РЫБРЕВАНТ Инф. Конц 350мг/7мл

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Rybrevant ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoff(e)

Amivantamab.

Hilfsstoffe

EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat (entspricht 17 μg Natrium), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Methionin, Polysorbat 80, Saccharose (595 mg), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

RYBREVANT ist als farbloses bis hellgelbes, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar.

Jede Durchstechflasche zur Einmalverwendung enthält 350 mg Amivantamab pro 7 ml (50 mg Amivantamab pro ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RYBREVANT wird als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem oder nicht-resezierbarem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Insertionsmutationen im Exon 20 des Gens des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) angewendet, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

RYBREVANT ist für die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson bestimmt. Im Fall des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen (IRR) sind entsprechende medizinische Unterstützungsmassnahmen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist eine Präinfusionsmedikation erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Präinfusionsmedikation»).

Wird anhand eines validierten plasma- oder gewebebasierten Tests eine EGFR-Exon 20-Insertionsmutation festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit RYBREVANT geeignet (siehe «Pharmakodynamik - Klinische Wirksamkeit»).

Es wird empfohlen die Behandlung mit RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung – Erwachsene (≥18 Jahre)

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung von RYBREVANT angegeben und in Tabelle 2 das Dosierungsschema.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von RYBREVANT

* Bei Veränderungen des Körpergewichts nach Behandlungsbeginn sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich

Tabelle 2: Dosierungsschema für RYBREVANT

Infusionsrate

RYBREVANT wird mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten intravenös infundiert. Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis erst so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRRs zu gewährleisten.

Tabelle 3: Infusionsraten für die Behandlung mit RYBREVANT

^* Nach Woche 4 erhalten die Patienten ihre Dosis alle 2 Wochen.

^† Wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden auf die für anschliessende Infusionen vorgesehene Infusionsrate erhöht werden.

Präinfusionsmedikation

Zur Reduzierung des IRR-Risikos sind vor der ersten Infusion von RYBREVANT (Woche 1, Tag 1 und 2) Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben (siehe Tabelle 4). Ab Woche 2 sind vor den Infusionen Antihistaminika und Antipyretika zu geben (siehe Tabelle 4). Bei Bedarf können Antiemetika verabreicht werden.

Tabelle 4: Prämedikation

* Bei jeder Dosis erforderlich.

^‡ Bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1 und 2) erforderlich; bei nachfolgenden Dosen optional.

Massnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen

• Die Infusion ist beim ersten Anzeichen einer IRR zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls klinisch erforderlich sollen zusätzliche unterstützende Medikamente gegeben werden (z.B. zusätzliche Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika).
• IRRs Grad 1-3 (leicht bis schwer): Nach dem Abklingen der Symptome die Infusion bei 50 % der letzten Infusionsrate fortsetzen. Wenn keine weiteren Symptome auftreten, kann die Rate den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend erhöht werden. Vor der nächsten Dosis eine Präinfusionsmedikation geben (siehe Tabelle 4).
• Rezidivierende IRRs Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich): RYBREVANT dauerhaft absetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit RYBREVANT bis nach deren Abklingen zu unterbrechen*. Wenn die Pause 7 Tage oder weniger beträgt, wird die Behandlung mit RYBREVANT in der aktuellen Dosis fortgesetzt. Wenn die Pause länger als 7 Tage dauert, ist zu erwägen, die Behandlung mit RYBREVANT in einer reduzierten Dosis neu zu beginnen (siehe Tabelle 5). RYBREVANT ist dauerhaft abzusetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt.

Tabelle 5: Anpassungen der Dosis von RYBREVANT bei unerwünschten Wirkungen

* Abklingen ist definiert als nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 oder Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung.

Auswirkungen auf Haut und Nägel

Wenn der Patient Reaktionen der Haut oder Nägel vom Grad 3 oder kaum tolerable Reaktionen vom Grad 2 entwickelt, ist zu erwägen, RYBREVANT zu unterbrechen, bis sich die unerwünschte Wirkung gebessert hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). RYBREVANT ist beim Auftreten von Grad 4 Hautreaktionen und schweren bullösen, blasenbildenden oder schuppenden Hauterkrankungen (einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)) dauerhaft abzusetzten.

Interstitielle Lungenerkrankung

Wenn der Patient eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis entwickelt, muss RYBREVANT dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es sind keine formalen Studien von Amivantamab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt worden. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit mittelstark oder stark beeinträchtigter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es sind keine formalen Studien von Amivantamab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt worden. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von den 362 in der EDI1001 (CHRYSALIS) mit RYBREVANT behandelten Patienten waren 41 % 65 Jahre alt oder älter und 12 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten sind nicht untersucht worden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis von RYBREVANT nicht planmässig verabreicht wird, sollte die Dosis so bald wie möglich nachgeholt und der Dosierungsplan entsprechend angepasst werden, wobei das Behandlungsintervall einzuhalten ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben Daten geben das Sicherheitsprofil bei 489 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC wieder, die in der Studie EDI1001 mindestens eine Dosis einer Monotherapie mit RYBREVANT erhalten haben.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 66.7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf. 98 % der IRRs waren vom Grad 1-2. 94 % Prozent der IRRs traten bei der ersten Infusion innerhalb von 60 Minuten (Median) auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Flushing, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen.

Zur Reduzierung des IRR-Risikos sind vor der ersten Infusion (Woche 1) von RYBREVANT, Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben. Vor den nächsten Infusionen sollen Antihistaminika und Antipyretika gegeben werden. Die erste Infusion von RYBREVANT soll in Woche 1 über die Tage 1 und 2 verteilt gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Behandlung von Patienten mit RYBREVANT sollte in einem Umfeld stattfinden, in dem eine angemessene medizinische Unterstützung zur Behandlung von IRRs zur Verfügung steht. Beim ersten Anzeichen von IRRs ist die Infusion von RYBREVANT zu unterbrechen. Falls klinisch erforderlich, sollen Arzneimittel (Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika) zur Behandlung von IRRs verabreicht werden. Nach dem Abklingen der Symptome kann die Infusion bei 50 % der letzten Infusionsrate fortgesetzt werden. Bei wiederkehrenden IRRs vom Grad 3 oder 4 ist RYBREVANT dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei 2,7 % der Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) auf. Patienten mit ILD, arzneimittelinduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte, bei der eine Steroidbehandlung erforderlich war, oder solche mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.

Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten, Fieber). Wenn Symptome auftreten, ist die Behandlung mit RYBREVANT zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss RYBREVANT abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Auswirkungen auf Haut und Nägel

Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT sind Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut aufgetreten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, Ereignisse vom Schweregrad 3 traten bei 3,7 % der Patienten auf. Bei 0,2 % der Patienten traten Hautausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Hautausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen (medianer Zeitraum bis zum Auftreten: 14 Tage). Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist aufgetreten. Die Behandlung mit RYBREVANT soll abgebrochen werden, wenn TEN bestätigt wurde. Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT trat Paronychie auf. Die meisten Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, eine Paronychie vom Grad 3 trat bei 2,0 % der Patienten auf.

Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT und in den 2 Monaten danach vor dem Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Auswirkungen auf Haut und Nägel mit der Anwendung topischer Kortikosteroide und topischer und/oder oraler Antibiotika beginnen. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder kaum tolerablen Ereignissen vom Grad 2 ist die Behandlung durch systemische Antibiotika und orale Steroide zu ergänzen. Eventuell konsiliarisch einen Dermatologen/eine Dermatologin hinzuziehen. Bei entsprechendem Schweregrad ist RYBREVANT abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (0,4 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren Augentrockenheit, verschwommenes Sehen, Augenjuckreiz, verstärkter Tränenfluss, Visusverschlechterungen, okuläre Hyperämie, Ptose und anomales Wimpernwachstum. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad 1 bis 2. Patienten, bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Augenarzt bzw. eine Augenärztin zu überweisen. Es sollte angeraten werden, auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten, bis die Symptome abgeklärt worden sind.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Da das Risiko besteht, dass RYBREVANT bei schwangeren Frauen eine Schädigung des ungeborenen Kindes verursachen kann, sollte Patientinnen mit reproduktivem Potential angeraten werden, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten RYBREVANT-Dosis eine effektive Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen weder Daten vom Menschen noch tierexperimentelle Daten zur Beurteilung des Risikos von RYBREVANT während einer Schwangerschaft vor. Die Verabreichung anderer EGFR- und MET-Inhibitormoleküle an trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz von Störungen der embryo-fötalen Entwicklung, Embryoletalität und Abort. Aufgrund seines Wirkmechanismus und den Ergebnissen bei Tiermodellen könnte RYBREVANT bei Anwendung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen.

RYBREVANT darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit RYBREVANT aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob RYBREVANT in die menschliche Muttermilch oder die Milch von Tieren ausgeschieden wird oder die Milchbildung beeinträchtigt.

Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von RYBREVANT bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit RYBREVANT und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von RYBREVANT nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von RYBREVANT auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome, einschliesslich Sehstörungen, auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sich diese nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von RYBREVANT wurde in der Studie EDI1001 untersucht, in welcher 489 Patienten mit Amivantamab Monotherapie behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Hautausschlag, IRR, Nagel-Toxiztität Hypoalbuminämie, Fatigue, Ödem, Stomatitis, Obstipation und Übelkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und 4 waren Hautausschlag (3,9 %), IRR (2,3 %) und Nagel-Toxizität (2,0 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei >1 % der Patienten waren interstitielle Lungenerkrankung (1,4 %), IRR (1,2 %) und Hautausschlag (1,0 %). 4,1 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (> 1 %) die zu einem Behandlungsabbruch führte, war IRR (1,6 %).

In Tabelle 6 sind die unerwünschten Wirkungen von allen in Studie EDI1001 mit RYBREVANT in Monotherapie behandelten Patienten aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angeordnet.

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei allen Patienten, die in der Studie EDI1001 mit Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden

Hinweis: Studienteilnehmer werden in Bezug auf das jeweilige Ereignis nur einmal gezählt, unabhängig davon, wie häufig das Ereignis bei ihnen tatsächlich aufgetreten ist.

^a einschliesslich Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Hypertransaminasämie

^b einschliesslich Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Follikulitis, Impetigo, Makula, palmar-plantare Erythrodysästhesie, perinealer Hautausschlag, periorale Dermatitis, Pustel, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Hautabschälung, Hautläsion

^c einschliesslich Einwachsen eines Nagels, Nagelbettinfektion, eingerissene Nagelhaut, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelrillen, Onychoklasis, Onycholyse, Paronychie

^d einschliesslich trockene Haut, Ekzem, asteatotisches Ekzem, Hautfissuren, Xerodermie

^e einschliesslich aphthöse Ulzeration, Cheilitis, Glossitis, Lippenerosion, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis

^f einschliesslich Obstipation, Dyschezie

^g einschliesslich Abdominalbeschwerden, Abdominalschmerzen, Schmerzen im unteren Abdominalbereich, Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Oberbauchbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen

^h einschliesslich Asthenie, starke Müdigkeit/Fatigue

ⁱ einschliesslich Augenödem, Augenlidödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem, periorbitale Schwellung, periphere Schwellung, Gesichtsschwellung

^j einschliesslich Blutalbumin verringert, Hypoalbuminämie

^k einschliesslich Schwindel, Belastungsschwindel, haltungsbedingter Schwindel, Drehschwindel

^l einschliesslich Blepharitis, konjunktivale Hyperämie, Hornhautreizung, trockenes Auge, Episkleritis, Augenerkrankung, Augenentzündung, Augenjuckreiz, nichtinfektiöse Konjunktivitis, okuläre Hyperämie

^m einschliesslich Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe, Sehstörung

ⁿ einschliesslich Wimpernverdichtung, Wimpernwachstum, Trichomegalie

^o einschliesslich Keratitis, Keratitis punctata

^p einschliesslich interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-artige unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % von 489 Patienten auf. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine Angaben zur Überdosierung von RYBREVANT vor. Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen aus klinischen Studien vor. In einer klinischen Studie, in der Patienten bis zu 1'750 mg Amivantamab intravenös verabreicht wurde, wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von RYBREVANT bekannt. Im Falle einer Überdosierung, die Anwendung von RYBREVANT beenden und allgemeine unterstützende Massnahmen ergreifen, bis die klinischen Anzeichen der Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen sind.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: EGFR- und MET-Inhibitor

ATC-Code

L01FX18

Wirkungsmechanismus

Amivantamab ist ein vollständig humanisierter, bispezifischer EGFR-MET-Antikörper auf IgG1-Basis mit geringem Fucoseanteil, der eine gezielte Immunzellaktivierung bewirkt und auf Tumoren mit aktivierenden und resistenten EGFR-Mutationen und MET-Mutationen und -Amplifikationen abzielt. Amivantamab bindet an die extrazelluläre Domäne von EGFR und von MET.

Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalisierung, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Da EGFR und MET auch auf der Oberfläche von Tumorzellen vorhanden sind, können diese von Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen gezielt angegriffen und durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytosemechanismen zerstört werden.

Pharmakodynamik

Albumin

Amivantamab bewirkte eine Verringerung der Serumalbuminkonzentration. Dies stellt einen pharmakodynamischen Effekt der Hemmung des MET-Signalwegs dar, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Amivantamab die Möglichkeit von Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität der Testmethode ab. Darüber hinaus kann die ermittelte Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Testfaktoren beeinflusst werden, darunter die Test-Methodologie, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, Komedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in verschiedenen Studien irreführend sein.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC unter Behandlung mit RYBREVANT testeten 3 (1 %) der 286 auswertbaren Patienten positiv auf Antikörper gegen Amivantamab.Es liegen nicht genügen Daten vor, um die Auswirkungen von Antikörpern gegen Amivantamab auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit von RYBREVANT zu beurteilen.

Klinische Wirksamkeit

Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes NSCLC mit Exon 20-Insertionsmutationen

EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Insertionsmutationen im Exon 20 des EGFR-Gens untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer Chemotherapie auf Platinbasis fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR Exon 20-Insertionsmutation wurde lokal mittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer <80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit einer ILD in der Vorgeschichte, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem geplanten invasiven operativen Eingriff, einer kürzlich erlittenen traumatischen Verletzung oder einer vorgesehenen größeren Operation, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, waren ebenfalls ausgeschlossen. Intrakranielle Wirkungen wurden in der CHRYSALIS Studie nicht untersucht.

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre), wobei 9 % der Teilnehmer ≥75 Jahre alt waren. 59 % waren weiblich, 49 % waren asiatisch und 37 % waren weiss. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7 Therapien). Zum Studienbeginn hatten 99 % einen Performance-Status nach den Kriterien der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 (99 %), 53 % hatten nie geraucht, 75 % hatten Krebs im Stadium IV und 22 % hatten vorgängig eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten. Insertionen in Exon 20 wurden an 8 verschiedenen Stellen festgestellt, die häufigsten waren A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) und N771 (11 %).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung nach RECIST v1.1

^b Bestätigtes Ansprechen

^c Kaplan-Meier-Schätzung.

n. a. = nicht abschätzbar

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel RYBREVANT befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Der Wert für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Amivantamab (AUC1 Woche) erhöhte sich in einem Dosisbereich von 350 mg bis 1'750 mg dosisproportional (0,25- bis 1,25-Faches der maximal empfohlenen Dosis).

Absorption

Die pharmakokinetischen Parameter von Amivantamab sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter

^aN=25 für AUC_1Woche und N=21 for AR AUC_{1Woche (1. Dosis/5. Dosis)}.

^b N=7 für AR AUC_{1Woche (1. Dosis/5. Dosis)}

Amivantamab wurde als intravenöse Infusion einmal wöchentlich für 4 Wochen und danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, verabreicht, wobei die Dosen bei der ersten Dosis als Split-Dosis gegeben wurden.

Abkürzungen: C_max - maximale Serumkonzentration; AUC_1Woche und AUC_2Wochen - Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve eine Woche bzw. zwei Wochen nach der fünften Dosis.

Steady-State-Konzentrationen von Amivantamab wurden etwa 2 Monate nach Beginn der Dosierung alle 2 Wochen (bei der neunten Infusion) erreicht und die mittlere Akkumulation im Steady-State betrug das 2,44 –Fache.

Distribution

Der auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Mittelwert ± SD des Verteilungsvolumens von Amivantamab nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von RYBREVANT betrug 5,13 ± 1,78 l.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Der Mittelwert ± SD der Clearance wurde auf 360 ± 144 ml/Tag geschätzt, und der Mittelwert ± SD der geschätzten terminalen Halbwertszeit betrug 11,3 ± 4,53 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten Leberfunktionsstörung [(Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN) oder (ULN <Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN)] wurde keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5 bis 3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min) oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer schweren (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters (32 bis 87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)

Die Pharmakokinetik von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Die Clearance von Amivantamab war bei Männern um 24 % höher als bei Frauen. Dieser Unterschied wurde jedoch als klinisch nicht bedeutsam bewertet.

Gewicht

Das zentrale Verteilungsvolumen und die Clearance von Amivantamab erhöhten sich mit zunehmendem Körpergewicht. Bei gleicher Dosis ist die Amivantamab-Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥80 kg um 30-40 % niedriger, als bei Patienten mit einem Körpergewicht von <80 kg. Bei Anwendung der empfohlenen RYBREVANT-Dosis bei Patienten <80 kg (1'050 mg) und bei Patienten ≥80 kg (1'400 mg) wurden ähnliche Amivantamab-Konzentrationen erreicht.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung bei Cynomolgus-Affen wurde Amivantamab in wöchentlichen Dosen von bis zu 120 mg/kg intravenös über 6 Wochen oder 3 Monate gut vertragen (~6-8x C_max und ~5-7x AUC beim Menschen nach intravenösen Dosen von 1'050 und 1'400 mg). Es gab keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre, respiratorische oder neurologische Funktion. Die klinische Pathologie ergab nicht-nachteilige Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) und der Globuline im Serum und eine nicht-nachteilige Abnahme des Albumins im Vergleich zur Kontrollgruppe. Alle Werte waren nach Beendigung der Behandlung bis in den Normalbereich reversibel.

Kanzerogenität/Mutagenität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Feststellung des kanzerogenen und genotoxischen Potenzials von Amivantamab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen von Amivantamab zu beurteilen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ausser mit den in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» genannten darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe Haltbarkeitsdatum auf der äusseren Verpackung).

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Verdünnen:

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für einen Zeitraum von 10 Stunden bei 15-25°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösungen innerhalb von 10 Stunden (einschliesslich Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und bei Raumlicht infundieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bezüglich der Lagerungsbedingungen nach dem Verdünnen des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung der Anwendung

Die RYBREVANT-Lösung muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung aseptischer Techniken verdünnt und für die intravenöse Infusion vorbereitet werden (siehe auch «sonstige Hinweise»).

1. Die erforderliche Dosis (1'050 mg oder 1'400 mg) und die benötigte Anzahl an RYBREVANT Durchstechflaschen auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zum Behandlungsbeginn festlegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und Tabelle unten). Jede RYBREVANT-Durchstechflasche (7 ml) enthält 350 mg Amivantamab.

2. Die RYBREVANT-Lösung muss farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.
3. Aus dem 250 ml-Infusionsbeutel mit 5 % Dextroselösung [Glukoselösung] oder 0,9 % Natriumchlorid ein Volumen entnehmen und verwerfen, das dem zuzugebenden Volumen von RYBREVANT entspricht (d.h. für jede Durchstechflasche von RYBREVANT 7 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen). Infusionsbeutel müssen aus Polyolefinchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder einer Polyolefinmischung (PP + PE) bestehen.
4. Aus jeder Durchstechflasche 7 ml RYBREVANT entnehmen und dem Infusionsbeutel zugeben. Das Endvolumen im Infusionsbeutel sollte 250 ml betragen. Jede Durchstechflasche enthält eine Überschussmenge von 0,5 ml, sodass sichergestellt ist, dass eine ausreichende Menge entnommen werden kann. Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
5. Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
6. Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.
7. Verdünnte Lösungen sollten innerhalb von 10 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °) und bei Raumlicht verabreicht werden.

Verabreichung

1. Die verdünnte Lösung unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter (PES) mit niedriger Proteinbindung (Porengrösse 0,2 Mikrometer) intravenös infundieren. Die Infusionssets müssen aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE bestehen.
2. RYBREVANT darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
3. Das Arzneimittel ist nur für die Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel im Einklang mit den Bestimmungen vor Ort entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68380 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

Stand der Information

Januar 2022

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Rybrevant ha ottenuto l'omologazione temporanea, cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

Composizione

Principi attivi

Amivantamab.

Sostanze ausiliarie

Sale bisodico biidrato dell'EDTA (equivalente a 17 μg di sodio), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, polisorbato 80, saccarosio (595 mg), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

RYBREVANT è disponibile sotto forma di concentrato da incolore a giallo chiaro, per la preparazione di soluzioni iniettabili.

Ogni flaconcino è monouso e contiene 350 mg di amivantamab per 7 ml (50 mg di amivantamab per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RYBREVANT si usa come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o non resecabile con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), i cui tumori hanno evidenziato progressione durante o dopo una chemioterapia a base di platino.

Posologia/Impiego

RYBREVANT deve essere somministrato da un operatore sanitario. In caso di comparsa di reazioni correlate all'infusione (IRR), sono necessarie misure adeguate di supporto medico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

È necessario un medicamento pre-infusione (cfr. la rubrica "Posologia/impiego – medicamento pre-infusione»).

Se si rileva una mutazione da inserzione nell'esone 20 dell'EGFR utilizzando un test validato eseguito su campioni di plasma o tessuto, il paziente è idoneo al trattamento con RYBREVANT (cfr. la rubrica «Farmacodinamica - Efficacia clinica»).

Si consiglia di continuare il trattamento con RYBREVANT fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti applicando biotecnologie, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto per ogni trattamento.

Posologia abituale - adulti (≥18 anni)

La Tabella 1 e la Tabella 2 mostrano, rispettivamente, la posologia consigliata e lo schema di somministrazione per RYBREVANT.

Tabella 1: Dose raccomandata per RYBREVANT

* In caso di variazione del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento non è necessario adeguare la dose.

Tabella 2: Schema di somministrazione per RYBREVANT

Velocità di infusione

RYBREVANT si somministra per via endovenosa alla velocità di infusione indicata nella Tabella 3. Data la frequenza di IRR alla prima dose, è bene considerare un'infusione in una vena periferica alla settimana 1 e 2 per minimizzare l'esposizione al medicamento in caso di IRR. Nelle settimane successive (a partire dalla settimana 3) l'infusione può essere somministrata attraverso una linea centrale. Si raccomanda di diluire la prima dose quanto più vicino possibile al momento della somministrazione per garantire la massima flessibilità nel trattamento delle IRR.

Tabella 3: Velocità di infusione per il trattamento con RYBREVANT

^* Dopo la Settimana 4 i pazienti ricevono la dose ogni 2 settimane.

^† In assenza di reazioni correlate all'infusione, la velocità di infusione iniziale può essere aumentata dopo 2 ore alla velocità di infusione prevista per le infusioni successive.

Trattamento pre-infusione

Per ridurre il rischio di IRR, far precedere la prima infusione di RYBREVANT (Settimana 1, Giorno 1 e 2) dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi (cfr. Tabella 4). Dalla seconda settimana in poi, prima dell'infusione somministrare antistaminici e antipiretici (cfr. Tabella 4). In caso di necessità, è possibile somministrare antiemetici.

Tabella 4: Trattamento

* Obbligatorio a ogni dose.

^‡ Obbligatorio alla prima dose (Settimana 1, Giorno 1 e 2); facoltativo alle dosi successive.

Misure in caso di reazioni correlate all'infusione

• Interrompere l'infusione al primo segno di IRR (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se clinicamente necessario, somministrare altri medicamenti di supporto (es. glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici e antiemetici).
• IRR di grado 1-3 (da lieve a grave): dopo che i sintomi si sono risolti, continuare l'infusione riducendo del 50% la velocità dell'infusione precedente. Se non compaiono altri sintomi, la velocità può essere aumentata secondo le raccomandazioni della Tabella 3. Somministrare il trattamento pre-infusione prima della dose successiva (cfr. Tabella 4)
• IRR ricorrenti di grado 3 o 4 (potenzialmente letali): interrompere RYBREVANT definitivamente (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se compaiono effetti indesiderati di grado 3 o 4, il trattamento con RYBREVANT deve essere interrotto fino alla loro risoluzione*. Se l'interruzione si protrae per 7 giorni o meno, il trattamento con RYBREVANT può essere continuato alla dose attuale; se dura più di 7 giorni, si deve valutare la possibilità di ricominciare il trattamento con RYBREVANT a una dose ridotta (cfr. Tabella 5). RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente se non si osserva alcun miglioramento entro 4 settimane.

Tabella 5: Adeguamenti della dose di RYBREVANT a causa di effetti indesiderati/interazioni

* La risoluzione è definita come tossicità non ematologica ≤ grado 1 o ritorno alla condizione basale.

Effetti su cute e unghie

Se il paziente evidenzia reazioni di grado 3 a carico della cute o delle unghie o reazioni a malapena tollerabili di grado 2, si deve valutare l'opportunità di interrompere RYBREVANT fino al miglioramento dell'effetto indesiderato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni cutanee di grado 4 e patologie cutanee gravi caratterizzate da lesioni bollose, vescicolari o squamose (inclusa necrolisi epidermica tossica (TEN)).

Malattia polmonare interstiziale

Se il paziente sviluppa una malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite, RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzione epatica

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con insufficienza epatica. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con disturbo lieve della funzione epatica. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo moderato o grave della funzione epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzione renale

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con insufficienza renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzione renale. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo grave della funzione renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sui 362 pazienti trattati con RYBREVANT nell'ambito dello studio EDI1001 (CHRYSALIS), il 41% aveva almeno 65 anni e il 12% aveva almeno 75 anni. Nel complesso, non sono state rilevate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Non è richiesto alcun adattamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (da 17 anni in giù)

La sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è dimostrata.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di RYBREVANT non viene somministrata come previsto, la dose deve essere assunta quanto prima e lo schema di somministrazione deve essere modificato di conseguenza, rispettando l'intervallo di trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una sostanza ausiliaria in funzione della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

I dati riportati in «Avvertenze e misure precauzionali» si riferiscono al profilo di sicurezza riscontrato su 489 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di RYBREVANT in monoterapia nell'ambito dello studio EDI1001.

Reazioni correlate all'infusione

Reazioni correlate all'infusione sono state osservate nel 66,7% dei pazienti trattati con RYBREVANT. Nel 98% dei casi le IRR sono state di grado 1-2 e nel 94% si sono manifestate in occasione della prima infusione nell'arco di 60 minuti (mediana) dalla somministrazione. I segni e i sintomi più comuni sono stati brividi, nausea, dispnea, vampate di calore, fastidio al petto e vomito.

Per ridurre il rischio di IRR, si deve far precedere la prima infusione (Settimana 1) di RYBREVANT dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi. Prima delle infusioni successive si devono somministrare antistaminici e antipiretici. La prima infusione di RYBREVANT deve essere somministrata nella settimana 1, distribuita nei giorni 1 e 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Il trattamento dei pazienti con RYBREVANT deve avvenire in un ambiente in cui sia disponibile un supporto medico adeguato per intervenire in caso di IRR. L'infusione di RYBREVANT deve essere interrotta al primo segno di IRR. Se clinicamente necessario, si devono somministrare medicamenti (glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici) per trattare le IRR. Dopo che i sintomi si sono risolti, è possibile continuare l'infusione riducendo del 50% la velocità dell'infusione precedente. In caso di IRR ricorrenti di grado 3 o 4, RYBREVANT deve essere interrotto definitivamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale

Il 2,7% dei pazienti in trattamento con RYBREVANT ha sviluppato malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni avverse ILD-simili (ad es. polmonite). I pazienti con pregressa ILD, ILD indotta da medicamenti o polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, o quelli con evidenza di ILD clinicamente attiva, non sono stati valutati.

I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se compaiono sintomi, il trattamento con RYBREVANT deve essere interrotto fino a quando questi sintomi sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, RYBREVANT deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Effetti su cute e unghie

Nei pazienti in terapia con RYBREVANT sono comparsi esantema cutaneo (inclusa dermatite acneiforme), prurito e cute secca. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, quelli di grado 3 si sono verificati nel 3,7% dei pazienti. Lo 0,2% dei pazienti ha evidenziato esantemi cutanei che hanno richiesto la sospensione di RYBREVANT. Gli esantemi cutanei sono comparsi di solito entro le prime 4 settimane di terapia (intervallo mediano fino all'insorgenza: 14 giorni). Si è sviluppata necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con RYBREVANT ha dovuto essere interrotto quando è stata confermata la TEN. I pazienti in terapia con RYBREVANT hanno sviluppato paronichia. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, paronichia di grado 3 è insorta nel 2,0% dei pazienti.

I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con RYBREVANT e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare. Per le zone di cute secca durante il trattamento con RYBREVANT, si raccomandano emollienti in crema, non a base alcolica. In caso di insorgenza di effetti su cute e unghie, avviare il trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3 o di grado 2 a malapena tollerabili, integrare il trattamento con antibiotici sistemici e steroidi orali. In caso di necessità, consultare un dermatologo. La somministrazione di RYBREVANT deve essere interrotta in base alla gravità (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT sono state osservate patologie oculari, inclusa cheratite (0,4%). Altre reazioni avverse hanno incluso secchezza oculare, visione offuscata, prurito oculare, aumento della lacrimazione, deterioramento dell'acuità visiva, iperemia oculare, ptosi e alterazioni della crescita ciliare. Tutti gli eventi sono stati di gravità da 1 a 2. I pazienti che accusano un peggioramento della sintomatologia oculare devono essere indirizzati immediatamente da un oftalmologo. Si deve consigliare di non fare uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non siano stati chiariti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione tra medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile:

Poiché sussiste il rischio che RYBREVANT somministrato in gravidanza possa causare danni al feto, alle pazienti in età fertile deve essere consigliato di fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati né relativi all'uomo né agli animali per valutare il rischio di RYBREVANT somministrato in gravidanza. La somministrazione di altri inibitori di EGFR e MET ad animali gravidi ha portato ad un aumento dell'incidenza di disturbi dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborto. Tenuto conto del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti su modelli animali, RYBREVANT potrebbe causare danni al feto se usato in gravidanza.

RYBREVANT non deve essere usato in gravidanza, tranne in caso di necessità per via delle condizioni cliniche della paziente. Se la gravidanza insorge in corso di terapia con questo medicamento, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se RYBREVANT sia escreto nel latte materno umano o animale, né se influisca sulla lattazione.

Alla luce dei potenziali effetti indesiderati gravi di RYBREVANT nel bambino allattato al seno, si consiglia alla madre di non allattare durante il trattamento con RYBREVANT e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di RYBREVANT sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. In caso di sintomi correlati al trattamento, compresi disturbi della vista, che ne compromettono la capacità di concentrazione e di reazione, il paziente non deve guidare o utilizzare macchine fino a quando queste reazioni non saranno scomparse.

Effetti indesiderati

La sicurezza di RYBREVANT è stata valutata nell'ambito dello studio EDI1001, in cui 489 pazienti sono stati trattati con monoterapia a base di amivantamab.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati esantema cutaneo, IRR, tossicità a carico delle unghie, ipoalbuminemia, stanchezza, edema, stomatite, stipsi e nausea. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 e 4 sono stati esantema cutaneo (3,9%), IRR (2,3%) e tossicità a carico delle unghie (2,0%). Gli effetti indesiderati gravi registrati nell' 1% dei pazienti sono stati malattia polmonare interstiziale (1,4%), IRR (1,2%) ed esantema cutaneo (1,0%). Il 4,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con RYBREVANT a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune (>1%) che ha portato all'interruzione del trattamento sono state IRR (1,6%).

La Tabella 6 riporta gli effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con RYBREVANT in monoterapia nello studio EDI1001. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/1000). Nell'ambito di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 6: Effetti indesiderati osservati in tutti i pazienti trattati con amivantamab come monoterapia nello studio EDI1001

Nota: i partecipanti allo studio sono stati conteggiati una sola volta in relazione all'evento in questione, a prescindere dalla frequenza con cui questo si è manifestato.

^a tra cui alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ipertransaminasemia

^b tra cui acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, follicolite, impetigine, maculopatia, sindrome mano-piede (eritrodesia palmo-plantare), esantema perineale, dermatite periorale, pustole, esantema della cute, esantema eritematoso, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, esantema pruriginoso, eruzione pustolosa, eruzione vescicolare, desquamazione cutanea, lesione della cute

^c tra cui ricrescita di un'unghia, infezione del letto ungueale, distacco di cuticola, patologia delle unghie, distrofia delle unghie, onicoressi, onicoclasi, onicolisi, paronichia

^d tra cui cute secca, eczema, eczema asteatosico, fessure cutanee, xeroderma

^e tra cui ulcera aftosa, cheilite, glossite, erosione labiale, ulcera labiale, ulcerazione della bocca, mucosite, stomatite

^f tra cui stipsi, dischezia

^g tra cui fastidio addominale, dolore addominale, dolore ipogastrico, dolore epigastrico, fastidio epigastrico, dolore gastrointestinale

^h tra cui astenia, stanchezza/affaticamento grave

ⁱ tra cui edema oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, gonfiore periferico, gonfiore facciale

^j tra cui albumina ematica ridotta, ipoalbuminemia

^k tra cui vertigini, vertigini da sforzo, vertigini posturali, vertigini rotatorie

^l tra cui blefarite, iperemia congiuntivale, irritazione corneale, occhio secco, episclerite, patologia dell'occhio, infiammazione oculare, prurito oculare, congiuntivite non infettiva, iperemia oculare

^m tra cui visione annebbiata, acuità visiva ridotta, disturbo della vista

ⁿ tra cui ispessimento delle ciglia, crescita delle ciglia, tricomegalia

^o tra cui cheratite, cheratite puntata

^p tra cui malattia polmonare interstiziale, polmonite

Malattia polmonare interstiziale

Malattia polmonare interstiziale o effetti indesiderati ILD-simili sono stati riportati con l'uso sia di RYBREVANT sia di altri inibitori dell'EGFR. Malattia polmonare interstiziale o polmonite sono insorte nel 2,7% dei casi su 489 pazienti. (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati relativi a casi di posologia eccessiva con RYBREVANT. Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva da studi clinici. In uno studio clinico in cui ai pazienti sono stati somministrati fino a 1'750 mg di amivantamab per via endovenosa, non è stata determinata alcuna dose massima tollerata.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di RYBREVANT. In caso di posologia eccessiva, interrompere l'uso di RYBREVANT e avviare misure generali di supporto fino a quando i segni clinici di tossicità non diminuiscono o si risolvono.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: inibitore di EGFR e di MET

Codice ATC

L01FX18

Meccanismo d'azione

Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFR e MET completamente umano, a basso tenore in glucosio, a base di IgG1, che induce un'attivazione mirata delle cellule immunitarie e che agisce sui tumori con mutazioni attivanti e resistenti del gene EGFR e con mutazioni e amplificazioni di MET. Amivantamab si lega al dominio extracellulare di EGFR e MET.

Gli studi preclinici mostrano che amivantamab è attivo contro i tumori che presentano mutazioni primarie da inserzione nell'esone 20 attivanti l'EGFR. Amivantamab inibisce le vie di segnalazione di EGFR e MET attraverso il blocco del legame con il ligando e la maggiore degradazione di EGFR e MET, impedendo in tal modo la crescita e la progressione del tumore. Poiché EGFR e MET sono presenti anche sulla superficie delle cellule tumorali, possono essere attaccati dalle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer e i macrofagi, e distrutti da meccanismi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) o di trogocitosi.

Farmacodinamica

Albumina

Amivantamab ha indotto una diminuzione del livello di albumina nel siero. Ciò rappresenta un effetto farmacodinamico dell'inibizione della via di segnalazione di MET che si verifica tipicamente nelle prime 8 settimane. In seguito, il livello di albumina è rimasto stabile fino alla conclusione del trattamento con amivantamab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è una possibile immunogenicità anche con amivantamab. Il riscontro della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi. Inoltre, l'incidenza determinata di anticorpi positivi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) dipende da vari fattori correlati al test, tra cui la metodologia utilizzata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, il co-trattamento e le patologie di base. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi in diversi studi può essere fuorviante.

In uno studio clinico su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con RYBREVANT, 3 (1%) su 286 pazienti valutabili sono risultati positivi agli anticorpi anti-amivantamab. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare l'impatto degli anticorpi anti-amivantamab sulla farmacocinetica, l'efficacia o la sicurezza di RYBREVANT.

Efficacia clinica

NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni nell'esone 20

EDI1001 (CHRYSALIS) è uno studio multicentrico, in aperto, multi-coorte volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di RYBREVANT su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico. L'efficacia è stata valutata su 81 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni da inserzione nell'esone 20 del gene EGFR che avevano evidenziato progressione di malattia durante o dopo una chemioterapia a base di platino e che erano stati tenuti sotto controllo per un periodo mediano di 9,7 mesi. Il riscontro di una mutazione da inserzione nell'esone 20 di EGFR è stato eseguito localmente utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) o la reazione a catena della polimerasi (PCR) su campioni di tessuto neoplastico o di plasma. I pazienti <80 kg hanno ricevuto 1'050 mg e i pazienti ≥80 kg 1'400 mg di RYBREVANT per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane, poi ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti con metastasi cerebrali non trattate e i pazienti con pregressa ILD che negli ultimi 2 anni avevano ricevuto un trattamento a lungo termine con steroidi o altri immunosoppressori sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti con procedura operativa invasiva programmata, recente lesione traumatica o intervento chirurgico maggiore programmato entro 6 mesi dopo l'ultima dose del medicamento oggetto di studio. Gli effetti a livello intracranico non sono stati oggetto dello studio CHRYSALIS.

L'età mediana era di 62 anni (range: 42-84 anni), con il 9% dei pazienti ≥75 anni. Il 59% erano donne, il 49% asiatici e il 37% di razza bianca. Il numero mediano di terapie precedenti era di 2 (range: da 1 a 7 terapie). Al basale, il 99% aveva un performance status secondo i criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 (99%), il 53% non aveva mai fumato, il 75% aveva un tumore in stadio IV e il 22% era già stato sottoposto a trattamento per metastasi cerebrali. Le inserzioni nell'esone 20 sono state rilevate in 8 siti diversi, di cui i più comuni sono risultati A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia ottenuti dallo studio EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1

^b Risposta confermata

^c Stima di Kaplan-Meier.

n. v. = non valutabile

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento «RYBREVANT» viene omologato in via temporanea (art. 9a LATer). L'omologazione temporanea è necessariamente legata al tempestivo adempimento delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l'omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva concentrazione-tempo di amivantamab (AUC1 settimana) ha evidenziato, in un intervallo di dose da 350 mg a 1'750 mg, un aumento proporzionale alla dose (da 0,25 a 1,25 volte la dose massima raccomandata).

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di amivantamab sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici

^aN=25 per AUC_1 settimana e N=21 per AR AUC_{1 settimana (1a dose/5a dose)}.

^b N=7 per AR AUC_{1 settimana (1a dose/5a dose)}

Amivantamab è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 5, con dose frazionata alla prima somministrazione.

Abbreviazioni: C_max - concentrazione sierica massima; AUC_1 settimana e AUC_2 settimane - area sotto la curva concentrazione sierica-tempo una settimana e due settimane dopo la quinta dose, rispettivamente.

Le concentrazioni allo stato stazionario di amivantamab sono state raggiunte circa 2 mesi dopo l'inizio del dosaggio ogni 2 settimane (alla nona infusione) e l'accumulo medio allo stato stazionario è stato di 2,44 volte.

Distribuzione

La media, stimata sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione,  ± DS del volume di distribuzione di amivantamab dopo la somministrazione della dose raccomandata di RYBREVANT è stata di 5,13 ± 1,78 l.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

Le stime della media ± SD della clearance e della media ± SD dell'emivita terminale sono state pari, rispettivamente, a 360 ± 144 ml/giorno e 11,3 ± 4,53 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di disturbo lieve della funzione epatica [(bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) o (ULN <bilirubina totale ≤1,5 x ULN)] non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo moderato (bilirubina totale da 1,5 a 3 x ULN) e grave (bilirubina totale >3 x ULN) della funzione epatica sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato studiato.

Disturbi della funzione renale

Nei pazienti con disturbo lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min) o moderato (29 ≤CrCl <60 ml/min) della funzione renale, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab. L'effetto di un disturbo grave (15 ≤CrCl <29 ml/min) della funzione renale sulla farmacocinetica di amivantamab non è stato studiato.

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi dell'età (da 32 a 87 anni) sulla farmacocinetica di amivantamab.

Bambini e adolescenti (da 17 anni in giù)

La farmacocinetica di RYBREVANT nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

Sesso

Nell'uomo, la clearance di amivantamab è risultata più alta del 24% rispetto a quella registrata nelle donne. Tuttavia, questa differenza è stata valutata come clinicamente non significativa.

Peso

Il volume centrale di distribuzione e la clearance di amivantamab sono aumentati in funzione del peso corporeo. A parità di dose, l'esposizione ad amivantamab è inferiore del 30-40% nei pazienti di peso ≥80 kg rispetto a quanto evidenziato nei pazienti di peso <80 kg. Quando la dose raccomandata di RYBREVANT è stata somministrata a pazienti <80 kg (1'050 mg) e a pazienti ≥80 kg (1'400 mg), le concentrazioni di amivantamab sono risultate comparabili.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus, amivantamab è stato ben tollerato a dosi settimanali fino a 120 mg/kg per via endovenosa per 6 settimane o 3 mesi (~6-8 volte la C_max e ~5-7 volte l'AUC nell'uomo dopo dosi e.v. di 1'050 e 1'400 mg). Non sono stati osservati effetti sulla funzione cardiovascolare, respiratoria o neurologica. La patologia clinica ha rivelato aumenti non negativi di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e globuline nel siero e una diminuzione non negativa dell'albumina rispetto al gruppo di controllo. Tutti i valori sono tornati al range normale dopo la conclusione del trattamento.

Cancerogenicità/mutagenicità

Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare il potenziale cancerogeno e genotossico di amivantamab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva per valutare i potenziali effetti di amivantamab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Fatta eccezione per quelli menzionati nella rubrica «Posologia/impiego», questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Flaconcini non aperti:

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore (cfr. la data di scadenza sull'imballaggio esterno).

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione:

La soluzione diluita pronta per l'infusione non si conserva.

La stabilità chimico-fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per un periodo di 10 ore a 15-25 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utente.

Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) e a luce ambiente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, cfr. la rubrica «Stabilità».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione alla somministrazione

La soluzione di RYBREVANT deve essere diluita e preparata per l'infusione endovenosa da un operatore sanitario con l'ausilio di tecniche asettiche (cfr. la rubrica anche «Altre indicazioni»).

1. All'inizio del trattamento, calcolare la dose (1'050 mg o 1'400 mg) e il numero di flaconcini di RYBREVANT necessari in base al peso corporeo del paziente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» e la tabella sottostante). Ogni flaconcino di RYBREVANT (7 ml) contiene 350 mg di amivantamab.

2. La soluzione di RYBREVANT deve essere da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si rilevano alterazioni del colore o precipitato visibile.
3. Dalla sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione di destrosio al 5% [soluzione glucosata] o cloruro di sodio allo 0,9%, prelevare e scartare un volume pari a quello di RYBREVANT da aggiungere (vale a dire, per ogni flaconcino di RYBREVANT prelevare e scartare 7 ml di diluente dalla sacca per infusione). Le sacche per infusione devono essere realizzate in cloruro di poliolefina (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o una miscela poliolefinica (PP + PE).
4. Da ogni flaconcino prelevare 7 ml di RYBREVANT e versarli nella sacca per infusione. Il volume finale della sacca per infusione deve essere di 250 ml. Ogni flaconcino contiene un eccesso di 0,5 ml, in modo da assicurare che si possa prelevare una quantità sufficiente. I residui inutilizzati che rimangono nel flaconcino devono essere eliminati.
5. Capovolgere delicatamente la sacca per mescolare la soluzione. Non agitare.
6. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione diluita. Non utilizzare se si rilevano alterazioni del colore o precipitato visibile.
7. Somministrare le soluzioni diluite entro 10 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) e a luce ambiente.

Somministrazione

1. Somministrare la soluzione diluita per via endovenosa utilizzando un set per infusione con un regolatore di flusso e un filtro in linea sterile non pirogeno (PES), a basso legame proteico (fuso granulometrico 0,2 micron. I set per infusione devono essere realizzati in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.
2. RYBREVANT non deve essere co-somministrato con altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.
3. Il medicamento è esclusivamente monouso. Smaltire il medicamento inutilizzato in conformità con le disposizioni vigenti localmente.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

68380 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG

Stato dell'informazione

Gennaio 2022

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Rybrevant est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

Composition

Principe(s) actif(s)

Amivantamab.

Excipients

EDTA sel disodique dihydraté (équivalent à 17 μg de sodium), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80, saccharose (595 mg), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

RYBREVANT est disponible sous forme de solution incolore à jaune clair à diluer pour la préparation d'une solution pour perfusion.

Chaque flacon à usage unique contient 350 mg d'amivantamab par 7 ml (50 mg d'amivantamab par ml).

Indications/Possibilités d’emploi

RYBREVANT est utilisé en monothérapie pour traiter les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou non résécable, présentant des mutations d'insertion activatrices dans l'exon 20 du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine.

Posologie/Mode d’emploi

RYBREVANT est destiné à être administré par un professionnel de la santé. En cas de survenue de réactions liées à la perfusion (IRR), des mesures de soutien médical appropriées sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Une médication pré-perfusion est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi - médication pré-perfusion»).

Le patient est éligible au traitement par RYBREVANT si une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR est détectée à l'aide d'un test validé réalisé sur le plasma ou les tissus, (voir «Pharmacodynamique - Efficacité clinique»).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par RYBREVANT jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle - Adultes (≥18 ans)

Le tableau 1 indique la posologie recommandée de RYBREVANT et le tableau 2 le schéma posologique.

Tableau 1: Dose recommandée de RYBREVANT

* Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas de modification du poids corporel après le début du traitement.

Tableau 2: Schéma posologique pour RYBREVANT

Débit de perfusion

RYBREVANT est perfusé par voie intraveineuse aux débits de perfusion indiqués dans le tableau 3. En raison de la fréquence des IRR à la première dose, une perfusion dans une veine périphérique doit être envisagée aux semaines 1 et 2 afin de minimiser l'exposition au médicament en cas d'IRR. Dans les semaines qui suivent (à partir de la semaine 3), la perfusion peut se faire par une voie centrale. Il est recommandé de diluer la première dose aussi peu de temps que possible avant l'administration afin d'assurer une flexibilité maximale dans le traitement des IRR.

Tableau 3: Débits de perfusion pour le traitement par RYBREVANT

^* Après la semaine 4, les patients reçoivent leur dose toutes les 2 semaines.

^† Si aucune réaction liée à la perfusion ne se produit, le débit de perfusion initial peut être augmenté après 2 heures pour atteindre le débit de perfusion prévu pour les perfusions suivantes.

Médicament de pré-infusion

Pour réduire le risque d'IRR, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1, jours 1 et 2) (voir tableau 4). À partir de la semaine 2, des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions (voir tableau 4). Des antiémétiques peuvent être administrés si nécessaire.

Tableau 4: Prémédication

* Nécessaire pour chaque dose.

‡ Nécessaire pour la première dose (semaine 1, jours 1 et 2); facultatif pour les doses suivantes.

Mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion

• La perfusion doit être interrompue dès les premiers signes d'IRR (voir «Mises en garde et précautions»). Si cela s'avère cliniquement nécessaire, des médicaments de soutien supplémentaires doivent être administrés (p.ex. glucocorticoïdes, antihistaminiques, antipyrétiques et antiémétiques supplémentaires).
• IRR de grade 1 à 3 (légères à sévères): après la disparition des symptômes, poursuivre la perfusion à 50% du dernier débit de perfusion. En l'absence d'autres symptômes, le débit peut être augmenté conformément aux recommandations du tableau 3. Avant la dose suivante, administrer un médicament de pré-infusion (voir tableau 4).
• IRR récidivantes de grade 3 ou de grade 4 (mettant en jeu le pronostic vital): arrêter définitivement RYBREVANT (voir «Mises en garde et précautions»).

Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables

En cas de survenue d'effets indésirables de grade 3 ou 4, le traitement par RYBREVANT doit être interrompu jusqu'à leur disparition*. Si la pause est de 7 jours ou moins, le traitement par RYBREVANT sera poursuivi à la dose actuelle. Si la pause dure plus de 7 jours, il faut envisager de recommencer le traitement par RYBREVANT à une dose réduite (voir tableau 5). RYBREVANT doit être arrêté définitivement si aucune amélioration n'est constatée dans les 4 semaines.

Tableau 5: Ajustements de la dose de RYBREVANT en cas d'effets indésirables

* La disparition est définie comme une toxicité non hématologique ≤ grade 1 ou le rétablissement de l'état au début du traitement.

Effets sur la peau et les ongles

Si le patient développe des réactions cutanées ou unguéales de grade 3 ou des réactions à peine tolérables de grade 2, il faut envisager d'interrompre RYBREVANT jusqu'à ce que l'effet indésirable s'améliore (voir «Mises en garde et précautions»). RYBREVANT doit être arrêté définitivement en cas d'apparition de réactions cutanées de grade 4 et de maladies cutanées bulleuses, vésiculeuses ou squameuses graves (y compris la nécrolyse épidermique toxique (NET)).

Pneumopathie interstitielle diffuse

Si le patient développe une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou une pneumopathie inflammatoire, RYBREVANT doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle de l'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle de l'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés:

Sur les 362 patients traités par RYBREVANT dans le cadre de l'EDI1001 (CHRYSALIS), 41% étaient âgés de 65 ans ou plus et 12% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)

La sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

Prise retardée

Si une dose de RYBREVANT n'est pas administrée comme prévu, il convient de la prendre dès que possible et d'adapter le plan de dosage en conséquence, tout en respectant l'intervalle de traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les données décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions» reflètent le profil de sécurité chez 489 patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique qui ont reçu au moins une dose de RYBREVANT en monothérapie dans l'étude EDI1001.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 66,7% des patients traités par RYBREVANT. 98% des IRR étaient de grade 1 ou 2. 94% des IRR sont survenues dans les 60 minutes (médiane) lors de la première perfusion. Les signes et symptômes les plus courants sont des frissons, des nausées, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une gêne thoracique et des vomissements.

Pour réduire le risque d'IRR, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1). Des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions suivantes. La première perfusion de RYBREVANT doit être administrée à la semaine 1, répartie sur les jours 1 et 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

RYBREVANT doit être administré dans un environnement où un soutien médical adéquat pour le traitement des IRR est disponible. Au premier signe d'IRR, la perfusion de RYBREVANT doit être interrompue. Si cela est cliniquement nécessaire, des médicaments (glucocorticoïdes, antihistaminiques, antipyrétiques) doivent être administrés pour traiter les IRR. Après la disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à 50% du dernier débit de perfusion. En cas d'IRR récurrents de grade 3 ou 4, RYBREVANT doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie interstitielle diffuse

2,7% des patients traités par RYBREVANT ont présenté une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables de type PID (p.ex. pneumopathie inflammatoire). Les patients ayant des antécédents de PID, de PID médicamenteuse ou de pneumopathie radique qui ont nécessité un traitement par stéroïdes, ou ceux présentant des signes de PID cliniquement active, n'ont pas été étudiés.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d'une PID/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre). Si des symptômes apparaissent, le traitement par RYBREVANT doit être interrompu jusqu'à ce que ces symptômes aient été évalués. Les cas suspects de PID doivent être clarifiés et, le cas échéant, traités en conséquence. Chez les patients présentant une PID confirmée, RYBREVANT doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets sur la peau et les ongles

Des éruptions cutanées (y compris des dermatites acnéiformes), des démangeaisons et une sécheresse de la peau sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de gravité 1 ou 2, et des événements de gravité 3 sont survenus chez 3,7% des patients. Des éruptions cutanées sont survenues chez 0,2% des patients, ce qui a entraîné l'arrêt du traitement par RYBREVANT. Les éruptions cutanées se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement (délai médian d'apparition: 14 jours). Une nécrolyse épidermique toxique (NET) s'est produite. Le traitement par RYBREVANT doit être interrompu si une NET est confirmée. Des paronychies sont apparues chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des événements étaient de gravité 1 ou 2, une paronychie de grade 3 est survenue chez 2% des patients.

Les patients doivent être informés de se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par RYBREVANT et pendant les 2 mois qui suivent. À cette fin, il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par RYBREVANT, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas d'apparition d'effets sur la peau et les ongles, commencer à utiliser des corticostéroïdes topiques et des antibiotiques topiques et/ou oraux. En cas d'événements de grade 3 ou d'événements de grade 2 à peine tolérables, le traitement doit être complété par des antibiotiques systémiques et des stéroïdes oraux. Faire éventuellement appel à un(e) dermatologue en tant que consultant(e). En cas de gravité correspondante, RYBREVANT doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections oculaires

Des affections oculaires, y compris des kératites (0,4%), sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. Les effets indésirables suivants ont également été observés: sécheresse oculaire, vision floue, démangeaisons oculaires, augmentation du larmoiement, détérioration de l'acuité visuelle, hyperhémie oculaire, ptosis et croissance anormale des cils. Tous les événements étaient de gravité 1 à 2. Les patients chez qui les symptômes oculaires s'aggravent doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologue. Il est conseillé de ne pas porter de lentilles de contact tant que les symptômes n'ont pas été évalués.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Étant donné qu'il existe un risque que RYBREVANT puisse causer des dommages à l'enfant à naître chez les femmes enceintes, il est conseillé aux patientes ayant un potentiel reproductif d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.

Grossesse

Il n'existe pas de données humaines ou animales permettant d'évaluer le risque de RYBREVANT pendant la grossesse. L'administration d'autres molécules inhibitrices de l'EGFR et de MET à des animaux en gestation a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles du développement embryo-fœtal, de la mortalité embryonnaire et des avortements. En raison de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des modèles animaux, RYBREVANT pourrait causer des dommages à l'enfant à naître s'il était utilisé pendant la grossesse.

RYBREVANT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par RYBREVANT ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

On ignore si RYBREVANT est excrété dans le lait maternel humain ou dans le lait des animaux, ou s'il affecte la production de lait.

En raison du potentiel d'effets indésirables graves de RYBREVANT chez l'enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT et pendant 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.

Fertilité

Il n'existe pas de données permettant de déterminer les effets potentiels de RYBREVANT sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement, y compris des troubles visuels, qui affectent leur capacité de concentration et de réaction, ils ne doivent pas prendre le volant ni utiliser de machines tant que ces effets n'ont pas disparu.

Effets indésirables

La sécurité de RYBREVANT a été évaluée dans l'étude EDI1001, dans laquelle 489 patients ont été traités par amivantamab en monothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) ont été une éruption cutanée, une IRR, une toxicité unguéale, une hypoalbuminémie, une fatigue, un œdème, une stomatite, une constipation et des nausées. Les effets indésirables de grades 3 et 4 les plus fréquents ont été une éruption cutanée (3,9%), des IRR (2,3%) et une toxicité unguéale (2,0%). Les effets indésirables graves chez > 1% des patients ont été une pneumopathie interstitielle diffuse (1,4%), une IRR (1,2%) et une éruption cutanée (1,0%). 4,1% des patients ont arrêté le traitement par RYBREVANT en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent (> 1%) ayant entraîné l'arrêt du traitement était l'IRR (1,6%).

Le tableau 6 présente les effets indésirables de tous les patients traités par RYBREVANT en monothérapie dans l'étude EDI1001. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), et rares (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante.

Tableau 6: Effets indésirables chez tous les patients traités par l'amivantamab en monothérapie dans l'étude EDI1001

Remarque: les participants à l'étude ne sont comptés qu'une seule fois pour chaque événement, quelle que soit la fréquence à laquelle l'événement s'est effectivement produit chez eux.

^a y compris alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, hypertransaminasémie

^b y compris acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, érythème polymorphe, folliculite, impétigo, macule, érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption périnéale, dermatite périorale, pustule, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, desquamation cutanée, lésion cutanée

^c y compris incarnation d'un ongle, infection du lit de l'ongle, cuticules déchirées, maladie de l'ongle, dystrophie unguéale, stries de l'ongle, onychoclasie, onycholyse, paronychie

^d y compris peau sèche, eczéma, eczéma astéatotique, fissures cutanées, xérodermie

^e y compris ulcération aphteuse, chéilite, glossite, érosion des lèvres, ulcération des lèvres, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, stomatite

^f y compris constipation, dyschézie

^g y compris gêne abdominale, douleurs abdominales, douleurs dans la partie inférieure de l'abdomen, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, gêne abdominale haute, douleurs gastro-intestinales

^h y compris asthénie, fatigue intense/fatigue

ⁱ y compris œdème oculaire, œdème palpébral, œdème du visage, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement du visage

^j y compris albumine sanguine réduite, hypoalbuminémie

^k y compris vertiges, vertiges d'effort, vertiges posturaux, les vertiges rotatoires

^l y compris blépharite, hyperémie conjonctivale, irritation de la cornée, sécheresse oculaire, épisclérite, affection oculaire, inflammation oculaire, prurit oculaire, conjonctivite non infectieuse, hyperémie oculaire

^m y compris vision floue, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision

ⁿ y compris épaississement des cils, croissance des cils, trichomégalie

^o y compris kératite, kératite ponctuée

^p y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire

Pneumopathie interstitielle diffuse

Une pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables de type PID ont été rapportés tant lors de l'utilisation de RYBREVANT que d'autres inhibiteurs de L'EGFR. Une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2,7% des 489 patients. (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe pas de données concernant le surdosage de RYBREVANT. On ne dispose d'aucune expérience concernant le surdosage dans le cadre d'études cliniques. Une étude clinique dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à 1750 mg d'amivantamab par voie intraveineuse n'a pas permis de déterminer la dose maximale tolérée.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de RYBREVANT. En cas de surdosage, arrêter l'utilisation de RYBREVANT et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à ce que les signes cliniques de toxicité aient diminué ou disparu.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteur de l'EGFR et de MET

Code ATC

L01FX18

Mécanisme d'action

L'amivantamab est un anticorps bispécifique entièrement humanisé ciblant l'EGFR et MET, à base d'IgG1 et à faible teneur en fucose, qui provoque une activation ciblée des cellules immunitaires et cible les tumeurs présentant des mutations activatrices et résistantes de l'EGFR ainsi que des mutations et des amplifications de MET. L'amivantamab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR et de MET.

Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires par insertion dans l'exon 20 activant l'EGFR. L'amivantamab inhibe la signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. Étant donné qu'EGFR et MET sont également présents à la surface des cellules tumorales, celles-ci peuvent être ciblées par des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles et les macrophages, et détruites par la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou les mécanismes de trogocytose.

Pharmacodynamique

Albumine

L'amivantamab a entraîné une diminution de la concentration d'albumine sérique. Cela représente un effet pharmacodynamique de l'inhibition de la voie de signalisation MET, qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par l'amivantamab.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité avec l'amivantamab. La détection de la formation d'anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de test. En outre, l'incidence déterminée d'anticorps positifs (y compris les anticorps neutralisants) peut être influencée par différents facteurs de test, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la comédication et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans différentes études peut être trompeuse.

Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique traités par RYBREVANT, 3 (1%) des 286 patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-amivantamab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des anticorps anti-amivantamab sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité de RYBREVANT.

Efficacité clinique

CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations par insertion dans l'exon 20

EDI1001 (CHRYSALIS) est une étude multicentrique, ouverte et multi-cohorte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez des participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. L'efficacité a été évaluée chez 81 participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations par insertion dans l'exon 20 du gène EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivis pendant 9,7 mois en moyenne. La preuve d'une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR a été apportée localement par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans des échantillons de tissu tumoral ou de plasma. Les participants <80 kg ont reçu 1050 mg et les participants ≥80 kg 1400 mg de RYBREVANT par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et les patients ayant des antécédents de PID et ayant reçu un traitement par stéroïdes ou autres immunosuppresseurs pendant une période prolongée au cours des deux dernières années ont été exclus de l'étude. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale invasive programmée, une blessure traumatique récente ou une opération chirurgicale majeure prévue dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ont également été exclus.

Les effets intracrâniens n'ont pas été étudiés dans l'étude CHRYSALIS.

L'âge médian était de 62 ans (fourchette: 42 à 84 ans), 9% des participants étant âgés de ≥75 ans. 59% étaient des femmes, 49% étaient asiatiques et 37% étaient blancs. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 7 traitements). Au début de l'étude, 99% avaient un indice de performance selon les critères de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 (99%), 53% n'avaient jamais fumé, 75% avaient un cancer de stade IV et 22% avaient reçu au préalable un traitement pour des métastases cérébrales. Des insertions dans l'exon 20 ont été détectées à 8 endroits différents, les plus fréquentes étant A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) et N771 (11%).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Examen central indépendant en aveugle selon RECIST v1.1

^b Réponse confirmée

^c Estimation de Kaplan-Meier.

n. e. = non estimable

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation, le médicament RYBREVANT est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée à l'accomplissement de conditions dans les délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

La valeur de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'amivantamab (ASC1 semaine) a augmenté proportionnellement à la dose (0,25 à 1,25 fois la dose maximale recommandée) dans un intervalle de doses allant de 350 mg à 1750 mg.

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques de l'amivantamab sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques

^aN = 25 pour ASC_1semaine et N = 21 pour AR ASC_{1semaine (1ère dose/5e dose)}.

^b N = 7 pour AR ASC_{1semaine (1ère dose/5e dose)}

L'amivantamab a été administré en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines en commençant à la semaine 5, les doses étant fractionnées lors de la première dose.

Abréviations: C_max - concentration sérique maximale; ASC_1semaine et ASC_2semaines - aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps une semaine et deux semaines après la cinquième dose, respectivement.

Les concentrations d'amivantamab à l'état d'équilibre ont été atteintes environ 2 mois après le début de la posologie toutes les 2 semaines (à la 9e perfusion) et l'accumulation moyenne à l'état d'équilibre était de 2,44 fois.

Distribution

La valeur moyenne ± SD du volume de distribution de l'amivantamab après administration de la dose recommandée de RYBREVANT, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 5,13 ± 1,78 l.

Métabolisme

Aucune information.

Élimination

La valeur moyenne ± SD de la clairance a été estimée à 360 ± 144 ml/jour, et la valeur moyenne ± SD de la demi-vie terminale estimée était de 11,3 ± 4,53 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé en cas de légère insuffisance hépatique [(bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN)]. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale de 1,5 à 3 x LSN) et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.

Troubles de la fonction rénale

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min) ou modérée (29 ≤ ClCr < 60 ml/min). L'effet d'une insuffisance rénale sévère (15 ≤ ClCr < 29 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Aucun effet cliniquement significatif de l'âge (32 à 87 ans) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé.

Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)

La pharmacocinétique de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.

Sexe

La clairance de l'amivantamab était 24% plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Cette différence a toutefois été jugée non significative sur le plan clinique.

Poids

Le volume de distribution central et la clairance de l'amivantamab ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel. À dose égale, l'exposition à l'amivantamab est 30 à 40% plus faible chez les patients dont le poids corporel est ≥80 kg que chez les patients dont le poids corporel est <80 kg. Des concentrations similaires d'amivantamab ont été obtenues en utilisant la dose recommandée de RYBREVANT chez les patients dont le poids corporel est <80 kg (1050 mg) et chez les patients dont le poids corporel est ≥80 kg (1400 mg).

Données précliniques

Dans des études de toxicité à doses multiples réalisées chez le singe cynomolgus, l'amivantamab a été bien toléré à des doses hebdomadaires allant jusqu'à 120 mg/kg administrées par voie intraveineuse pendant 6 semaines ou 3 mois (~6-8 x C_max et ~5-7 x ASC chez l'homme après des doses intraveineuses de 1050 et 1400 mg). Il n'y a eu aucun effet sur la fonction cardiovasculaire, respiratoire ou neurologique. La pathologie clinique a révélé des augmentations non néfastes de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et des globulines dans le sérum et une diminution non néfaste de l'albumine par rapport au groupe témoin. Toutes les valeurs étaient réversibles et sont revenues dans les normes après l'arrêt du traitement.

Carcinogénicité/mutagénicité

Aucune étude animale n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène et génotoxique de l'amivantamab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée pour évaluer les effets potentiels de l'amivantamab.

Remarques particulières

Incompatibilités

En dehors de ceux mentionnés à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Flacons non ouverts:

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage (voir la date de péremption sur l'emballage extérieur).

Stabilité après ouverture

Après dilution:

Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée.

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant une période de 10 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, à moins que la dilution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15 °C à 25 °C) et à la lumière ambiante.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière.

En ce qui concerne les conditions de stockage après dilution du médicament, voir «Stabilité».

Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de l'application

La solution RYBREVANT doit être diluée et préparée pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de la santé qui doit utiliser des techniques aseptiques (voir également «Remarques particulières»).

1. Déterminer la dose requise (1050 mg ou 1400 mg) et le nombre de flacons de RYBREVANT nécessaires en fonction du poids corporel du patient au début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et tableau ci-dessous). Chaque flacon de RYBREVANT (7 ml) contient 350 mg d'amivantamab.

2. La solution de RYBREVANT doit être incolore à jaune clair. Ne pas utiliser en présence d'un changement de couleur ou de particules visibles.
3. Prélever de la poche de perfusion de 250 ml contenant une solution de dextrose à 5% [solution de glucose] ou de chlorure de sodium à 0,9% un volume égal au volume de RYBREVANT à ajouter et jeter celui-ci (c'est-à-dire prélever pour chaque flacon de RYBREVANT 7 ml de diluant de la poche de perfusion et jeter ce volume). Les poches de perfusion doivent être en chlorure de polyoléfine (PVC), en polypropylène (PP), en polyéthylène (PE) ou être constituées d'un mélange de polyoléfines (PP + PE).
4. Prélever 7 ml de RYBREVANT de chaque flacon et les ajouter à la poche de perfusion. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 ml. Chaque flacon contient une quantité excédentaire de 0,5 ml, ce qui garantit qu'une quantité suffisante peut être prélevée. Les quantités résiduelles non utilisées dans le flacon doivent être jetées.
5. Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer.
6. Examiner visuellement la solution diluée avant de l'administrer. Ne pas utiliser en présence d'un changement de couleur ou de particules visibles.
7. Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15 °C à 25 °C) et à la lumière ambiante.

Administration

1. Perfuser la solution diluée par voie intraveineuse en utilisant un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre en ligne (PES) stérile et non pyrogène à faible liaison protéique (taille des pores: 0,2 micromètre). Les kits de perfusion doivent être en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.
2. RYBREVANT ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments par la même voie intraveineuse.
3. Le médicament est destiné à un usage unique. Éliminer tout médicament non utilisé conformément à la réglementation locale.

Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68380 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG

Mise à jour de l’information

Janvier 2022