la dose recommandée sur base du poids du patient, afin de déterminer le nombre nécessaire de flacons et leur concentration (20 mg ou 30 mg).
4. Reconstituez chaque flacon à bouchon perforable comme suit et si possible, orientez le jet d'eau stérile pour préparation injectable sur les parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée:
   1. Flacon de 20 mg: ajouter 2,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.
   2. Flacon de 30 mg: ajouter 3,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.

5. Lentement agiter chaque flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Laissez reposer chaque flacon reconstitué pendant au moins 1 minute, jusqu'à disparition des bulles. NE PAS SECOUER LES FLACONS.
6. Examinez visuellement la solution afin de détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et exempte de particules visibles. Éliminez tout flacon comportant des particules visibles ou des décolorations.
7. Sur base de la dose calculée, la solution reconstituée doit être immédiatement extraite du flacon et ajoutée à la poche de perfusion. Ce produit ne contient aucun conservateur. Si les flacons reconstitués ne sont pas immédiatement utilisés, ils peuvent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8°C pendant 24 heures au maximum. NE PAS CONGELER. Les flacons avec solution reconstituée non utilisés après la durée de conservation recommandée doivent être éliminés.

Dilution dans la poche de perfusion

8. Prélevez la dose calculée de solution reconstituée du ou des flacon(s) et transférez-la dans une poche de perfusion.
9. Diluer Padcev avec du dextrose à 5%, du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution Ringer Lactate. La taille de la poche de perfusion doit permettre une quantité suffisante d'agent de dilution pour obtenir une concentration finale de 0,3 mg/ml à 4 mg/ml de Padcev.
10. Mélanger la solution diluée en la retournant soigneusement. NE PAS SECOUER LA POCHE.
11. Examinez visuellement la poche avant utilisation afin de détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et exempte de particules visibles. N'utilisez PAS la poche de perfusion si vous observez des particules ou une coloration.
12. Éliminez tous les restes inutilisés dans les flacons unidose.
13. La poche de perfusion préparée peut être conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C pendant un maximum de 16 heures, temps de perfusion compris. NE PAS CONGELER.

Numéro d’autorisation

68291 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA 8304 Wallisellen

Mise à jour de l’information

Novembre 2021