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NORDIMET Inj Lös 22,5 мг/0,9 мл предварительно заполненная ручка

NORDIMET Inj Lös 22.5 mg/0.9ml Fertigpen

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Модель: 7199660
ATC-код L04AX03
EAN 7680665680156

Состав:

Isopropylalkohol, Methotrexat 22.5 mg , Natriumchlorid, Präparate-Schicht imprägn. mit:, Methotrexat natrium, Natronlauge zur pH-Wert-Einstellung.

Описание

Was ist Nordimet und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Nordimet ist ein Folsäureanalogon mit folgende Eigenschaften:

-Hemmt als Antimetabolit (Verbindung, die einen lebenswichtigen Stoffwechselprozess blockiert oder ändert) die Vermehrung sich schnell teilender Zellen

-Unterdrückt bzw. schwächt als Immunsuppressivum unerwünschte körpereigene Abwehrreaktionen ab

-Hat als Antiphlogistikum entzündungshemmende Wirkungen

Nordimet wird angewendet bei:

-aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen

-polyarthritischen Formen der schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (ohne erkennbare Ursache entstandene aktive Entzündung mehrerer Gelenke [≥5], die erstmalig im Kindes- oder Jugendalter auftritt bei mangelndem Ansprechen auf NSAIDs)

-schweren Formen der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) oder Schuppenflechte mit Gelenkbeteiligung (Psoriasis arthropathica), die mit der üblichen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

Es ist unbedingt zu beachten, dass bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis (Schuppenflechte) die empfohlene Dosis 1x wöchentlich angewendet wird, und dass eine versehentliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schweren Vergiftungen mit zum Teil tödlichem Ausgang führen kann.

Was sollte dazu beachtet werden?

Die Sicherheit bei der Verwendung von Nordimet in Verbindung mit anderen Medikamenten kann in Einzelfällen noch unerforscht sein. Falls Sie andere Medikamente verwenden, sollten Sie dies mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin besprechen, bevor Sie Nordimet verwenden.

Wann darf Nordimet nicht angewendet werden?

Nordimet darf nicht angewendet werden:

-Wenn Sie bereits allergisch auf Methotrexat oder andere Inhaltsstoffe von Nordimet reagiert haben

-Wenn Sie Leberschäden oder andere chronische Lebererkrankungen haben

-Bei Alkoholmissbrauch

-Wenn Sie Nierenfunktionsstörungen (Ausscheidung von Kreatinin über die Nieren unter 20 ml/min oder Serumkreatininwerte über 2 mg/dl) haben

-Wenn Sie derzeit an Erkrankungen des blutbildenden Systems leiden (Sie müssen dies mit Ihrem Arzt besprechen)

-Wenn Sie eine eingeschränkte Funktion des körpereigenen Abwehrsystems haben

-Wenn Sie eine schwere oder bestehende Infektion haben, z.B. Tuberkulose und HIV

-Wenn Sie Geschwüre im Mund-Magen-Darm-Bereich haben

-Wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen schwanger zu werden (siehe unter Schwangerschaft/Stillzeit)

-Wenn Sie stillen

-Wenn Sie geimpft sind oder beabsichtigen sich impfen zu lassen mit Lebendimpfstoffen

-Nach einer bestimmten Art von Narkose (Lachgas Anästhesie)

Wann ist bei der Anwendung von Nordimet Vorsicht geboten?

Akute Blutungen aus der Lunge bei Patienten mit zugrundeliegender rheumatologischer Erkrankung wurden mit Methotrexat berichtet. Sollten Sie Symptome, wie blutigen Auswurf oder Husten beobachten, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Bevor Sie mit der Anwendung von Nordimet beginnen, sollten Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin über den möglichen Nutzen und die Risiken einer Methotrexat-Therapie sprechen. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird Sie aufklären über frühe Anzeichen und Symptome von Vergiftungserscheinungen einer Methotrexat-Therapie. Es ist wichtig, dass Sie Nordimet genauso verwenden, wie es Ihnen verordnet wurde.

Wenn Methotrexat häufiger angewendet wird oder in höheren Dosen als verordnet, können schwere Erkrankungen, einschliesslich Tod auftreten. Nordimet darf nur unter Aufsicht von einem Arzt/einer Ärztin verabreicht werden.

Die Therapie mit Methotrexat sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die ausreichende Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der betreffenden Erkrankung verfügen. Seien Sie mit der Einnahme von Methotrexat besonders vorsichtig und sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin, wenn Sie

-Eine schwere Infektion oder Hautreaktion haben

-Husten oder Atemnot entwickeln

-Windpocken oder Gürtelrose ausgesetzt sind und diese Krankheiten nicht schon hatten

-Ungewöhnliche Blutungen oder Quetschungen, Blut im Urin oder Stuhl oder rote Flecken auf Ihrer Haut bemerken

-Impfungen erhalten

-eine Operation unter Narkose (Lachgas Anästhesie) benötigen sollten

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen (Infektionen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion) einschliesslich Lungenentzündungen auftreten.

Lungenentzündungen mit Symptomen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, wie allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Luftnot, Husten, Brustschmerzen, Fieber und Infiltrate im Thorax-Röntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende unspezifische Lungenentzündung, können Anzeichen für eine eventuell gefährliche Schädigung mit möglicherweise tödlichem Ausgang sein. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie auftreten, bildeten sich nicht immer vollständig zurück und traten schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche auf.

Bei Verdacht auf eine durch Methotrexat bedingte Entzündung der Lunge muss die Behandlung mit Nordimet abgebrochen und umgehend ein Arzt/eine Ärztin aufgesucht werden. Eine Abgrenzung gegenüber Infektionen, einschliesslich Lungenentzündung, ist erforderlich.

Gewisse Arten von Narkosemitteln haben Einfluss auf die Wirkung von Methotrexat und können zu schwerwiegenden Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang führen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Operation unter Narkose (Lachgas Anästhesie) benötigen sollten.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Behandlung mit Nordimet

Methotrexat beeinträchtigt vorübergehend die Produktion von Spermien und Eizellen, was aber in den meisten Fällen umkehrbar ist. Methotrexat kann Fehlgeburten und schwere Geburtsfehler verursachen. Sie müssen während der Behandlung mit Methotrexat und für mindestens sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden (siehe auch Abschnitt «Darf Nordimet während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?»).

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Auch wenn Nordimet in niedriger Dosierung verabreicht wird, können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Um diese rechtzeitig zu erkennen, ist eine regelmässige Überwachung durch den Arzt/die Ärztin in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Vor Beginn der Behandlung:

-Komplettes Blutbild mit Anzahl der Blutplättchen

-Leberwerte

-Bluteiweiss

-Nierenwerte

-Hepatitis-A, -B, -C-Serologie

-Ggf. Tuberkulose-Ausschluss

-Ggf. Röntgenaufnahme des Brustkorbs

Während der Therapie:

-Ärztliche Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

-Komplettes Blutbild sowie Blutplättchen wöchentlich in den ersten beiden Wochen, dann 2-wöchentlich für den nächsten Monat und weiterhin abhängig von der Anzahl der weissen Blutkörperchen und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich

-Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum

-Kontrolle der Nierenfunktion/Kreatinin-Werte im Serum

-Befragung des Patienten bezüglich etwaiger Lungenfunktionsstörungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung

-Feingewebliche Untersuchungen von Lebergewebe (Leberbiopsie): bei der langfristigen Behandlung sollen aufgrund der möglichen leberschädigenden Wirkung feingewebliche Untersuchungen des entnommenen Lebergewebes durchgeführt werden. Risikofaktoren sind eine Gesamtdosis von 1.0 bis 1.5 g; Alkoholkrankheit (auch in der Vorgeschichte); andauernde Erhöhung bestimmter Leberenzyme im Blut, Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C, Familienvorgeschichte einer erblichen Lebererkrankung, Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), Adipositas (krankhafte Fettsucht), Vorgeschichte mit Einnahme leberschädigender Arzneimittel oder Kontakt mit leberschädigenden Chemikalien.

Bei schweren Formen der rheumatoiden Arthritis und Psoriasis arthropathica stellen das Patientenalter bei Erstanwendung und die Therapiedauer Risikofaktoren für eine Leberschädigung dar. Nur bei Patienten mit vermuteter vorbestehender Lebererkrankung sollte vor Therapiebeginn eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Die Durchführung einer Leberbiopsie während der Therapie wird empfohlen, wenn die Leberwerte während der Behandlung mit Methotrexat oder nach dessen Absetzen langfristig verändert sind.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden während der Anfangsphase der Behandlung, bei Dosiserhöhung, während Phasen eines grösseren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z.B. Austrocknung, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika).

Bei der Anwendung von Nordimet können Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten. Im Einzelfall kann die Fähigkeit zum Fahren und/oder zum Bedienen von Maschinen oder Werkzeugen eingeschränkt sein. Dies gilt vor allem bei der gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat mit Alkohol.

Während der Behandlung mit Nordimet können Nebenwirkungen auftreten, die das zentrale Nervensystem betreffen wie Müdigkeit und Schwindel. Daher kann in einigen Fällen Ihre Fähigkeit beeinträchtigt sein, ein Fahrzeug zu führen und/oder Maschinen zu bedienen. Wenn Sie sich müde oder benommen fühlen, sollten Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

-an anderen Krankheiten leiden,

-Allergien haben oder

-anderen Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

-kürzlich andere Arzneimittel eingenommen oder angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen oder anzuwenden, auch wenn es um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) einschliesslich Salicylsäure zu einer Verminderung der tubulären Sekretion (Ausscheidung über die Niere) von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität. In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antiphlogistika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit derartigen Medikamenten kann unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Methotrexat führen und dadurch erhöhte Methotrexat-Plasmaspiegel mit klinischen Anzeigen und Symptomen einer Methotrexat-Toxizität verursachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung durch Methotrexat wird durch Alkoholkonsum oder durch die Einnahme anderer leberschädigender Medikamente erhöht. Auf Alkoholkonsum sollte ganz verzichtet werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, Kontrazeptiva zum Einnehmen, Tetrazykline, Amidopyridin-Derivate, Sulfonamiden und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Serumalbuminbindung (Serumeiweiss) und steigern so die biologische Verfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid (Gichtmittel) und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

Penicilline, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin (antibakterielle Arzneimittel) können die Ausscheidung von Methotrexat über die Nieren im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger Toxizität für Blutbild und Magen-Darm-Trakt auftreten können. Die Anwendung von Methotrexat mit Ciprofloxacin sollte sorgfältig überwacht werden.

Antibiotika zum Einnehmen wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht über den Darm aufnehmbare Breitbandantibiotika können die Aufnahme von Methotrexat über die Darmwand herabsetzen oder den Kreislauf über die Leber in den Darm (enterohepatischer Kreislauf) beeinflussen, indem sie die Darmflora und die Verstoffwechslung von Methotrexat durch Bakterien hemmen.

Bei der (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung durch die Therapie mit Methotrexat zu beachten.

Wechselwirkungen können insbesondere bei stickoxid-basiertem Narkosemittel (Lachgas) auftreten; sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn bei Ihnen Operation ansteht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von folinsäurehaltigen Arzneimitteln sowie Vitaminzubereitungen, die Folsäure oder ihre Abkömmlinge enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und Antirheumatika (z.B. Goldverbindungen, Penicilamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen (giftigen) Wirkung von Methotrexat im Allgemeinen nicht zu rechnen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat mit Sulfasalazin (Basis-Antiphlogistikum) wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrte Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Methotrexat kann die Ausscheidung von Theophyllin (Asthmamittel) über die Nieren reduzieren. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Konzentration im Blut bestimmt werden.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid (Basistherapeutikum) kann das Risiko für Panzytopenie erhöhen.

Methotrexat führt zu erhöhten Konzentrationen von Mercaptopurinen (Zellgifte) im Plasma. Die Kombination von beiden kann deshalb eine Dosisanpassung erfordern.

Während der Therapie mit Methotrexat sollten Sie übermässigen Konsum von Kaffee, koffeinhaltigen Kaltgetränken oder schwarzem Tee vermeiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Darf Nordimetwährend einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Schwangerschaft

Wenden Sie Nordimet während der Schwangerschaft oder wenn Sie versuchen schwanger zu werden, nicht an. Methotrexat kann zu Geburtsfehlern führen, ungeborene Kinder schädigen oder Fehlgeburten auslösen. Es ist mit Fehlbildungen von Schädel, Gesicht, Herz und Blutgefässen, Gehirn und Gliedmassen verbunden. Daher ist es sehr wichtig, dass Methotrexat nicht an schwangere Patientinnen oder an Patientinnen, die planen schwanger zu werden, gegeben wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen jede Möglichkeit einer Schwangerschaft mit angemessenen Massnahmen (Schwangerschaftstest) ausschliessen bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Während der Behandlung mit Methotrexat und 6 Monate nach dem Ende der Behandlung müssen Sie eine Schwangerschaft vermeiden. Deshalb müssen Sie während dieses gesamten Zeitabschnitts eine zuverlässige Verhütung sicherstellen.

Falls Sie während der Behandlung schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt/ihrer Ärztin. Es sollte Ihnen eine Beratung über das Risiko schädigender Wirkungen der Behandlung auf das Kind angeboten werden. Wenn Sie schwanger werden möchten, sollten Sie vor dem geplanten Behandlungsbeginn Ihren Arzt/Ihre Ärztin aufsuchen, der/die Sie zur Beratung eventuell an einen Spezialisten überweisen wird.

Stillzeit

Stillen Sie nicht während der Behandlung, da Methotrexat in die Muttermilch übertritt. Sollte Ihr behandelnder Arzt/Ihre behandelnde Ärztin die Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit für unabdingbar halten, müssen Sie mit dem Stillen aufhören.

Fruchtbarkeit des Mannes

Die verfügbaren Fakten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in einer Dosis von weniger als 30 mg/Woche erhält. Aber das Risiko kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Methotrexat kann erbgutschädigend sein und die Spermaproduktion beeinträchtigen, verbunden mit der Möglichkeit von Geburtsschäden. Während der Behandlung mit Methotrexat und 6 Monate nach der Behandlung sollten Sie die Zeugung von Kinder oder Samenspenden vermeiden.

Wie verwenden Sie Nordimet?

Wenden Sie Nordimet immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin an. Die tägliche Anwendung von Methotrexat oder höherer Dosen als verordnet kann schwerwiegende Komplikationen verursachen, die in Einzelfällen auch zum Tod führen können.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7.5 mg einmal wöchentlich als Einmalgabe.

Bei noch unzureichender Wirkung kann die Dosis von Nordimet bei guter Verträglichkeit schrittweise um 2.5 mg erhöht werden. Alternativ kann auch mit einer höheren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15 bis 20 mg. Jedoch sollte eine Wochendosis von 20 mg im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Behandlungserfolgs sollte – soweit möglich – die Dosis schrittweise bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis vermindert werden.

Dosierung bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 bis 15 mg/m² Körperoberfläche/Woche. Eine höhere Dosierung ist in Ausnahmefällen bei unzureichender Wirkung möglich, wobei eine höhere Frequenz von Kontrolluntersuchungen angezeigt ist.

Dosierung bei schweren Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica

Es wird eine Testdosis von 2.5 bis 5 mg zur Abschätzung der möglichen schädigenden Wirkungen empfohlen. Bei unverändertem Blutbild eine Woche später Fortführung mit ca. 7.5 mg. Die Dosis kann unter Überwachung des Blutbildes schrittweise (in Schritten von 5 bis 7.5 mg/Woche) gesteigert werden, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine wöchentliche Dosis von 30 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung wöchentlich verringert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion gelten entsprechende Dosisreduktionen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten Nordimet nur mit Vorsicht anwenden. Sollte der Bilirubinwert >5 mg/dl betragen, darf Methotrexat nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Injektion mit Nordimet erfolgt einmal wöchentlich. Nordimet darf nicht täglich angewendet werden. Es empfiehlt sich einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Injektion festzulegen.

Nordimet ist eine langfristige Therapie. Bei rheumatoider Arthritis ist mit einer Besserung der Beschwerden im Allgemeinen nach 4 bis 8 Wochen ab Behandlungsbeginn zu rechnen. Nach Absetzen von Nordimet kann es zum Wiederauftreten der Beschwerden kommen.

Bei der Behandlung von Psoriasis tritt im Allgemeinen ein Ansprechen auf die Therapie nach 2 bis 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend der Krankheitsausprägung und den Laborwerten weitergeführt oder abgesetzt.

Hinweise zur Anwendung, wenn Sie sich Nordimet selber unter die Hautfalte spritzen

Lesen Sie die Anweisungen sorgfältig durch, bevor Sie mit der Injektion beginnen. Wenden Sie die Injektionstechnik immer genau so an, wie es Ihnen vom Arzt, Apotheker, bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin oder medizinischen Fachpersonal gezeigt worden ist.

Wenn Sie Fragen oder Probleme mit der Anwendung haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder das medizinische Fachpersonal.

Vorbereitung

Wählen Sie eine saubere, gut beleuchtete und glatte Arbeitsfläche.

Legen Sie vor der Anwendung die notwendigen Utensilien bereit:

-1 Nordimet Pen sowie den Alkoholtupfer

Waschen Sie sich sorgfältig die Hände. Prüfen Sie vor der Anwendung den Nordimet Pen auf sichtbare Beschädigungen (oder Risse).

Injektionsstelle

Für die Injektion eignen sich die folgenden Stellen am besten:

-oberer Bereich der Oberschenkel

-Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs

Falls Ihnen eine andere Person bei der Injektion hilft, kann sie Ihnen die Injektion auch in die Rückseite eines Arms, direkt unterhalb der Schulter geben.

Wählen Sie für jede Injektion eine andere Injektionsstelle. So verringern Sie das Risiko, dass an der Injektionsstelle Reizungen auftreten.

Wählen Sie für die Injektion niemals Hautstellen, die empfindlich, blutunterlaufen, gerötet, verhärtet oder narbig sind oder Dehnungsstreifen aufweisen. Falls Sie an Psoriasis leiden, sollten Sie versuchen, möglichst nicht direkt in Hauterhebungen, verdickte, gerötete oder schuppige Hautpartien oder Verletzungsstellen zu injizieren.

Injizieren der Lösung

1.Nehmen Sie den Nordimet Pen aus der Verpackung und lesen Sie die Packungsbeilage sorgfältig durch. Der Pen muss bei Raumtemperatur aus der Verpackung genommen werden.

2.Nehmen Sie den gebrauchsfertigen Pen aus dem Umkarton und sehen Sie sich den Pen genau an. Durch das Sichtfenster sollten Sie eine gelbe Flüssigkeit sehen. Möglicherweise sehen Sie eine kleine Luftblase. Diese hat keinen Einfluss auf die Injektion und schadet Ihnen nicht.

3.Desinfektion: Wählen Sie eine Injektionsstelle und säubern Sie diese mit dem mitgelieferten Alkoholtupfer.

4.Halten Sie den Pen an seinem Körper fest und nehmen Sie die Kappe ab. Behalten Sie den Pen in der Hand, nachdem Sie die Kappe abgenommen haben. Der Pen darf nicht mit irgendetwas in Berührung kommen. So ist sichergestellt, dass er nicht versehentlich aktiviert wird und dass die Nadel sauber bleibt.

5.Nehmen Sie die Haut an der Injektionsstelle zwischen Daumen und Zeigefinger, sodass sich eine Hautfalte bildet. Achten Sie darauf, dass Sie diese Hautfalte während der gesamten Injektionsdauer halten.

6.Bewegen Sie den Pen auf die Hautfalte (Injektionsstelle) zu. Der Nadelschutz zeigt dabei direkt auf die Injektionsstelle. Setzen Sie den gelben Nadelschutz so auf die Injektionsstelle auf, dass der Rand des Nadelschutzes überall die Haut berührt.

7.Drücken Sie den Pen auf Ihre Haut, bis Sie einen «Klick» hören und spüren. Damit ist der Pen aktiviert und die Lösung wird automatisch in Ihre Haut gespritzt.

8.Die Injektion dauert nicht länger als 10 Sekunden. Sie spüren und hören einen zweiten „Klick“, wenn die Injektion beendet ist.

9.Warten Sie noch 2 bis 3 Sekunden, bevor Sie den Pen von der Haut nehmen. Der Nadelschutz des Pens ist jetzt verriegelt, um Nadelstichverletzungen zu verhindern. Jetzt können Sie die Hautfalte loslassen.

10.Prüfen Sie das Innere des Pens durch das Sichtfenster. Sie sollten grünen Kunststoff sehen. Das bedeutet, dass die gesamte Flüssigkeit injiziert wurde.

Methotrexat darf nicht mit der Oberfläche der Haut oder der Schleimhaut in Berührung kommen. Falls dies doch geschehen sein sollte, muss der betroffene Bereich sofort mit reichlich Wasser gespült werden.

Wenn Sie die Anwendung von Nordimet vergessen haben

Haben Sie die Dosis vergessen, so holen Sie sie innerhalb von 24 Stunden nach dem festgelegten Tag nach. Sollte eine längere Verzögerung auftreten, sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin. Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, um eine einzelne ausgelassene Dosis auszugleichen, sondern fahren Sie mit der angegebenen Dosierung fort. Fragen Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin um Rat.

Wenn Sie die Anwendung von Nordimet abbrechen

Sie sollten die Behandlung mit Nordimet nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin unterbrechen oder beenden. Wenn Sie eine schwerwiegende Nebenwirkung vermuten, sollten Sie umgehend Rücksprache mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin nehmen.

Wenn Sie eine grössere Menge Nordimet angewendet haben, als Sie sollten

Die schädlichen Wirkungen bei einer Überdosierung betreffen hauptsächlich das blutbildende System. Spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung ist Calciumfolinat.

Bei einem starken Abfall der weissen Blutkörperchen oder anderen Anzeichen für eine Überdosierung sollten umgehend 6 bis 12 mg Calciumfolinat in eine Vene oder in einen Muskel injiziert werden. Die gleiche Dosis ist anschliessend mehrfach (mindestens viermal) in 3- bis 6-stündigen Abständen zu verabreichen.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine vermehrte Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins notwendig sein. Eine wirksame Ausscheidung von Methotrexat über die Nieren wurde durch eine akute, mit Pausen durchgeführte Blutwäsche mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Vor der Einnahme von Folsäurepräparaten empfiehlt sich die Kontrolle der Vitamin-B12-Spiegel, da durch Folatgabe, insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahre ein Vitamin-B12-Mangelzustand markiert werden kann.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung mit Nordimet benachrichtigen Sie bitte umgehend Ihren Arzt/Ihre Ärztin. Diese(r) kann entsprechend der Schwere einer Vergiftung über die erforderlichen Massnahmen entscheiden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Nordimet haben?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Auch bei niedriger Dosierung können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, die zur Unterbrechung bzw. Beendigung der Behandlung zwingen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Nordimet beobachtet.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

-Entzündungen und Geschwürbildung im Mund- und Rachenraum, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Gabe von Nordimet), Verdauungsstörungen

-Anstieg der Leberwerte ALAT (GPT), ASAT (GOT), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

-Nordimet kann Störungen der Blutzellbildung mit einer krankhaften Verminderung der weissen und/oder roten Blutkörperchen und/oder der Blutplättchen (Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie) verursachen.

-Durchfall (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Gabe von Nordimet)

-Unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat kann sich eine allergisch bedingte Entzündung des Lungengerüstes und der Lungenbläschen (interstitielle Pneumonitis/Alveolitis) entwickeln und zu Todesfällen führen. Typische Symptome können sein: allgemeines Unwohlsein, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Schmerzen im Brustkorb, Fieber

-Hautrötung, Hautausschlag, Juckreiz

-Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schläfrigkeit (treten vor allem am Tag nach der Anwendung von Nordimet auf)

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

-Gürtelrose (Herpes zoster)

-maligne Lymphome, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben

-Schädigungen des Knochenmarks, die zu einem starken Abfall der weissen Blutkörperchen (Agranulozytose) oder aller Blutzellen (Panzytopenie) führen, Störungen der Blutbildung

-schwere allergische Reaktionen mit Haut- und Schleimhautschwellungen, Luftnot, Herzrasen und Blutdruckabfall bis hin zum Kreislaufversagen (anaphylaktischen Schock)

-diabetische Stoffwechsellage (Anstieg der Blutzuckerwerte)

-Geschwüre und Blutungen des Magen-Darm-Traktes

-Entzündungen und Geschwüre im Bereich der Harnblase (Zystitis evtl. mit Blut im Urin), Blasenentleerungsstörungen (Dysurie)

-Leberverfettung, chronische Leberfibrose (Vermehrung des Bindegewebes), Leberzirrhose (bindegewebige bzw. narbig-bindegewebige Umwandlung von Lebergewebe), Abfall des Serumalbumins (Serumeiweiss)

-bindegewebige Umwandlung des Lungengerüsts (Lungenfibrose)

-Nesselausschlag, erhöhte Empfindlichkeit der Haut bei Sonneneinstrahlung (Fotosensibilität), verstärkte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, schmerzhafte Abschürfung von psoriatischer Plaque, Rheumaknoten; als schwere toxische (giftige) Erscheinungen: herpesähnliche Hautausstülpungen; lebensbedrohliche allergische Hautreaktionen, die mit einer schweren Störung des Allgemeinbefindens und Fieber einhergehen (Stevens-Johnson-Syndrom), toxische (giftige) blasige Ablösung von Oberhaut, Mund- und Nasenschleimhaut (epidermale Nekrolyse [Lyell-Syndrom])

-Blutgefässentzündung (Vaskulitis) (als schwere toxische Erscheinung)

-Depressionen

-Schwindel, Verwirrtheit, Anfälle

-Entzündungen und Geschwüre im Bereich der Scheide (Harnblase)

-Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Verminderung der Knochenmasse (Osteoporose)

-Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

-Blutarmut in Verbindung mit einer Vergrösserung der roten Blutkörperchen (megaloblastäre Anämie)

-Darmentzündung, Blut im Stuhl, Zahnfleischentzündung, Malabsorption

-Vermehrung stickstoffhaltiger Proteinstoffwechselprodukte im Blut (Azotämie); Nierenversagen, zu wenig Harnproduktion

-akute Leberentzündung (Hepatitis) und Leberschädigung (Hepatotoxizität)

-Entzündungen im Rachenbereich (Pharyngitis), Atemstillstand

-verstärkte Pigmentierung der Nägel, Ablösung des Nagels, Akne, punktförmige Hautblutungen (Petechien), kleinflächige Hautblutungen (Ekchymosen), erythematöse Hautausschläge, Erythema multiforme (Hautrötung infolge Erweiterung und vermehrter Füllung der Blutgefässe)

-thromboembolische Ereignisse (Verschluss von Gefässen durch Blutgerinnsel, einschliesslich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Retinavenenthrombose und Lungenembolie)

-Stimmungsschwankungen

-Schwere Sehstörungen

-erniedrigter Blutdruck (Hypotonie)

-Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Behinderung der Herzfüllung durch Erguss im Herzbeutel (Perikardtamponade), Flüssigkeitsansammlung zwischen den Herzbeutelblättern (Perikarderguss)

-Verminderung der Spermienzahl (Oligospermie) sowie Störungen des weiblichen Zyklus

-Knochenbruch durch Belastung

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

-Herpes-simplex-Hepatitis Entzündungen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion (opportunistische Infektionen), die teilweise tödlich verlaufen, tödlich verlaufende Sepsis (Blutvergiftung), Infektionen hervorgerufen durch Pilze (Histoplasma- und Kryptokokkus-Mykosen), durch Bakterien (Nokardiose), durch Viren (durch Zytomegalievirus hervorgerufene Infektionen, einschliesslich Lungenentzündung), verbreiteter Herpes simplex, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion und Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion

-schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, Blutarmut infolge unzureichender Bildung roter Blutkörperchen (aplastische Anämie), Erkrankungen der Lymphknoten (Lymphadenopathie) und unkontrollierte Vermehrung von Lymphzellen (lymphoproliferative Erkrankungen), z.T. reversibel, Vermehrung der sog. eosinophilen Granulozyten (Eosinophilie) und Verminderung der sog. neutrophilen Granulozyten im Blut (Neutropenie)

-Sepsis (Blutvergiftung)

-Hypogammaglobulinämie, allergische Entzündung, Entzündung der Blutgefässe (Vaskulitis), Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Infektionsbegünstigung (Immunsuppression)

-Bluterbrechen, Chronische Verstopftheit des Dickdarms

-Leberentzündung, Leberschädigung

-Lungenentzündung, die durch den Erreger Pneumocystis carinii verursacht wird; andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Pleuraerguss

-Nagelumlauf (akute Paronychie), Auftreten von Furunkeln an verschiedenen Körperstellen (Furunkulose), bleibende Erweiterung kleiner oberflächlicher Hautgefässe (Teleangiektasie)

-Muskelschwäche, Schmerzen in Armen und Beinen, metallischer Geschmack im Mund, Meningismus (Zeichen einer Hirnhautentzündung mit starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Lähmungen, Nackensteifigkeit und Bewusstseinstrübung), akute Hirnhautentzündung (aseptische Meningitis)

-Bindehautentzündung (Konjunktivitis), Retinopathie

-Schlaflosigkeit

-vermehrte Eiweissausscheidung mit dem Urin (Proteinurie)

-Verlust des sexuellen Interesses (Libidoverlust), Impotenz, Unfruchtbarkeit, Scheidenausfluss, Vergrösserung der männlichen Brustdrüse

-lymphoproliferative Erkrankungen (übermässige Produktion von weissen Blutkörperchen)

Häufigkeit nicht bekannt:

-Blutung aus der Lunge, Knochenschädigung am Kiefer (als Folge der übermässigen Produktion von weissen Blutkörpern)

-Gewebezerstörung an der Injektionsstelle

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 25°C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit Nordimet umgehen oder es verabreichen.

Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Schleimhäuten in Berührung kommen. Im Falle einer Kontamination müssen die betroffenen Areale sofort mit einer ausreichenden Menge Wasser abgespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Jegliche nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Die Injektionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Nordimet enthalten?

1 ml Nordimet enthält:

Wirkstoffe

25 Milligramm Methotrexat als Methotrexat Dinatrium

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (für die pH-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

66568 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Nordimet? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Es sind folgende Packungsgrössen erhältlich:

Nordimet 7.5 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 10 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 12.5 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 15 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 17.5 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 20 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 22.5 mg, Fertigpen; 1, 4

Nordimet 25 mg, Fertigpen; 1, 4

Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 1 Alkoholtupfer bzw. 4 Fertigpens und 4 Alkoholtupfer.

Zulassungsinhaberin

Nordic Pharma GmbH, Zürich

Diese Packungsbeilage wurde im September 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Qu'est-ce que Nordimet et quand doit-il être utilisé ?

Sur prescription du médecin.

Nordimet est un analogue de l'acide folique et présente les propriétés suivantes:

-En tant qu'antimétabolite (liaison qui bloque ou modifie un processus métabolique essentiel à la vie) il bloque la prolifération des cellules qui se divisent rapidement

-En tant qu'immunosuppresseur il inhibe ou affaiblit les réactions indésirables d'auto-défense de l'organisme

-En tant qu'antiphlogistique il possède des propriétés anti-inflammatoires

Nordimet est utilisé en cas de:

-Polyarthrite rhumatoïde active chez l'adulte

-Formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile idiopathique active et sévère (inflammation active sans cause identifiable de plusieurs articulations [≥5] se produisant pour la première fois pendant l'enfance ou l'adolescence en l'absence de réponse aux AINS)

-Formes sévères de psoriasis vulgaire ou de psoriasis avec atteinte articulaire (psoriasis arthropathique) en cas de réponse insuffisante au traitement conventionnel.

Il convient impérativement de veiller à respecter la dose recommandée 1 fois par semaine dans le cadre du traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis. Une administration quotidienne accidentelle de la dose recommandée peut provoquer de graves intoxications en partie susceptibles d'entraîner le décès.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

L'innocuité lors de l'utilisation de Nordimet en association avec d'autres médicaments peut dans certains cas n'avoir fait l'objet d'aucune recherche. Si vous prenez d'autres médicaments, parlez-en avec votre médecin avant de prendre Nordimet.

Quand Nordimet ne doit-il pas être utilisé ?

Nordimet ne doit pas être utilisé:

-Si vous avez déjà présenté une allergie au méthotrexate ou à d'autres ingrédients de Nordimet

-En cas de lésion hépatique ou d'autres maladies hépatiques chroniques

-En cas d'abus d'alcool

-Si vous souffrez de troubles de la fonction rénale (excrétion rénale de créatinine inférieure à 20 ml/min ou valeurs sériques de créatinine supérieures à 2 mg/dl)

-Si vous souffrez actuellement de maladies du système hématopoïétique (formation des cellules sanguines) vous devez en parler à votre médecin

-Si vous présentez une limitation des fonctions du système de défense de l'organisme

-Si vous souffrez d'une infection sévère ou existante, comme la tuberculose ou le VIH

-Si vous présentez des ulcérations dans la région de la bouche, de l'estomac et des intestins

-Si vous êtes enceinte ou désirez l'être (voir «Grossesse/Allaitement»)

-Si vous allaitez

-Si vous êtes vacciné ou prévoyez de vous faire vacciner avec des vaccins vivants;

-Après un certain type d'anesthésie (anesthésie au protoxyde d'azote)

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Nordimet ?

Des saignements aigus des poumons chez des patients atteints d'une maladie rhumatologique sous-jacente ont été signalés avec le méthotrexate. Si vous ressentez des symptômes comme des crachats sanguinolents ou de la toux, communiquez immédiatement avec votre médecin.

Nous vous conseillons de discuter avec votre médecin des bénéfices et des risques potentiels liés à un traitement par le méthotrexate avant de commencer à prendre Nordimet. Votre médecin vous informera des signes et symptômes précoces d'intoxication dans le cadre d'un traitement par le méthotrexate. Il est important que vous utilisiez Nordimet exactement comme il vous l'a été prescrit.

L'administration du méthotrexate à une fréquence ou à des doses plus élevées que prescrit peut provoquer de graves affections, y compris le décès. Nordimet doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin.

Le traitement par le méthotrexate doit être instauré et administré uniquement sous la surveillance de médecins disposant d'une expérience suffisante dans le diagnostic et le traitement de la maladie concernée. Faites preuve d'une prudence particulière lors de l'administration du méthotrexate et prévenez immédiatement votre médecin si vous

-avez une infection ou une réaction cutanée sévère

-présentez une toux ou une détresse respiratoire

-êtes exposé(e) à la varicelle ou au zona sans avoir déjà contracté ces maladies

-remarquez des saignements ou des contusions inhabituels, la présence de sang dans les urines ou les selles ou des taches rouges sur votre peau

-vous faites vacciner

-devez nécessiter une intervention chirurgicale sous anesthésie (anesthésie au protoxyde d'azote)

Au cours du traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes (infections survenant suite à un trouble de la réaction immunitaire) ainsi que des pneumonies peuvent se produire.

Des pneumonies associées à des symptômes déjà présents mais qui ne sont pas encore visibles sur les clichés radiographiques, comme une sensation générale de maladie, une toux irritative sèche, un essoufflement allant jusqu'à la détresse respiratoire, une toux, des douleurs thoraciques, une fièvre et des infiltrats apparaissant sur le cliché radiographique du thorax ou une pneumonie non spécifique survenant au cours du traitement par le méthotrexate peuvent être les signes d'une éventuelle lésion dangereuse potentiellement fatale. Des affections pulmonaires induites par le méthotrexate peuvent se produire à tout moment au cours du traitement. Ces dernières ne se sont pas toujours entièrement résorbées et se produisaient déjà à de faibles doses de 7.5 mg/semaine.

En cas de suspicion d'une inflammation du poumon due au méthotrexate, le traitement par Nordimet doit être interrompu et le patient doit immédiatement consulter un médecin. Une distinction par rapport aux infections, y compris la pneumonie, est requise.

Certains types d'anesthésiques influencent l'effet du méthotrexate et peuvent entraîner des effets secondaires graves et mortels. Avertissez votre médecin si vous devez subir une chirurgie sous anesthésie générale (anesthésie à l'oxyde nitreux).

Précautions particulières pour le traitement avec Nordimet

Le méthotrexate affecte temporairement la production de spermatozoïdes et d'ovules, mais dans la plupart des cas c'est réversible. Le méthotrexate peut causer des fausses couches et des malformations congénitales graves. Vous devez éviter toute grossesse pendant le traitement au méthotrexate et pendant au moins six mois après la fin du traitement (voir aussi la section « Nordimet peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ? »).

Examens de contrôle recommandés

Nordimet peut provoquer des effets secondaires graves, même à faible dose. Afin d'identifier rapidement ces derniers, un contrôle médical régulier et à intervalles rapprochés est indispensable.

Avant le début du traitement:

-Hémogramme complet avec numération plaquettaire

-Paramètres hépatiques

-Protéines sanguines

-Paramètres rénaux

-Sérologie de l'hépatite A, B, C

-Exclusion de la tuberculose, le cas échéant

-Radiographie thoracique, le cas échéant

Au cours du traitement:

-Examen médical de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler d'éventuelles altérations de la muqueuse

-Hémogramme complet avec numération plaquettaire chaque semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le premier mois et ensuite une fois par mois environ en fonction du nombre de globules blancs et de la stabilité du patient

-Contrôle des enzymes hépatiques dans le sérum

-Contrôle de la fonction rénale / valeurs sériques de la créatinine

-Questions adressées au patient à propos d'éventuels troubles de la fonction pulmonaire, le cas échéant examen de la fonction pulmonaire

-Examens détaillés des tissus du foie (biopsie hépatique): des examens détaillés des tissus hépatiques prélevés doivent avoir lieu en cas de traitement prolongé en raison de l'effet hépatotoxique potentiel. Les facteurs de risque sont une dose totale de 1.0 à 1.5 g; une alcoolodépendance (également dans les antécédents); une hausse continue des concentrations de certaines enzymes hépatiques dans le sang, des antécédents de maladies hépatiques, y compris d'hépatite chronique B ou C, des antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, le diabète sucré, l'obésité, des antécédents de prise de médicaments hépatotoxiques ou le contact avec des substances chimiques hépatotoxiques.

L'âge du patient lors de la première administration et la durée du traitement constituent des facteurs de risque de lésion hépatique pour les formes sévères de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis arthropathique. Une biopsie hépatique préalable au début du traitement ne doit être effectuée que chez les patients présentant une maladie hépatique antérieure présumée. La réalisation d'une biopsie hépatique au cours du traitement est recommandée en cas de modification à long terme des paramètres hépatiques au cours du traitement par le méthotrexate ou suite à son interruption.

Des examens de contrôle plus fréquents peuvent être nécessaires en début de traitement, lors de l'augmentation de la dose, au cours des phases où il y a un risque élevé d'augmentation des concentrations sanguines du méthotrexate (p.ex. dessèchement, insuffisance rénale, augmentation supplémentaire de la dose de médicaments administrés simultanément, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Des effets secondaires, tels que la fatigue, des vertiges ou une somnolence peuvent se produire lors de l'administration de Nordimet. L'aptitude à conduire et/ou à utiliser des machines ou des outils peut être altérée dans des cas isolés. Cela s'applique notamment à la prise simultanée de méthotrexate et d'alcool.

Des effets secondaires affectant le système nerveux central, comme la fatigue et les vertiges peuvent se produire en cas d'administration de Nordimet. Votre aptitude à conduire un véhicule et/ou à utiliser des machines peut donc dans certains cas être altérée. Si vous vous sentez fatigué(e) ou somnolent(e), nous vous déconseillons de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

-vous souffrez d'une autre maladie

-vous êtes allergique ou

-vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!) ou en utilisez en application externe!

-vous avez récemment pris ou utilisé ou prévoyez de prendre ou d'utiliser d'autres médicaments , y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.

Dans le cadre d'expérimentations animales, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide salicylique, a entraîné une diminution de la sécrétion tubulaire (élimination rénale) du méthotrexate et donc une hausse de la toxicité. Aucune augmentation des effets secondaires ne s'est néanmoins produite dans le cadre des études cliniques comportant l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens et d'acide salicylique à titre de médication concomitante dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des médicaments de ce type peut être poursuivi au cours du traitement par le méthotrexate sous surveillance médicale étroite.

L'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, pantoprazole, lansoprazole) peut retarder ou inhiber l'élimination rénale du méthotrexate et ainsi provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate associées à des signes et des symptômes cliniques d'une intoxication due au méthotrexate. Il convient de faire preuve de prudence avec les patients atteints d'insuffisance rénale.

La probabilité de lésion hépatique due au méthotrexate est augmentée par la consommation d'alcool et la prise d'autres médicaments hépatotoxiques. Il convient de renoncer complètement à la consommation d'alcool.

Les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l'amidopyridine, les sulfonamides et les acides para-aminobenzoïques déplacent le méthotrexate de ses sites de liaison à l'albumine sérique (protéines sériques) et augmentent ainsi sa disponibilité biologique (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide (médicament contre la goutte) et les acides organiques faibles peuvent diminuer l'élimination du méthotrexate et ainsi engendrer une augmentation indirecte de la dose.

Les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine (médicament antibactérien) peuvent réduire dans certains cas l'élimination rénale du méthotrexate, entraînant ainsi une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité simultanée pour l'hémogramme et le système gastro-intestinal. Il convient de surveiller attentivement l'administration du méthotrexate avec la ciprofloxacine.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables par l'intestin peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation passant du foie à l'intestin (circulation entéro-hépatique) en inhibant la flore intestinale et la métabolisation bactérienne du méthotrexate.

Il convient de tenir compte de la possibilité de graves troubles de la formation des cellules sanguines provoqués par le traitement par le méthotrexate en cas de traitement (préalable) par des médicaments entraînant des effets secondaires potentiels affectant la moelle osseuse (p.ex. sulfonamides, triméthoprime/sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).

Des interactions peuvent survenir, en particulier avec les anesthésiques à base de protoxyde d'azote (gaz hilarant); parlez-en à votre médecin si vous devez subir une chirurgie.

L'administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folates (p.ex. sulfonamides, triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut engendrer une aggravation de la toxicité du méthotrexate. Une précaution particulière est donc recommandée en cas de carence en acide folique déjà existante. L'administration simultanée de médicaments contenant de l'acide folinique et de préparations vitaminées qui contiennent elles-mêmes ou dont les dérivés contiennent de l'acide folique peut toutefois altérer l'efficacité du méthotrexate.

Un renforcement de l'effet toxique du méthotrexate n'est pas à prévoir de manière générale en cas d'administration simultanée de méthotrexate et d'anti-rhumatismaux (p.ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).

Bien que l'association du méthotrexate à la sulfasalazine (anti-inflammatoire de base) est susceptible d'entraîner un renforcement de l'effet du méthotrexate en raison de l'inhibition de la synthèse de l'acide folique par la sulfasalazine et donc de multiplier les effets secondaires, ces derniers n'ont été observés que dans de rares cas isolés dans le cadre de plusieurs examens.

Le méthotrexate peut réduire l'élimination rénale de théophylline (anti-asthmatique). Il convient donc de mesurer les concentrations de théophylline dans le sang en cas d'administration simultanée de méthotrexate.

L'administration combinée de méthotrexate et de léflunomide (traitement de base) peut augmenter le risque de pancytopénie.

Le méthotrexate entraîne une augmentation des concentrations des mercaptopurines (cytotoxines) dans le plasma. L'association des deux médicaments peut donc nécessiter une adaptation de la dose.

Veuillez éviter toute consommation excessive de café, de boissons froides contenant de la caféine ou de thé noir pendant le traitement par le méthotrexate.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc presque

« exempt de sodium ».

Nordimet peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Grossesse

N'utilisez pas Nordimet pendant la grossesse ou si vous envisagez une grossesse. Le méthotrexate peut provoquer des malformations à la naissance, porter préjudice au fœtus ou déclencher des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des mesures sur les membres. Il est donc très important de ne pas administrer le méthotrexate à des patientes enceintes ou qui envisagent une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent exclure toute possibilité de grossesse en ayant recours à des mesures appropriées (test de grossesse) avant de commencer le traitement.

Vous devez éviter une grossesse au cours du traitement par le méthotrexate et 6 mois après la fin du traitement. Vous devez donc garantir une contraception fiable pendant toute cette période.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement, ou si vous croyez être enceinte, parlez-en à votre médecin ou professionnel de la santé le plus tôt possible. On devrait vous offrir des conseils sur le risque d'effets indésirables du traitement sur l'enfant. Si vous voulez devenir enceinte, vous devriez consulter votre médecin avant de commencer le traitement, car il ou elle peut vous référer à un spécialiste pour obtenir des conseils.

Allaitement

N'allaitez pas pendant le traitement car le méthotrexate passe dans le lait maternel. Si votre médecin traitant estime que le traitement par le méthotrexate est indispensable pendant l'allaitement, vous devez alors arrêter d'allaiter.

Fertilité masculine

Les données disponibles ne suggèrent pas qu'il y a un risque accru de malformations ou de fausses couches si le père reçoit du méthotrexate à une dose inférieure à 30 mg/semaine. Mais le risque ne peut être totalement exclu. Le méthotrexate peut être mutagène et affecter la production de sperme, avec la possibilité de malformations congénitales. Pendant le traitement au méthotrexate et 6 mois après le traitement, vous devez éviter la procréation d'enfants ou le don de sperme.

Comment utiliser Nordimet ?

Veuillez-vous conformer exactement aux indications de votre médecin ou votre pharmacien lors de l'utilisation de Nordimet. L'administration quotidienne de méthotrexate ou à des doses supérieures aux doses prescrites peut engendrer de graves complications pouvant dans certains cas entraîner le décès.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose de départ recommandée est de 7.5 mg une fois par semaine sous forme d'administration unique.

En cas d'effet insuffisant, il est possible d'augmenter progressivement la dose de Nordimet de 2.5 mg si le traitement est bien toléré. Il est aussi possible de commencer par une dose plus élevée. La dose hebdomadaire moyenne s'élève de 15 à 20 mg. Il est néanmoins déconseillé de manière générale de dépasser une dose hebdomadaire de 20 mg. Une fois le succès thérapeutique souhaité obtenu, il convient, dans la mesure du possible, de diminuer progressivement la dose jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants (à partir de 3 ans) et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée s'élève de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle/semaine. Une posologie plus élevée est possible dans des cas exceptionnels si l'effet est insuffisant; dans ce cas les examens de contrôle doivent être effectués plus fréquemment.

Posologie pour les formes sévères de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropatique

Une dose test de 2.5 à 5 mg est recommandée pour évaluer les éventuels effets néfastes. En l'absence d'altération de l'hémogramme, poursuivre une semaine plus tard avec environ 7.5 mg. Il est possible d'augmenter progressivement la dose sous surveillance de l'hémogramme (par incréments de 5 à 7.5 mg/semaine) jusqu'à obtention d'un résultat thérapeutique optimal. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 30 mg.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être diminuée chaque semaine jusqu'à atteindre la dose d'entretien la plus faible efficace pour chaque patient.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Des réductions posologiques correspondantes s'appliquent aux patients insuffisants rénaux.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique ne doivent prendre Nordimet qu'avec la plus grande prudence. Si le taux de bilirubine est supérieur à 5 mg/dl n'utilisez pas le méthotrexate.

Mode d'administration

L'injection de Nordimet doit être effectuée une fois par semaine. Nordimet ne doit pas être utilisé tous les jours. Il convient de définir un jour de la semaine fixe et approprié pour l'injection.

Nordimet est un traitement à long terme. En cas d'arthrite rhumatoïde, une amélioration des troubles se produit en règle générale 4 à 8 semaines après le début du traitement. Les troubles peuvent réapparaître suite à l'interruption du traitement par Nordimet.

En cas de traitement du psoriasis, il faut en règle générale s'attendre à un délai de réponse au traitement de 2 à 6 semaines. Le traitement est ensuite poursuivi ou interrompu en fonction des caractéristiques de la maladie et des valeurs de laboratoire.

Remarques relatives à l'administration si vous injectez vous-même Nordimet dans un pli cutané

Lisez attentivement les instructions avant de commencer l'injection. Procédez toujours à l'injection de la manière dont le médecin, le pharmacien ou le personnel médical vous l'a montré.

Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou au personnel médical si vous avez des questions ou des problèmes liés à l'utilisation de ce médicament.

Préparation

Choisissez un plan de travail propre, bien éclairé et plat.

Préparez les ustensiles requis avant l'administration:

-1 stylo prérempli Nordimet et le tampon alcoolisé

Lavez-vous soigneusement les mains. Avant l'utilisation, vérifiez que le stylo de Nordimet ne présente pas de dommages visibles (ou de fissures).

Site d'injection

Les sites d'injection les plus appropriés sont les suivants:

-la partie supérieure des cuisses

-le ventre à l'exception de la région autour du nombril

Si une autre personne vous aide à faire l'injection, celle-ci peut également effectuer l'injection sur la face arrière d'un bras, juste en dessous de l'épaule.

Choisissez un site d'injection différent pour chaque injection. Vous diminuez ainsi le risque d'irritations au site d'injection.

Ne choisissez jamais pour l'injection des zones cutanées présentant une sensibilité, une ecchymose, une rougeur, une induration, une cicatrice ou des vergetures. Si vous souffrez de psoriasis, vous devez essayer, dans la mesure du possible, de ne pas réaliser l'injection directement dans des zones cutanées enflées, épaissies, rougies ou squameuses ou des blessures.

Injection de la solution

1.Extrayez le stylo de son emballage et lisez attentivement la notice d'utilisation. Le stylo doit être extrait de l'emballage à température ambiante.

2.Le stylo est prérempli et prêt à l'emploi. Sortir le stylo de sa boîte et examiner visuellement le stylo. On doit voir un liquide jaune au travers de la fenêtre de visualisation. Il est possible que l'on observe la présence d'une petite bulle d'air; celle-ci n'affecte en rien l'injection et est sans danger.

3.Désinfection: choisissez un site d'injection et nettoyez-le à l'aide du tampon alcoolisé.

4.Retirer le capuchon en maintenant le corps du stylo. Après avoir retiré le capuchon, garder le stylo en main. Ne pas mettre en contact avec quoi que ce soit. Cette précaution évite tout risque d'activation accidentelle du stylo et assure le maintien de la propreté de l'aiguille.

5.Pincer délicatement entre le pouce et l'index la peau au site d'injection afin de former un pli. Veiller à maintenir ce pli cutané pendant toute la durée de l'injection.

6.Approcher le stylo du pli cutané (site d'injection) en dirigeant le protège-aiguille directement vers le site d'injection. Placer le protège-aiguille jaune contre le site d'injection en veillant à ce que la totalité de son périmètre se trouve en contact avec la peau.

7.Presser le stylo vers le bas sur la peau jusqu'à entendre et sentir un déclic. Le stylo est ainsi activé et la solution est automatiquement injectée dans la peau.

8.La durée maximale de l'injection est de dix secondes. On entend et ressent un second déclic lorsque l'injection est terminée.

9.Attendre deux à trois secondes avant d'écarter le stylo de la peau. Le protège-aiguille du stylo est alors bloqué de manière à éviter tout risque de piqûre accidentelle. On peut ensuite relâcher le pli cutané.

10.Inspecter visuellement le stylo à travers la fenêtre de visualisation. On doit voir un plastique vert. Cela indique que la totalité du liquide a été injectée.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de la peau ou les muqueuses. En cas de contact, rincer abondamment à l'eau la zone concernée.

Si vous avez oublié d'administrer Nordimet

En cas d'oubli de la dose, effectuez l'injection dans les 24 heures qui suivent le jour fixé. En cas de retard plus important, veuillez consulter au préalable votre médecin. N'administrez pas une double dose afin de compenser une dose oubliée mais poursuivez selon la posologie indiquée. Demandez conseil à votre médecin.

Si vous interrompez l'administration de Nordimet

Vous ne devez pas interrompre ni arrêter le traitement par Nordimet sans consultation de votre médecin. Si vous suspectez la présence d'un effet secondaire grave, consultez immédiatement votre médecin.

Si vous avez administré une quantité de Nordimet supérieure à la quantité prescrite

Les effets néfastes d'un surdosage concernent principalement le système de formation des cellules sanguines. Le folinate de calcium est l'antidote spécifique en cas de surdosage.

En cas de diminution importante du nombre de globules blancs ou de présence d'autres signes de surdosage, il faut injecter immédiatement 6 à 12 mg de folinate de calcium dans une veine ou un muscle. La même dose est ensuite administrée à plusieurs reprises (au moins 4 fois) à intervalles de 3 à 6 heures.

En cas de surdosage très important, une augmentation de l'hydratation et une alcalinisation des urines peuvent s'avérer nécessaire. Une élimination rénale efficace du méthotrexate est obtenue par une hémodialyse aiguë intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Il est recommandé de contrôler les concentrations de vitamine B12 avant la prise de préparations à base d'acide folique, l'administration de folates pouvant provoquer, notamment chez les adultes de plus de 50 ans, une carence en vitamine B12.

En cas de suspicion d'un surdosage de Nordimet, informez-en immédiatement votre médecin. Il peut décider des mesures à prendre en fonction de la gravité de l'intoxication.

Ne changez pas de votre propre chef la posologie prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Nordimet peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables graves peuvent se produire et nécessiter l'interruption ou l'arrêt du traitement, même à de faibles doses.

Les effets secondaires suivants ont été observés au cours du traitement par Nordimet.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

-Inflammations et ulcérations dans la bouche et le pharynx, perte d'appétit, nausée, vomissements, maux de ventre (notamment au cours des 24 à 48 premières heures après l'administration de Nordimet), troubles digestifs

-Augmentation des paramètres hépatiques ALAT (GPT), ASAT (GOT), de la phosphatase alcaline et de la bilirubine

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

-Nordimet peut provoquer des troubles de la formation des cellules sanguines s'accompagnant d'une diminution pathologique du nombre de globules blancs et/ou rouges et/ou des plaquettes (leucopénie, anémie, thrombocytopénie)

-Diarrhée (surtout dans les premières 24 à 48 heures qui suivent l'administration de Nordimet)

-Une inflammation d'origine allergique du tissu de soutien des poumons et des alvéoles pulmonaires (pneumonie interstitielle/alvéolite) peut se développer et provoquer le décès, indépendamment de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Symptômes caractéristiques pouvant apparaître: malaise général, toux irritative sèche, essoufflement pouvant aller jusqu'à une détresse respiratoire au repos, douleurs thoraciques, fièvre

-Rougeur cutanée, éruption cutanée, démangeaisons

-Maux de tête, fatigue et somnolence (se produisant surtout le lendemain de l'administration de Nordimet)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

-Zona (herpès zoster)

-Lymphomes malins qui se résorbent dans certains cas suite à l'interruption du traitement par le méthotrexate

-Lésions de la moelle osseuse provoquant une forte diminution du nombre de globules blancs (agranulocytose) ou de toutes les cellules sanguines (pancytopénie), troubles de la formation des cellules sanguines

-Réactions allergiques sévères caractérisées par une tuméfaction de la peau et des muqueuses, une détresse respiratoire, une accélération du rythme cardiaque et une chute de la pression artérielle jusqu'à l'arrêt circulatoire (choc anaphylactique)

-Métabolisme diabétique (augmentation des valeurs de glycémie)

-Ulcères et saignements du système gastro-intestinal

-Inflammations et ulcérations au niveau de la vessie (cystite, éventuellement avec présence de sang dans les urines), troubles de la miction (dysurie)

-Dégénérescence graisseuse du foie, fibrose chronique du foie (prolifération du tissu conjonctif), cirrhose du foie (dégénération conjonctive ou fibreuse du tissu du foie), diminution de l'albumine sérique (protéines sériques)

-Altération fibreuse du tissu de soutien des poumons (fibrose pulmonaire);

-Urticaire, augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons du soleil (photosensibilité), pigmentation accrue de la peau, chute de cheveux, érosion douloureuse des lésions psoriasiques, nodules rhumatoïdes, troubles toxiques graves: protubérances cutanées semblables à des lésions herpétiques; réactions cutanées allergiques mortelles associées à un trouble grave de l'état général et à une fièvre (syndrome de Stevens-Johnson); décollement bulleux toxique de l'épiderme et des muqueuses buccale et nasale (nécrolyse épidermique toxique [syndrome de Lyell])

-Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) (sous forme d'une manifestation toxique sévère)

-Dépressions

-Vertiges, confusion, crises d'épilepsie

-Inflammations et ulcérations au niveau du vagin (vessie)

-Douleurs articulaires, douleurs musculaires, diminution de la masse osseuse (ostéoporose)

-Des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d'un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent apparaître au site d'injection après l'administration intramusculaire de méthotrexate

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

-Anémie liée à un grossissement des globules rouges (anémie mégaloblastique)

-Inflammation intestinale, présence de sang dans les selles, inflammation des gencives, malabsorption

-Propagation de métabolites protéiques contenant de l'azote dans le sang (azotémie), insuffisance rénale, production d'urine trop faible

-Inflammation aiguë du foie (hépatite) et lésion du foie (hépatotoxicité)

-Inflammations dans le pharynx (pharyngite), arrêt respiratoire

-Augmentation de la pigmentation des ongles, décollement des ongles, acné, hémorragies cutanées punctiformes (pétéchies), hémorragies cutanées de faible étendue (ecchymoses), éruptions cutanées érythémateuses, érythème multiforme (rougeur cutanée suite à l'extension et à l'augmentation du remplissage des vaisseaux sanguins)

-Événements thromboemboliques (occlusion de vaisseaux par un caillot sanguin, y compris thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine de la rétine et embolie pulmonaire)

-Sautes d'humeur

-Graves troubles de la vue

-Diminution de la pression artérielle (hypotension)

-Inflammation du péricarde (péricardite), entrave au remplissage des chambres cardiaques par épanchement dans le péricarde (tamponnade péricardique), accumulation de liquide entre les feuillets (épanchement péricardique)

-Diminution du nombre de spermatozoïdes (oligospermie) et troubles du cycle féminin;

-Fracture de stress

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

-Inflammations hépatiques à herpès simplex suite à une altération de la réaction immunitaire (infections opportunistes) pouvant en partie entraîner le décès, septicémie mortelle (empoisonnement du sang), infections provoquées par des champignons (histoplasmose et mycose à cryptocoques), par des bactéries (nocardiose), par des virus (infections provoquées par un cytomégalovirus, y compris la pneumonie), herpès simplex disséminé, réactivation d'une infection par l'hépatite B et aggravation d'une infection par l'hépatite C

-Évolutions sévères de dépression médullaire, anémie due à la formation insuffisante de globules rouges (anémie aplasique), maladies des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) et prolifération incontrôlée de cellules lymphatiques (maladies lymphoprolifératives), prolifération en partie réversible des granulocytes éosinophiles (éosinophilie) et diminution des granulocytes neutrophiles dans le sang (neutropénie)

-Septicémie (empoisonnement du sang)

-Hypogammaglobulinémie, inflammation allergique, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), fièvre (nécessite une clarification pour déterminer l'éventuelle présence d'une septicémie bactérienne ou mycotique!), favorisation des infections (immunosuppression);

-Vomissements de sang, obstruction chronique du gros intestin

-Hépatite, lésion du foie

-Pneumonie provoquée par l'agent pathogène Pneumocystis carinii; autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural

-Panaris (paronychie aiguë), apparition de furoncles à différents endroits du corps (furonculose), extension persistante de petits vaisseaux cutanés superficiels (télangiectasie)

-Faiblesse musculaire, douleurs dans les bras et les jambes, goût métallique dans la bouche, méningisme (signes de méningite associés à de forts maux de tête, nausée, vomissements, paralysies, raideur de la nuque et troubles de la conscience), méningite aiguë (méningite aseptique)

-Conjonctivite, rétinopathie

-Insomnie

-Augmentation de l'excrétion de protéines dans les urines (protéinurie);

-Perte d'intérêt sexuel (perte de libido), impuissance, infertilité, pertes vaginales, augmentation de la taille de la poitrine masculine

-Maladies lymphoprolifératives (production excessive de globules blancs)

Fréquence inconnue

-Saignement des poumons, lésions osseuses à la mâchoire (en raison d'une production excessive de globules blancs)

-Destruction des tissus au site d'injection

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le stylo dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ni administrer Nordimet.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau.

A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.

La solution à injecter ne contient aucun conservateur. La solution d'injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture de l'emballage pour des raisons microbiologiques.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Nordimet ?

1 ml Nordimet contient:

Principes actifs

25 milligrammes de méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajuster la valeur de pH) et eau pour préparations injectables.

Numéro d'autorisation

66568 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Nordimet? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Les conditionnements suivants sont disponibles:

Stylo prérempli Nordimet 7.5 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 10 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 12.5 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 15 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 17.5 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 20 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 22.5 mg; 1, 4

Stylo prérempli Nordimet 25 mg; 1, 4

Chaque paquet contient 1 stylo prérempli et 1 tampon alcoolisé resp. 4 stylos préremplis et 4 tampons alcoolisés.

Titulaire de l'autorisation

Nordic Pharma GmbH, Zürich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Nordimet e quando si usa?

Su prescrizione medica. Nordimet è un analogo dell'acido folico con le seguenti caratteristiche:

-Come antimetabolita (composto che blocca o altera un processo metabolico importante per la vita) inibisce la proliferazione delle cellule a rapida divisione

-Come immunosoppressore sopprime o indebolisce le reazioni di difesa indesiderate dell'organismo

-Come antiflogistico produce effetti antinfiammatori

Nordimet si usa per il trattamento di:

-Artrite reumatoide attiva negli adulti

-Forme poliartritiche dell'artrite idiopatica giovanile attiva severa (infiammazione attiva senza causa apparente di diverse articolazioni [≥5], che compare per la prima volta nell'infanzia o nell'adolescenza, in presenza di insufficiente risposta ai FANS)

-Forme severe di psoriasi comune (psoriasis vulgaris) o di psoriasi con interessamento articolare (artrite psoriasica) che non sono sufficientemente trattabili con la terapia convenzionale.

È importante osservare che nella terapia dell'artrite reumatoide e della psoriasi, la dose raccomandata viene utilizzata 1 volta la settimana e che un'applicazione giornaliera accidentale della dose raccomandata può causare grave intossicazione, in alcuni casi con esito letale.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

La sicurezza durante l'uso di Nordimet in combinazione con altri medicamenti in singoli casi potrebbe non essere ancora stata esaminata. Se utilizza altri medicamenti, ne parli con il suo medico prima di utilizzare Nordimet.

Quando non si può usare Nordimet?

Non usi Nordimet:

-Se ha già avuto reazioni allergiche al metotressato o ad altri componenti di Nordimet

-Se soffre di lesioni epatiche o di altre malattie croniche del fegato

-In caso di abuso di alcool

-Se soffre di disfunzioni renali (eliminazione della creatinina attraverso i reni inferiore a 20 ml/min o valori della creatinina superiori a 2 mg/dl)

-Se soffre attualmente di malattie del sistema ematopoietico (ne parli con il suo medico);

-In caso di limitata funzione del sistema di difesa dell'organismo

-Se è presente un'infezione severa o persistente, ad esempio tubercolosi e HIV

-Se soffre di ulcerazioni della bocca, dello stomaco o dell'intestino

-Se è in gravidanza o desidera avviare una gravidanza (vedere Gravidanza/Allattamento)

-Se allatta al seno

-Se si è sottoposto/a a vaccinazioni o intende vaccinarsi con vaccini vivi

-Dopo un certo tipo di anestesia (anestesia da gas esilarante)

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Nordimet?

Il sanguinamento acuto dai polmoni in pazienti con malattia reumatologica sottostante è stato segnalato con metotrexate. Se si verificano sintomi come espettorato sanguinolento o tosse, contattare immediatamente il medico.

Prima di iniziare l'uso di Nordimet, chieda al suo medico informazioni sui possibili benefici e rischi di una terapia con metotressato. Il medico le spiegherà i primi segni e sintomi dell'intossicazione da terapia a base di metotressato. È importante usare Nordimet esattamente come è stato prescritto.

L'uso di metotressato con maggiore frequenza o a dosi più elevate di quanto prescritto può provocare gravi malattie o persino la morte. Nordimet deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico.

La terapia con metotressato va iniziata e monitorata solo da parte di medici che dispongono di sufficiente esperienza nella diagnosi e nel trattamento della rispettiva malattia. Sia particolarmente prudente nell'assunzione del metotressato e consulti sempre il suo medico se

-è presente un'infezione severa o una reazione cutanea

-compare tosse o affanno

-è esposto/a varicella o herpes zoster e lei non ha ancora avuto queste malattie

-compaiono sanguinamenti insoliti o ecchimosi, sangue nelle urine o nelle feci, o macchie rosse sulla pelle

-si sottopone a vaccinazioni

-dovrebbe richiedere un intervento chirurgico in anestesia (anestesia al protossido d'azoto)

Durante la terapia con metotressato, possono comparire infezioni opportunistiche (cioè conseguenti a un disturbo delle reazioni immunologiche di difesa), tra cui infiammazioni polmonari.

Le infiammazioni polmonari con sintomi che possono precedere le alterazioni radiologiche, quali malessere, tosse secca e stizzosa, affanno o anche fame d'aria, tosse, dolori toracici, febbre e infiltrati all'esame radiografico o un'infiammazione polmonare aspecifica che compare durante la terapia con metotressato, possono essere segni di una lesione potenzialmente pericolosa, con esito anche fatale. Le malattie polmonari indotte da metotressato possono comparire in qualsiasi momento della terapia, non sono sempre regredite completamente e sono comparse già a basse dosi di 7.5 mg/settimana.

Se si sospetta un'infiammazione dei polmoni indotta da metotressato, il trattamento con Nordimet va sospeso e occorre rivolgersi immediatamente a un medico. È necessaria una distinzione dalle infezioni, compresa l'infiammazione polmonare.

Alcuni tipi di anestetici influenzano l'effetto del metotrexate e possono portare a gravi effetti collaterali con esito fatale. Avvisare il medico se avete bisogno di un intervento chirurgico in anestesia generale (anestesia al protossido di azoto).

Precauzioni speciali per il trattamento con Nordimet

Il metotrexate colpisce temporaneamente la produzione di sperma e ovociti, ma nella maggior parte dei casi è reversibile. Il metotrexate può causare aborti e gravi difetti congeniti. È necessario evitare la gravidanza durante il trattamento con metotrexate e per almeno sei mesi dopo il completamento del trattamento (vedi anche il paragrafo "Nordimet può essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento?).

Esami di controllo raccomandati

Anche se Nordimet viene somministrato a basse dosi, possono comparire gravi effetti collaterali. Per riconoscerli tempestivamente, è essenziale il periodico monitoraggio a brevi intervalli di tempo da parte del medico.

Prima dell'inizio del trattamento:

-Quadro ematico completo con conta delle piastrine

-Valori epatici

-Proteine ematiche

-Valori renali

-Sierologia epatite A, B, C

-Event. esclusione della tubercolosi

-Event. esame radiografico del torace

Durante la terapia:

-Visita medica del cavo orale e della gola, alla ricerca di alterazioni delle mucose

-Quadro ematico completo e piastrine a cadenza settimanale nelle prime due settimane, quindi ogni 2 settimane per il mese successivo e, in seguito, a seconda del numero dei globuli bianchi e della stabilità del paziente, circa ogni mese

-Controllo degli enzimi epatici nel siero

-Controllo della funzione renale/dei valori della creatinina nel siero

-Colloquio con il paziente per avere informazioni su possibili disfunzioni polmonari, eventualmente esame della funzione polmonare

-Esami istologici del tessuto del fegato (biopsia epatica): nel trattamento a lungo termine, a causa dei potenziali effetti dannosi sul fegato, devono essere condotti degli esami istologici sul tessuto epatico prelevato. I fattori di rischio sono: dose totale di 1.0-1.5 g; alcolismo (anche all'anamnesi); persistente aumento di determinati enzimi del fegato nel sangue, malattie del fegato all'anamnesi, inclusa l'epatite cronica B o C, storia familiare di una malattia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità, anamnesi di assunzione di medicamenti dannosi per il fegato o contatto con sostanze chimiche che danneggiano il fegato.

Nelle forme gravi di artrite reumatoide e di artrite psoriasica, l'età del paziente al primo utilizzo e la durata della terapia rappresentano fattori di rischio di danno epatico. Solo nei pazienti con sospetta malattia del fegato preesistente, va condotta, prima dell'inizio della terapia, una biopsia epatica. La biopsia epatica durante la terapia è raccomandata se i valori del fegato durante il trattamento con metotressato o dopo la sua sospensione sono alterati a lungo termine.

Esami di controllo più frequenti possono rivelarsi necessari durante la fase iniziale del trattamento, in caso di aumento della dose, durante le fasi di maggior rischio di aumento dei livelli ematici di metotressato (es. disidratazione, ridotta funzione renale, ulteriori dosi aumentate di medicamenti somministrati contemporaneamente, quali ad esempio gli antinfiammatori non steroidei).

In seguito all'uso di Nordimet possono comparire effetti collaterali quali stanchezza, capogiri e stordimento. In casi isolati, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine può essere ridotta. Ciò vale soprattutto in caso di uso concomitante di metotressato e alcool.

Durante il trattamento con Nordimet, possono comparire effetti collaterali che interessano il sistema nervoso centrale, quali stanchezza e capogiri. Perciò, in alcuni casi, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine può essere ridotta. Se compare stanchezza o stordimento, non guidi e non utilizzi macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

-soffra di altre malattie

-soffra di allergie o

-assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

-ha recentemente assunto o usato o intende assumere o usare altri medicamenti, anche quelli non soggetti all'obbligo di prescrizione.

Negli studi sugli animali, gli antinfiammatori non steroidei (FANS), tra cui l'acido salicilico, hanno provocato una riduzione della secrezione tubulare (eliminazione attraverso i reni) di metotressato e, quindi, un aumento della tossicità. Tuttavia, negli studi clinici in cui gli antinfiammatori non steroidei e l'acido salicilico sono stati impiegati come terapia concomitante nell'artrite reumatoide, non si è verificato alcun aumento degli effetti collaterali. Il trattamento dell'artrite reumatoide con tali medicamenti può essere continuato sotto stretto controllo medico durante la terapia con metotressato.

La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo) può causare ritardo o inibizione dell'eliminazione renale del metotressato e, quindi, un aumento dei livelli plasmatici di metotressato, con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. Si raccomanda cautela nei pazienti con ridotta funzione renale.

La probabilità di un danno epatico da metotressato è aumentata dal consumo di alcool o dall'assunzione di altri medicamenti che danneggiano il fegato. Si raccomanda di rinunciare completamente al consumo di alcool.

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell'amidopiridina, sulfamidici e acido p-aminobenzoico spostano il metotressato dal legame con l'albumina sierica (proteina del siero) e aumentano in tal modo la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Anche il probenecid (medicamento contro la gotta) e gli acidi organici deboli possono causare un aumento indiretto della dose, perché possono ridurre l'eliminazione del metotressato.

Penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina (medicamenti antibatterici) possono ridurre in casi isolati l'eliminazione del metotressato attraverso i reni, per cui possono comparire maggiori concentrazioni sieriche di metotressato, con contemporanea tossicità sia per il quadro ematico sia per l'apparato gastrointestinale. L'uso concomitante di metotressato e ciprofloxacina deve essere attentamente monitorato.

Gli antibiotici orali, quali tetracicline, cloramfenicolo, e gli antibiotici ad ampio spettro che non vengono assorbiti attraverso l'intestino possono ridurre l'assorbimento del metotressato attraverso la parete intestinale o influenzare la circolazione dal fegato all'intestino (circolazione enteroepatica), inibendo la flora intestinale e il metabolismo del metotressato da parte dei batteri.

In caso di (precedente) trattamento con medicamenti che presentano possibili effetti collaterali sul midollo osseo (es. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre tener conto della possibilità di gravi disturbi della formazione del sangue in seguito al trattamento con metotressato.

Le interazioni possono verificarsi soprattutto con gli anestetici a base di ossido nitrico (protossido di azoto); se state per sottoporvi ad un intervento chirurgico, parlate con il vostro medico.

La contemporanea somministrazione di medicamenti che causano una carenza di folati (es. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo) può causare un aumento della tossicità da metotressato. Per questo, è necessaria particolare cautela anche in caso di carenza di acido folico già presente. D'altra parte, la contemporanea somministrazione di medicamenti contenenti acido folico e preparati vitaminici comprendenti l'acido folico o suoi derivati compromettono l'efficacia del metotressato.

Nella somministrazione concomitante di metotressato e antireumatici (es. composti dell'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) non si prevede, in generale, un potenziamento dell'effetto tossico del metotressato.

Anche se l'associazione di metotressato e sulfasalazina (antiflogistico di base), a causa dell'inibizione della sintesi dell'acido folico da parte della sulfasalazina, può causare un potenziamento dell'effetto del metotressato e quindi più effetti collaterali, questi sono stati osservati raramente in diversi studi condotti su pazienti.

Poiché il metotressato può ridurre l'eliminazione della teofillina (antiasmatico) attraverso i reni, in caso di uso concomitante al metotressato occorre determinare la concentrazione di teofillina nel sangue.

L'uso combinato di metotressato e leflunomide (medicamento di base) può aumentare il rischio di pancitopenia.

Il metotressato causa l'aumento della concentrazione di mercaptopurine (veleni cellulari) nel plasma. Questa associazione può, quindi, richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Durante la terapia con metotressato, bisogna evitare l'eccessivo consumo di caffè, bevande fredde contenenti caffeina e tè nero.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si può usare Nordimet durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Non utilizzi Nordimet durante la gravidanza o se desidera avviare una gravidanza. Il metotressato può causare difetti congeniti., danneggiare il nascituro o provocare l'aborto. È associata a malformazioni del cranio, del viso, del cuore e dei vasi sanguigni, del cervello e degli arti. Pertanto, è molto importante che il metotrexate non venga somministrato a pazienti incinte o a pazienti che intendono diventare incinte. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono escludere qualsiasi possibilità di una gravidanza, adottando misure adeguate (test di gravidanza).

Eviti di rimanere incinta durante il trattamento con metotressato e per i 6 mesi successivi alla sua conclusione. Pertanto, durante questo periodo, deve adottare una contraccezione efficace.

Se rimanete incinta o sospettate di essere incinta durante il trattamento, parlate con il vostro medico il più presto possibile. Dovrebbe essere offerto un consiglio sul rischio di effetti negativi del trattamento sul bambino. Se si desidera rimanere incinta, è necessario consultare il medico prima di iniziare il trattamento, il quale può rivolgersi a uno specialista per una consulenza.

Allattamento

Non allatti al seno durante il trattamento, perché il metotressato passa nel latte materno. Se il medico ritiene che il trattamento con il metotressato durante l'allattamento sia indispensabile, interrompa l'allattamento.

Fertilità dell'uomo

Le prove disponibili non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni o aborti se il padre riceve methotrexate ad una dose inferiore a 30 mg/settimana. Ma il rischio non può essere completamente escluso. Il metotrexate può essere mutageno e influire sulla produzione di sperma, con la possibilità di difetti di nascita. Durante il trattamento con metotrexate e 6 mesi dopo il trattamento, si dovrebbe evitare la procreazione di bambini o la donazione di sperma.

Come usare Nordimet?

Utilizzi Nordimet seguendo sempre attentamente le indicazioni del suo medico o del farmacista. L'uso quotidiano di metotressato o di dosi più elevate di quelle prescritte può causare gravi complicanze, che in casi isolati possono provocare anche la morte.

Artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata corrisponde a 7.5 mg una volta alla settimana in un'unica somministrazione.

In caso di effetto ancora insufficiente e di buona tollerabilità, la dose di Nordimet può essere aumentata gradualmente di 2.5 mg. In alternativa, è possibile anche iniziare con una dose più elevata. La dose media settimanale corrisponde a 15–20 mg. In generale non va, però, superata la dose settimanale di 20 mg. Raggiunto l'effetto desiderato del trattamento, la dose va ridotta, se possibile, gradualmente, fino a raggiungere la dose di mantenimento più bassa ancora efficace.

Dosaggio nei bambini (dal 3 anno di vita) e negli adolescenti sotto i 16 anni con forme poliartritiche dell'artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata corrisponde a 10–15 mg/m² di superficie corporea/settimana. Un dosaggio più elevato è possibile in casi eccezionali se l'effetto è insufficiente; in questo caso, è necessario aumentare la frequenza degli esami di controllo.

Dosaggio nelle forme severe di psoriasi comune e di artrite psoriasica

Si raccomanda una dose test di 2.5–5 mg, per poter stimare i possibili effetti dannosi. Se il quadro ematico non cambia, continuare dopo una settimana con circa 7.5 mg. Sotto controllo del quadro ematico, la dose può essere aumentata gradualmente (a incrementi di 5–7.5 mg/settimana), fino a raggiungere un risultato terapeutico ottimale. In generale, non va superata la dose settimanale di 30 mg.

Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, il dosaggio va ridotto settimanalmente, fino alla dose di mantenimento più bassa ancora efficace in ciascun paziente.

Pazienti con ridotta funzione renale

Nei pazienti con ridotta funzione renale, si applicano le corrispondenti riduzioni della dose.

Pazienti con ridotta funzione epatica

I pazienti con ridotta funzione epatica devono utilizzare Nordimet con molta cautela. Se il valore della bilirubina supera i 5 mg/ dl, non si deve usare metotressato.

Tipo di applicazione

L'iniezione di Nordimet avviene una volta alla settimana. Nordimet non va usato ogni giorno. Si raccomanda di fissare un determinato giorno della settimana adatto per l'iniezione.

Nordimet è una terapia a lungo termine. Nell'artrite reumatoide, il miglioramento dei disturbi compare in generale dopo 4–8 settimane dall'inizio del trattamento. In seguito alla sospensione di Nordimet, i disturbi possono ricomparire.

In seguito al trattamento della psoriasi, la risposta alla terapia compare in generale dopo 2–6 settimane. Successivamente, la terapia prosegue o viene interrotta, a seconda della gravità della malattia e dei valori di laboratorio.

Avvertenze per l'uso, in caso di autoiniezione sottocutanea di Nordimet

Leggere attentamente le istruzioni prima di iniziare le iniezioni. Utilizzi sempre esattamente la tecnica di iniezione spiegata dal medico, dal farmacista o dal personale sanitario specializzato.

In caso di domande o di problemi riguardanti l'uso, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al personale sanitario specializzato.

Preparazione

Scegliere una superficie di lavoro pulita, piana e ben illuminata.

Prima dell'uso, preparare gli utensili necessari:

-1 penna preriempita Nordimet e il tampone imbevuto di alcool

Lavarsi accuratamente le mani. Prima di ogni uso, accertarsi che la penna di Nordimet non presenti danni visibili (es. incrinature).

Sito d'iniezione

Questi sono i punti più adatti per l'iniezione:

-parte alta della coscia

-addome, eccetto la zona dell'ombelico.

Se è un'altra persona a praticare l'iniezione, è adatta anche la parte posteriore del braccio, poco al di sotto della spalla.

Cambiare ogni volta il sito d'iniezione. In questo modo, si riduce il rischio di irritazione del sito d'iniezione.

Non scegliere mai aree cutanee sensibili, sanguinanti, arrossate, indurite, sede di cicatrici o di smagliature. In caso di psoriasi, accertarsi di non iniettare direttamente in rilievi cutanei o in aree ispessite, arrossate o sede di desquamazione o lesioni.

Iniezione della soluzione

1.Estrarre la penna preriempita dalla confezione e leggere attentamente il foglietto illustrativo. La penna va estratta dalla confezione a temperatura ambiente.

2.La penna è preriempita e pronta all'uso. Estragga la penna dalla confezione e ispezioni visivamente la penna. Deve vedere un liquido giallo attraverso la finestrella di ispezione. Potrebbe vedere una piccola bolla d'aria, ma questa non influisce sull'iniezione e non è pericolosa. Sulla punta dell'ago può comparire una goccia di liquido. Ciò è normale.

3.Disinfezione: scegliere un sito d'iniezione e detergerlo con il tampone imbevuto di alcool.

4.Tenendo con la mano il corpo della penna tolga il cappuccio. Dopo aver tolto il cappuccio tenga in mano la penna. La penna non deve toccare nulla, per garantire che non venga attivata accidentalmente e che l'ago resti pulito.

5.Nel punto di iniezione, formi una plica cutanea, afferrando la pelle fra il pollice e l'indice. Dovrà mantenere la plica per tutta la durata dell'iniezione.

6.Avvicini la penna alla plica cutanea (punto di iniezione) con la protezione dell'ago rivolta direttamente verso il punto di iniezione. Posizioni la protezione dell'ago gialla sul punto di iniezione, in modo che tutto il bordo della protezione dell'ago sia a contatto con la pelle.

7.Prema la penna verso il basso contro la pelle fino a che percepisce e sente un «clic». In questo modo la penna viene attivata e la soluzione viene iniettata automaticamente nella pelle.

8.Il processo di iniezione dura al massimo 10 secondi. Quando l'iniezione sarà completata, percepirà e sentirà un secondo «clic».

9.Attenda 2–3 secondi prima di togliere la penna dalla pelle. La protezione di sicurezza della penna è ora bloccata per impedire lesioni causate da punture con l'ago. Ora può rilasciare la plica cutanea.

10.Ispezioni visivamente la penna attraverso la finestrella di ispezione. Deve essere visibile la plastica verde. Ciò significa che è stato iniettato tutto il liquido.

Il metotressato non deve venire a contatto con la superficie della cute o delle mucose. Se ciò avviene, l'area interessata va risciacquata abbondantemente con acqua.

Se si dimentica di praticare l'iniezione di Nordimet

Se si dimentica la dose, recuperarla entro 24 ore dal giorno prestabilito. Se il ritardo è più lungo, consultare prima il medico. Non utilizzare una dose doppia per compensare quella dimenticata, ma proseguire con il dosaggio indicato. Chiedere consiglio al medico.

Se si interrompono le iniezioni di Nordimet

Non interrompa o termini il trattamento con Nordimet senza aver prima consultato il medico. Se si sospetta un effetto collaterale severo, consultare immediatamente il medico.

Se si utilizza una quantità maggiore di Nordimet rispetto alla dose prescritta

Gli effetti dannosi di un sovradosaggio interessano soprattutto il sistema ematopoietico. L'antidoto specifico in caso di sovradosaggio è il calcio folinato.

In caso di intensa riduzione dei globuli bianchi o di altri segni di sovradosaggio, iniettare immediatamente 6-12 mg di calcio folinato in una vena o in un muscolo. Successivamente, somministrare la stessa dose più volte (almeno quattro volte) a intervalli di 3-6 ore.

In caso di forte sovradosaggio, può essere necessario aumentare l'apporto di liquidi e alcalinizzare le urine. Un'efficace eliminazione del metotressato attraverso i reni è stata ottenuta mediante un lavaggio del sangue acuto con pause, con un dializzatore High-flux.

Prima dell'assunzione di preparati a base di acido folico, si raccomanda il controllo dei valori di vitamina B12, perché la somministrazione di folati, soprattutto negli adulti sopra i 50 anni d'età, potrebbe mascherare una carenza di vitamina B12.

In caso di sospetto sovradosaggio di Nordimet, informare immediatamente il medico, che potrà decidere le misure da adottare, in base alla gravità dell'intossicazione.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Nordimet?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può provocare effetti collaterali sebbene non tutti li manifestino. Anche a basse dosi possono comparire gravi effetti collaterali, che costringono a interrompere o a terminare il trattamento.

Durante il trattamento con Nordimet, si sono osservati i seguenti effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

-Infiammazioni e formazione di ulcerazioni della bocca e della gola, inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali (soprattutto entro 24–48 ore dalla somministrazione di Nordimet), disturbi digestivi

-Aumento dei valori epatici ALAT (GPT), ASAT (GOT), della fosfatasi alcalina e della bilirubina

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

-Nordimet può causare disturbi della formazione del sangue con riduzione patologica dei globuli bianchi, dei globuli rossi e/o delle piastrine (leucopenia, anemia, trombocitopenia)

-Diarrea (soprattutto entro 24–48 ore dalla somministrazione di Nordimet)

-Indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotressato, può comparire un'infiammazione di origine allergica degli interstizi polmonari e degli alveoli (polmonite interstiziale/alveolite), che può causare la morte. Sintomi tipici possono essere: malessere generale, tosse secca e stizzosa, affanno o anche fame d'aria a riposo, dolori toracici, febbre;

-Arrossamento, eruzione cutanea, prurito

-Mal di testa, stanchezza e sonnolenza (compaiono soprattutto il giorno successivo all'utilizzo di Nordimet)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

-Herpes zoster (fuoco di S. Antonio)

-Linfomi maligni, che in alcuni casi sono regrediti dopo interruzione della terapia con metotressato

-Lesioni del midollo osseo, che causano intensa riduzione dei globuli bianchi (agranulocitosi) o di tutte le cellule del sangue (pancitopenia), disturbi della formazione del sangue

-Severe reazioni allergiche con gonfiore della pelle e delle mucose, fame d'aria, tachicardia e caduta della pressione arteriosa fino allo scompenso cardiaco (shock anafilattico)

-Metabolismo diabetico (aumento della glicemia)

-Ulcerazioni e sanguinamenti del tratto gastrointestinale

-Infiammazioni e ulcerazioni nella zona della vescica (cistite event. con sangue nelle urine), disturbi dello svuotamento vescicale (disuria)

-Fegato grasso, fibrosi epatica cronica (aumento del tessuto connettivo), cirrosi epatica (trasformazione del tessuto epatico in tessuto fibroso o cicatriziale), riduzione dell'albumina sierica (proteina del siero)

-Trasformazione connettivale degli interstizi polmonari (fibrosi polmonare)

-Orticaria, aumento della sensibilità cutanea all'esposizione alla luce solare (fotosensibilità), aumento della pigmentazione cutanea, caduta dei capelli, escoriazione dolorosa di placca psoriasica, noduli reumatoidi; sotto forma di severe manifestazioni di tossicità (avvelenamento): protuberanze cutanee simili all'herpes; reazioni cutanee allergiche potenzialmente letali, accompagnate da un severo disturbo del benessere generale e febbre (sindrome di Stevens-Johnson), distacco bolloso tossico dell'epidermide, delle mucose della bocca e del naso (necrolisi epidermica [sindrome di Lyell])

-Infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite) (come severa manifestazione di tossicità);

-Depressioni

-Capogiri, confusione, crisi

-Infiammazioni e ulcerazioni nella zona della vagina (vescica)

-Dolori articolari, dolori muscolari, riduzione della massa ossea (osteoporosi)

-In seguito a somministrazione intramuscolare di metotressato, possono comparire reazioni locali (dolore bruciante) o lesioni (formazione di un ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) in corrispondenza del sito d'iniezione

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

-Anemia accompagnata da aumento di volume dei globuli rossi (anemia megaloblastica)

-Infiammazione intestinale, sangue nelle feci, infiammazione gengivale, malassorbimento

-Aumento nel sangue dei prodotti del metabolismo proteico contenenti azoto (azotemia), insufficienza renale, produzione urinaria troppo bassa

-Infiammazione acuta del fegato (epatite) e lesione epatica (epatotossicità)

-Infiammazione della gola (faringite), arresto respiratorio

-Aumentata pigmentazione delle unghie, distacco delle unghie, acne, sanguinamenti cutanei puntiformi (petecchie), sanguinamenti cutanei di piccole dimensioni (ecchimosi), eruzioni cutanee eritematose, eritema multiforme (arrossamento cutaneo dovuto a espansione e ad aumentato riempimento dei vasi sanguigni)

-Eventi tromboembolici (ostruzione di vasi sanguigni da parte di coaguli di sangue, tra cui trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi venosa della retina ed embolia polmonare)

-Alterazioni dell'umore

-Severi disturbi visivi

-Riduzione della pressione arteriosa (ipotensione)

-Pericardite, ostacolato riempimento del cuore causato da versamento di liquido nel pericardio (tamponamento cardiaco), accumulo di liquido nel pericardio (versamento pericardico)

-Riduzione del numero degli spermatozoi (oligospermia) e disturbi del ciclo femminile;

-Frattura da stress

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

-Epatite da herpes simplex, infiammazioni conseguenti ad alterata reazione di difesa immunitaria (infezioni opportunistiche) a volte con esito fatale, sepsi (avvelenamento del sangue) con esito fatale, infezioni causate da funghi (micosi da istoplasma e da criptococchi), da batteri (nocardiosi), da virus (infezioni da citomegalovirus, compresa infiammazione polmonare), diffusione di herpes simplex, riattivazione di infezione da epatite B e aggravamento di un'infezione da epatite C

-Decorso severo di depressione midollare, anemia a causa di inadeguata formazione dei globuli rossi (anemia aplastica), malattie dei linfonodi (linfoadenopatia) e proliferazione incontrollata di cellule linfatiche (malattie linfoproliferative), in parte reversibili, aumento dei cosiddetti granulociti eosinofili (eosinofilia) e riduzione dei cosiddetti granulociti neutrofili nel sangue (neutropenia)

-Sepsi (avvelenamento del sangue)

-Ipogammaglobulinemie, infiammazione allergica, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite), febbre (richiede diagnosi differenziale con setticemia batterica o fungina!), tendenza alle infezioni (immunosoppressione)

-Emissione di sangue con il vomito, ostruzione cronica del colon

-Infiammazione del fegato, lesione epatica

-Infiammazione dei polmoni causata dal patogeno Pneumocystis carinii; altre infiammazioni polmonari, malattie polmonari croniche ostruttive, versamento pleurico

-Infezione del margine delle unghie (paronichia), comparsa di foruncoli su varie parti del corpo (foruncolosi), dilatazione permanente di piccoli vasi cutanei superficiali (teleangectasie)

-Debolezza muscolare, dolori di braccia e gambe, sapore metallico in bocca, meningismo (segni di meningite con forte mal di testa, nausea, vomito, paralisi, rigidità della nuca e appannamento della coscienza), meningite acuta (meningite asettica)

-Infiammazione della congiuntiva dell'occhio (congiuntivite), retinopatia

-Insonnia

-Aumentata eliminazione di proteine con le urine (proteinuria)

-Perdita del desiderio sessuale (perdita della libido), impotenza, sterilità, perdite vaginali, aumento di volume delle mammelle nel maschio

-Malattie linfoproliferative (eccessiva produzione di globuli bianchi)

Frequenza non nota

-Sanguinamento polmonare, danni delle ossa alla mandibola (a causa dell'eccessiva produzione di globuli bianchi)

-Distruzione del tessuto nel sito di iniezione

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o il suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare e a temperature superiori a 25°C.

Conservare la penna nel suo cartone per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il personale femminile sanitario in gravidanza non deve manipolare né somministrare Nordimet.

Il metotressato non deve venire a contatto con la cute o con le mucose. In caso di contaminazione, le aree interessate devono essere immediatamente risciacquate con una quantità adeguata di acqua.

Esclusivamente monouso. La soluzione non utilizzata va eliminata.

La soluzione iniettabile non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta per l'uso va utilizzata subito dopo l'apertura.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Nordimet?

1 ml di Nordimet soluzione contiene:

Principi attivi

25 milligrammi di metotressato, sotto forma di metotressato disodico

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio (per l'impostazione del pH) e acqua per preparazioni iniettabili

Numero dell'omologazione

66568 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Nordimet? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Sono disponibili confezioni nei seguenti formati:

Nordimet 7.5 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 10 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 12.5 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 15 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 17.5 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 20 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 22.5 mg, penna preriempita; 1, 4

Nordimet 25 mg, penna preriempita; 1, 4

Ogni confezione contiene 1 penna preriempita e 1 tampone imbevuto di alcool, rispettivamente 4 penne preriempite e 4 tamponi imbevuti di alcool.

Titolare dell'omologazione

Nordic Pharma GmbH, Zürich

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methotrexat als Methotrexat-Dinatrium

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Natriumgehalt: max. 8 mg/ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung im Fertigpen zur s.c. Anwendung:

Methotrexat-Konzentration 25 mg/ml

1 Fertigpen zu 0.3 ml enthält 7.5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.4 ml enthält 10 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.5 ml enthält 12.5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.6 ml enthält 15 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.7 ml enthält 17.5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.8 ml enthält 20 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 0.9 ml enthält 22.5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

1 Fertigpen zu 1.0 ml enthält 25 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nordimet wird angewendet bei

-aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.

-polyarthritischen Formen einer schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend war.

-schwerer therapieresistenter, beeinträchtigender Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropatica bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat

Zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen oder Erkrankungen der Haut darf Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet werden. Eine falsche Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam.

Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich injiziert.

Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlich verabreicht bzw. genommen werden darf.

Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme der Verordnung vermerken.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4 – 8 Wochen zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 10 – 15 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m² Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.

Die parenterale Verabreichung darf nur als subkutane Injektion erfolgen.

Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis

Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5 – 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Die Dosis sollte bei Bedarf erhöht werden, aber generell die maximale empfohlene wöchentliche Dosis von 25 mg nicht überschreiten. In Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch gerechtfertigt sein, sollte aber eine maximale wöchentliche Dosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität beträchtlich zunimmt.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders, wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/Min.)

% der Dosis zur Verabreichung

> 50

100%

20 – 50

50%

< 20

Methotrexat darf nicht angewendet werden

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und Nierenfunktion sowie der geringeren Folat-Reserven eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Anwendung bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum (Pleuraergüsse, Aszites)

Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum bis auf das 4-fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduzierung oder, in einigen Fällen, ein Aussetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein (siehe Abschnitt Pharmakokinetik und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dauer und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Nordimet Pen wird subkutan verabreicht. Siehe auch Abschnitt Hinweise für die Handhabung.

Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.

Die Lösung muss vor der Anwendung optisch überprüft werden.

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind.

Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden! Siehe Abschnitt Hinweise für die Handhabung.

Die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, schwerer Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis mit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.

Rheumatoide Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein Ansprechen auf die Therapie nach 4 – 8 Wochen zu erwarten. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Schwere Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis

Im Allgemeinen ist nach 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit von der Schwere der Symptome und der Laborwerte wird die Therapie entweder fortgesetzt oder beendet.

Hinweis:

Wenn von der oralen Einnahme zur parenteralen Anwendung gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Einnahme eine Verringerung der Dosis notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäss den aktuellen Therapierichtlinien erwogen werden.

Kontraindikationen

Nordimet ist kontraindiziert bei:

-Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile

-Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) liegt (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung)

-Alkoholmissbrauch

-Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter < 20 ml/Min oder Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen))

-Vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie

-Immunschwäche

-Schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV

-Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwürerkrankungen

-Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit)

-Gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen

-Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf und nicht jeden Tag. Eine falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten sind entsprechend anzuweisen.

Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen in geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten oder unter ihrer Aufsicht verabreicht werden, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschliesst.

Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschliesslich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschliesslich regelmässiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.

Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, verbunden sein.

Der Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Fertilität und Fortpflanzung

Fertilität

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind- diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität – Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmassnahmen

Vor Therapiebeginn mit Methotrexat oder bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase

Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.

Während der Therapie (in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monat alle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate):

Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosis erwogen werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Zeichen für eine Toxizität untersucht werden.

1.Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.
Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z.B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden. Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.

3.Leberfunktionstests:
Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Anomalien in Leberfunktionstests oder nach einer Leberbiospie auftreten bzw. sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen bzw. die Behandlung ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann dann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.
Ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Werte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde mit einer Häufigkeit von 13 – 20 % bei behandelten Patienten beobachtet. Anhaltende Anomalien der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Zeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.
Die Enzymdiagnostik erlaubt keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität, d.h. selbst bei unauffälligen Transaminase-Werten kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen auch eine Leberzirrhose vorliegen .
Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt. Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um zu zeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterscheiden. Zu den Risikofaktoren gehören vorheriger exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie oder Kumulativdosen von 1.5 g oder mehr.
Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosis oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder minimiert werden (siehe Abschnitt Interaktionen). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel bekommen (z.B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung hämotoxischen Arzneimitteln.
Generell ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus besondere Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne vorherigen Anstieg der Transaminase-Werte eine Leberzirrhose entwickelt hat.

4.Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden.
Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen.
Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.
Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z.B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5.Atmungssystem:
Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.
Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf welche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistenten Husten oder eine persistente Dyspnoe entwickeln.
Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschliesslich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschliessen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.
Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel .
Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.
Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten. Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.

6.Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen.
Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

7.Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.
Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (transzellulärer Raum) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.
Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.
Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.
Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
Durchfall und ulzeröse Stomatits können toxische Auswirkungen sein und erfordern einen Therapieabbruch, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.
Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden .
Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.

8.Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung).
Durch Strahlung versursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten («Recall»-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

9.Lachgas Anästhesie
Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.

Dieses Arzneimit enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zur Folge hatte und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkten. In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als Begleitmedikation Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit Methotrexat in niedriger Dosierung fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Regelmässiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen die Wahrscheinlichkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.

Patienten, die während der Therapie mit Methotrexat potenziell hepatotoxische und hämotoxische Arzneimittel wie Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide einnehmen, sollten auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Die Verabreichung zusätzlicher hämotoxischer Arzneimittel wie Metamizol erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender hämotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (reduzierte Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte t_½ von 5-Fluorouracil) müssen beachtet werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner Bindung an Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Auch Probenecid und milde organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was zu einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität führen kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitband-Antibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der intestinalen Flora oder Unterdrückung des bakteriellen Metabolismus stören.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können wie Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin, muss das Risiko ausgeprägter Störungen der Hämatopoese während der Therapie mit Methotrexat beachtet werden.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen können wie Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht angebracht.

Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat und anderen Antirheumatika wie Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin ist generell keine erhöhte Toxizität von Methotrexat zu erwarten.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin eine Hemmung der Folsäure-Synthese auslöst. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet wurde.

Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance verringern. Bei gleichzeitiger Methotrexat-Therapie sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.

Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss die Dosis dementsprechend angepasst werden.

Insbesondere bei orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden. Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe Abschnitt Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Altern/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod es Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

-Spontanaborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.

-Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.

War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und toxische Wirkungen beim gestillten Kind verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Sollte die Therapie während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung können Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems wie Müdigkeit oder Verwirrung auftreten. Darum kann Methotrexat in Einzelfällen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit Methotrexat ab. Da jedoch schwere Nebenwirkungen sogar bei geringen Dosierungen auftreten können, ist es unabdingbar, dass der behandelnde Arzt die Patienten regelmässig und in kurzen Abständen überwacht.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmassnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt Überdosierung). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermassen definiert:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Einzelheiten sind der folgenden Tabelle zu entnehmen. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Sepsis, opportunistische Infektionen (mit Todesfolge in einigen Fällen), Infektionen durch Zytomegalie-Virus. Ausserdem wurde über Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykose sowie disseminierten Herpes simplex berichtet.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Lymphom in Einzelfällen, das in einigen Fällen von selbst zurückging, nachdem die Methotrexat-Therapie ausgesetzt wurde. Eine neuere Studie konnte nicht nachweisen, dass Methotrexat die Lymphominzidenz erhöht

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, hämatopoetische Störungen

Selten: megaloblastische Anämie

Sehr selten: Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störungen (siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen), Eosinophilie und Neutropenie. Erste Zeichen dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeähnliche Beschwerden, starke Erschöpfung, Epistaxis und Dermatorrhagie. Wenn die Anzahl der Blutzellen signifikant zurückgeht, muss die Anwendung von Methotrexat sofort unterbrochen werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Schwere allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock

Sehr selten: Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression

Selten: Stimmungsschwankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit

Gelegentlich: Vertigo, Verwirrtheit, Anfälle

Sehr selten: Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen)

Augenerkrankungen

Selten: Schwere Sehstörungen

Sehr selten: Konjunktivitis, Retinopathie

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie, Perikarditis, Perikardeffusion, Perikardtamponade

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis (als System schwerwiegender Toxizität)

Selten: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenkomplikationen aufgrund von interstitieller Alveolitis/Pneumonitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von der Dosierung und der Dauer der Methotrexat-Therapie). Typische Symptome können sein: allgemeines Unwohlsein, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Schmerzen im Brustkorb, Fieber. Sollten sich derartige Komplikationen abzeichnen, muss die Behandlung mit Methotrexat sofort abgesetzt und Infektionen (einschliesslich Pneumonie) ausgeschlossen werden.

Gelegentlich: Lungenfibrose

Selten: Pharyngitis, Apnoe, asthmaähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischen Ergebnissen im Lungenfunktionstest

Sehr selten: Pneumocystis-carinii-Pneumonie und andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen Pleuraerguss

(Häufigkeit) Nicht bekannt: Pulmonale Alveolarblutung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60-70%), Übelkeit (60-70%), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20-30%), Dyspepsie (bis 60%)

Häufig: Durchfall (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat)

Gelegentlich: Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen

Selten: Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption

Sehr selten: Hämatemesis, toxisches Megakolon

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr Häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70%)

Gelegentlich: Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmässiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf), Absinken des Serumalbumins

Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Anmerkungen zur Leberbiopsie in Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Sehr selten: Akute Hepatitis und Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz

Gelegentlich: Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, verzögerte Wundheilung, vermehrte Rheumaknötchen, Herpes zoster, schmerzende Psoriasis-Läsionen (Psoriasis-Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung während der Methotrexat-Therapie verschlimmern, siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Selten: Vermehrte Pigmentveränderungen der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, erythematöser Hautausschlag

Sehr selten: Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose

Selten: Ermüdungsfraktur

(Häufigkeit) Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie

Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie

Sehr selten: Proteinurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Vagina

Selten: Oligospermie, Menstruationsstörungen

Sehr selten: Verlust der Libido, Impotenz, Vaginalausfluss, Unfruchtbarkeit, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen

Sehr selten: Fieber. Die subkutane Verabreichung von Methotrexat zeigt gute Verträglichkeit an der Einstichstelle. Bisher wurden nur leichte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Laufe der Behandlung zurückgeht.

Nicht bekannt: Nekrosen an der Injektionsstelle

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lymphom/lymphoproliferative Erkrankungen:

Es gab Einzelfallberichte über Lymphome und andere lymphoproliferative Erkrankungen, die sich in einigen Fällen zurückbildeten, nachdem die Methotrexat-Therapie abgesetzt wurde.

Auftreten und Schweregrad von Nebenwirkungen sind von der Dosierung der Verabreichungshäufigkeit abhängig. Aber da auch bei niedrigen Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es ratsam, die Patienten regelmässig in kurzen Abständen ärztlich zu untersuchen.

Bei subkutaner Anwendung wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie Brennen, Erythem, Schwellung, Verfärbung, Pruritus, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die während der Therapie abnahmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen auf das hämatopoetische und das gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf.

Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Behandlung

Kalziumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.

Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10^-7 mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydratation und Harnalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte Methotrexat-Ausscheidung. Eine effektive Methotrexat-Clearance wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse mit High-Flux-Dialysator festgestellt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme), siehe Abschnitt Interaktionen. Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B₁₂-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B₁₂-Defizit verdecken kann.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Folsäure-Analoga.

ATC-Code

L04AX03

Wirkungsmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt dadurch die DNA-Synthese.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Bislang konnte noch nicht geklärt werden, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis auf einen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem Masse ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² – 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25 – 100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1 – 2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.

Distribution

Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über. Bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6 – 7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3 – 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeit in transzellulären Räumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit das 4-Fache der normalen Zeitspanne verlängert werden.

Metabolismus

Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Elimination

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5 – 20 % des Methotrexats und 1 – 5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktionstoxizität

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Missbildungen auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung und Entsorgung müssen den nationalen Bestimmungen für zytotoxische Präparate entsprechen. Schwangere medizinische Fachkräfte sollten Methotrexat nicht handhaben und/oder es verabreichen.

Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut kommen. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verbrauchte Lösung muss entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Präparate zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66568 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Nordic Pharma GmbH, Zürich

Stand der Information

September 2020

Composizione

Principi attivi

Metotrexato come metotrexato disodico

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, sodio idrossido (per la correzione del pH), acqua per preparazioni iniettabili. Contenuto di sodio: max. 8 mg/ml

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita per uso s.c.

Concentrazione di metotrexato 25 mg/ml

Ogni penna preriempita da 0,3 ml contiene 7,5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,4 ml contiene 10 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,5 ml contiene 12,5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,6 ml contiene 15 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,7 ml contiene 17,5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,8 ml contiene 20 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 0,9 ml contiene 22,5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Ogni penna preriempita da 1,0 ml contiene 25 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Nordimet è utilizzato in caso di

-artrite reumatoide in fase attiva in pazienti adulti,

-forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG) grave in fase attiva, quando la risposta agli antinfiammatori non steroidei (FANS) risulta inadeguata,

-psoriasi volgare grave, refrattaria alla terapia, invalidante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, psoraleni e ultravioletti A (PUVA) e retinoidi e psoriasica artropatica grave, in pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Avvertenza importante sulla posologia del metotrexato

Nel trattamento di malattie reumatiche o della pelle, il metotrexato deve essere usato una sola volta a settimana. Un dosaggio non corretto di metotrexato può causare effetti collaterali gravi, persino con esito fatale. La preghiamo di leggere questa sezione dell'informazione professionale con particolare attenzione.

Nordimet deve essere prescritto esclusivamente da medici che conoscono bene le diverse proprietà e il meccanismo d'azione del medicamento. Nordimet deve essere iniettato una volta a settimana.

Ai pazienti deve essere spiegato chiaramente che Nordimet deve essere somministrato o assunto una sola volta a settimana.

Il medico prescrivente deve prendere nota del giorno della settimana in cui viene ritirata la prescrizione.

Posologia nei pazienti adulti con artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato da somministrarsi per via sottocutanea una volta a settimana. La dose iniziale può essere aumentata a seconda dell'attività individuale della malattia e in base alla tollerabilità del paziente. In generale, la dose settimanale non deve essere superare i 25 mg. Dosi superiori a 20 mg a settimana possono essere associate ad un significativo aumento della tossicità e in particolare a soppressione midollare. La risposta alla terapia è attesa dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere gradualmente ridotta fino alla dose di mantenimento più bassa possibile ancora efficace.

Posologia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni con forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata è di 10 - 15 mg/m² di area di superficie corporea a settimana. Nei casi refrattari alla terapia, la dose settimanale può essere aumentata a 20 mg/m² di area di superficie corporea. In caso di aumento della dose è indicato un monitoraggio più frequente.

La somministrazione per via parenterale è limitata alle iniezioni sottocutanee.

I pazienti con AIG devono sempre essere indirizzati ad un centro reumatologico specializzato nel trattamento di bambini/adolescenti.

L'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza in questa popolazione (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia nei pazienti con psoriasi volgare e artrite psoriasica

Si raccomanda di somministrare una dose di prova da 5 - 10 mg per via parenterale una settimana prima dell'inizio della terapia al fine di evidenziare eventuali effetti collaterali idiosincratici. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato, da somministrarsi per via sottocutanea una volta a settimana. La dose deve essere gradualmente aumentata, ma in generale non deve essere superata la dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg a settimana possono essere associate ad un significativo aumento della tossicità e in particolare a soppressione midollare. La risposta al trattamento è attesa dopo circa 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere gradualmente ridotta fino alla dose di mantenimento più bassa possibile ancora efficace.

Se necessario, la dose può essere aumentata, ma in generale non deve essere superare la dose settimanale raccomandata di 25 mg. In casi eccezionali, una dose più alta può essere clinicamente giustificata, ma non deve essere superata la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta considerevolmente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con significativa patologia epatica pregressa o in corso, in particolare se riconducibile all'abuso di alcool, il metotrexato non deve essere somministrato o deve essere somministrato con la massima cautela. Il metotrexato è controindicato in caso di valori della bilirubina >5 mg/dl (85,5 µmol/l) (cfr. sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il metotrexato deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale ridotta. La dose deve essere adeguata come segue:

Clearance della creatinina (ml/min)

% della dose da somministrare

>50

100%

20–50

50%

<20

Il metotrexato non deve essere usato

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della dose a causa della diminuzione della funzionalità epatica e renale e alla minore disponibilità di riserve di folati dovute all'età.

Uso in pazienti con sequestro nel terzo spazio (versamento pleurico, ascite)

Poiché nei pazienti con sequestro nel terzo spazio l'emivita del metotrexato può essere fino a 4 volte più lunga del solito, può rendersi necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione del metotrexato (cfr. sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata della terapia e modo di somministrazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso.

Nordimet Pen deve essere somministrato per via sottocutanea. Cfr. anche «Indicazioni per la manipolazione».

La durata complessiva della terapia è stabilita dal medico.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso.

Utilizzare solamente soluzioni limpide e sostanzialmente prive di particelle in sospensione.

Evitare qualsiasi contatto di metotrexato con la pelle e con le mucose. In caso di contaminazione, le parti interessate devono essere risciacquate immediatamente con abbondante acqua. Cfr. sezione «Indicazioni per la manipolazione».

Il trattamento di artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, psoriasi volgare grave e artrite psoriasica con metotrexato è un trattamento a lungo termine.

Artrite reumatoide

Nei pazienti con artrite reumatoide, la risposta alla terapia è attesa dopo 4 - 8 settimane. I sintomi possono ripresentarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Gravi forme di psoriasi volgare e artrite psoriasica

In generale, la risposta al trattamento è attesa dopo 2-6 settimane. A seconda della gravità dei sintomi e dei valori di laboratorio, la terapia deve essere proseguita o interrotta.

Avvertenza:

Quando si passa dall'assunzione orale all'uso sottocutaneo può essere necessaria una riduzione della dose in ragione della diversa biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale.

Può essere presa in considerazione un'integrazione con acido folico o folinico, in conformità alle attuali linee guida terapeutiche.

Controindicazioni

Nordimet è controindicato in caso di:

-Ipersensibilità al metotrexato o a uno degli altri ingredienti

-Insufficienza epatica, con bilirubina sierica > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (cfr. anche la sezione «Posologia/impiego»)

-Abuso di alcool

-Insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml/min o creatinina sierica superiore a 2 mg/dl (cfr. anche le sezioni «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»))

-Discrasie ematiche preesistenti, quale ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o significativa anemia

-Immunodeficienza

-Gravi infezioni acute o croniche, quali tubercolosi e HIV

-Stomatite, ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale nota in fase attiva

-Gravidanza, allattamento (cfr. sezione «Gravidanza, allattamento»)

-Concomitante vaccinazione con vaccini vivi

-Somministrazione di metotrexato dopo anestesia gassosa

Avvertenze e misure precauzionali

Ai pazienti deve essere spiegato chiaramente che la terapia deve essere somministrata una volta a settimana e non tutti i giorni. L'uso non corretto di metotrexato può causare gravi effetti collaterali, persino con esito fatale. Il personale medico e i pazienti devono essere informati al riguardo.

I pazienti devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia in modo che possano essere individuati e valutati con la massima tempestività gli eventuali segni di effetti tossici o di effetti collaterali. Pertanto, il metotrexato deve essere somministrato solamente da o sotto la supervisione di medici con conoscenze ed esperienza nell'uso della terapia con antimetaboliti.

Data la possibilità di reazioni tossiche gravi o potenzialmente fatali, i pazienti devono essere accuratamente informati dei rischi (inclusi segni e sintomi precoci di tossicità) e delle misure di sicurezza raccomandate. I pazienti devono essere informati dell'assoluta importanza di consultare immediatamente il medico se dovessero manifestarsi sintomi di intossicazione e della necessità di un successivo monitoraggio dei sintomi di intossicazione (incluse regolari analisi di laboratorio).

Le dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate ad un significativo aumento della tossicità e in particolare a soppressione midollare.

Evitare il contatto del metotrexato con la pelle e con le mucose. In caso di contaminazione, le zone interessate devono essere risciacquate immediatamente con abbondante acqua.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

Nell'uomo, è stato riportato che il metotrexato è causa di oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea, sia durante la terapia sia per un breve periodo dopo la sua interruzione e che può compromettere la fertilità, influendo, durante il periodo di somministrazione, sulla spermatogenesi e sull'ovogenesi; questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità – Rischio per la riproduzione

Nell'uomo, il metotrexato può causare embriotossicità, aborti e malformazioni fetali. Pertanto, è necessario che si discuta con i pazienti in età fertile dei possibili effetti sulla riproduzione, degli aborti spontanei e delle malformazioni congenite (cfr. sezione «Gravidanza, allattamento»). Prima di usare Nordimet deve essere accertata l'assenza di una gravidanza. Durante la terapia e almeno per i sei mesi successivi, le donne in età fertile trattate devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Per informazioni sulla contraccezione maschile, cfr. sezione «Gravidanza, allattamento».

Controlli e misure di sicurezza raccomandati

Prima dell'inizio o alla ripresa della terapia con metotrexato, dopo un periodo di recupero

Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e prove della funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite.

Durante la terapia (ogni settimana nelle prime due settimane, ogni due settimane nel mese successivo, in base alla conta dei leucociti e alla stabilità del paziente almeno una volta al mese nei successivi sei mesi e ogni tre mesi successivamente):

Una maggiore frequenza degli esami di controllo deve essere valutata anche in caso di aumento della dose. In particolare i pazienti anziani devono essere esaminati a intervalli ravvicinati per l'individuazione dei segni precoci di tossicità.

1.Ispezione della cavità orale e della gola per identificare eventuali alterazioni mucosali.

2.Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e piastrine.

Una soppressione ematopoietica indotta dal metotrexato può manifestarsi in modo improvviso e a dosaggi apparentemente sicuri. In presenza di qualsiasi diminuzione significativa della concentrazione di leucociti o piastrine, è necessario interrompere immediatamente il medicamento e instaurare una adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere istruiti a riferire la comparsa di tutti gli eventuali segni e sintomi associabili alla presenza di un'infezione. I pazienti sottoposti a concomitante terapia ematotossica (ad es., con leflunomide) devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio della conta ematica e delle piastrine. In caso di terapia prolungata con metotrexato, devono anche essere eseguite biopsie del midollo osseo.

3.Prove della funzionalità epatica:

Occorre prestare particolare attenzione all'instaurarsi di un'eventuale epatotossicità. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se si osservano anomalie alle prove della funzionalità epatica o dopo la biopsia epatica o se queste si sviluppano durante la terapia. Tali anomalie dovrebbero normalizzarsi nell'arco di due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico.

Aumenti transitori delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore di normalità sono stati osservati nei pazienti trattati con una frequenza del 13-20%. Anomalie persistenti degli enzimi epatici e/o una riduzione dell'albumina sierica possono essere segni di una grave epatotossicità.

L'analisi degli enzimi non consente di ottenere una previsione affidabile dello sviluppo di un'epatotossicità morfologicamente rilevabile, ossia anche in caso di livelli normali delle transaminasi può essere presente una fibrosi epatica identificabile solo istologicamente o, più raramente, anche una cirrosi epatica.

Il vantaggio della biopsia epatica per il monitoraggio dell'epatotossicità nelle indicazioni reumatologiche non è dimostrato. Nei pazienti con psoriasi, la necessità di una biopsia epatica prima o durante la terapia è controversa. Sono necessari ulteriori ricerche per stabilire se i test ematochimici epatici continui o il propeptide del collagene di tipo III siano sufficientemente in grado di rilevare l'epatotossicità. Questa valutazione deve distinguere tra pazienti con e senza fattori di rischio. Sono fattori di rischio un pregresso consumo eccessivo di alcool, un aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattie epatiche, anamnesi familiare di patologia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità e pregressa esposizione a sostanze chimiche o medicamenti epatotossici e terapia prolungata con metotrexato o assunzione di dosi cumulative pari o superiori a 1,5 g.

In caso di aumento costante degli enzimi epatici devono essere considerate una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dei potenziali effetti tossici del metotrexato a carico del fegato, durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati altri medicamenti epatotossici, a meno che ciò non sia assolutamente necessario. Il consumo di alcool deve essere evitato o fortemente ridotto (cfr. sezione «Interazioni»). Nei pazienti che ricevono contemporaneamente altri medicamenti epatotossici (ad es. leflunomide) deve essere effettuato un monitoraggio più rigoroso degli enzimi epatici.

In generale, nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente è richiesta una maggiore cautela, in quanto durante il trattamento con metotrexato sono stati segnalati singoli casi di cirrosi epatica non preceduta da un aumento delle transaminasi.

4.È necessario monitorare la funzionalità renale attraverso prove della funzionalità renale e analisi delle urine.

In caso di aumento dei livelli di creatinina sierica, la dose deve essere ridotta. Se i valori della creatinina sierica superano i 2 mg/dl, il trattamento con metotrexato non deve essere effettuato.

Poiché il metotrexato è eliminato principalmente attraverso i reni, in presenza di insufficienza renale è prevedibile un aumento delle concentrazioni che può causare gravi effetti collaterali.

Nei pazienti in cui potrebbe essere presente una compromissione della funzionalità renale (ad es. nei pazienti anziani) è indicato un monitoraggio più frequente. Ciò vale in particolare in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che influiscono sull'eliminazione del metotrexato, che possono causare danni renali (ad es. gli antinfiammatori non steroidei) o indurre potenzialmente alterazioni ematopoietiche. In presenza di fattori di rischio come una funzionalità renale ridotta, la somministrazione concomitante di antinfiammatori non steroidei non è raccomandata. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato.

5.Sistema respiratorio:

Interrogare i pazienti su eventuali disturbi della funzionalità polmonare e, se necessario, sottoporli a test della funzionalità polmonare.

Può manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica, e sono stati riportati casi di morte. Dispnea, tosse (soprattutto secca e non produttiva), dolore toracico e febbre costituiscono la sintomatologia tipica della patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite ed esortati a contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea.

Con l'uso di metotrexato in indicazioni polmonari e indicazioni analoghe è stata inoltre riportata emorragia alveolare. Questo evento può essere associato anche a vasculite e ad altre comorbilità. Se sussiste il sospetto di un'emorragia alveolare, occorre considerare un'indagine immediata per confermare la diagnosi.

Nei pazienti con sintomi polmonari, il metotrexato deve essere interrotto e devono essere effettuate indagini accurate (inclusa la radiografia del torace) per escludere la presenza di infezioni e tumori. Se si sospetta l'insorgenza di una malattia polmonare indotta dal metotrexato, iniziare la terapia con corticosteroidi e interrompere definitivamente la somministrazione del metotrexato.

Le malattie polmonari indotte dal metotrexato non sono sempre risultate completamente reversibili.

La sintomatologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione della terapia con metotrexato. Le malattie polmonari indotte dal metotrexato, come la polmonite, possono manifestarsi in modo acuto in qualsiasi momento durante la terapia, non sono risultate sempre completamente reversibili e sono state segnalate a tutti i dosaggi (anche a dosi basse da 7,5 mg/settimana).

Durante la terapia con metotrexato possono manifestarsi infezioni opportunistiche, come la polmonite da Pneumocystis jiroveci, che può avere esito fatale. Nei pazienti che presentano sintomi polmonari deve essere considerata la possibilità di una polmonite da Pneumocystis jiroveci.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con funzionalità polmonare compromessa. Una maggiore attenzione è richiesta anche in presenza di infezioni croniche inattive, come Herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), a causa di una possibile attivazione.

6.A causa dei suoi effetti sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere l'efficacia dei vaccini e alterare i risultati dei test immunologici.

Pertanto, non devono essere effettuate contemporaneamente vaccinazioni con vaccini vivi.

7.Nei pazienti che ricevono bassi dosaggi di metotrexato possono insorgere linfomi maligni; in tal caso, il metotrexato deve essere interrotto. Se il linfoma non regredisce spontaneamente, è necessario iniziare una terapia citotossica.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («nel terzo spazio»), come asciti o versamenti pleurici, l'emivita plasmatica del metotrexato è prolungata.

I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima dell'inizio della terapia con metotrexato.

Condizioni che causano disidratazione, come emesi, diarrea o stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell'aumentata concentrazione della sostanza. In questi casi, la terapia con metotrexato deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi.

È importante che l'eventuale aumento della concentrazione di metotrexato sia identificato entro 48 ore dopo la somministrazione; in caso contrario, infatti, la tossicità del metotrexato può risultare irreversibile.

Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia, che altrimenti può dar luogo ad enterite emorragica e morte per perforazione intestinale.

Se compaiono ematemesi, feci di colore nero o sangue nelle feci, la terapia deve essere interrotta.

I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o suoi derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

8.L'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza in questa popolazione (cfr. sezione «Posologia/impiego»).

Durante la terapia con metotrexato possono ripresentarsi dermatite da radioterapia e ustioni solari (reazione da «richiamo»). Le lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalle radiazioni UV con somministrazione concomitante di metotrexato.

9.Anestesia gassosa

La somministrazione di metotrexato dopo anestesia gassosa è controindicata. L'uso di anestetici a base di ossido nitrico potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, il che può portare ad un aumento della tossicità, come una grave mielosoppressione non prevedibile (cfr. «Controindicazioni»). Una neurotossicità grave con esito fatale è stata osservata in particolare con l'uso di metotrexato dopo anestesia gassosa. Questo effetto può essere ridotto con la supplementazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati si sono manifestati con la somministrazione di metotrexato 36 ore dopo l'effettuazione di un'anestesia. Effetti indesiderati gravi sono ancora possibili anche dopo questo intervallo di tempo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Gli studi sugli animali hanno rivelato che la somministrazione di antinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l'acido salicilico, ha ridotto la secrezione tubulare del metotrexato, aumentandone di conseguenza gli effetti tossici. Tuttavia, negli studi clinici in cui FANS e acido salicilico sono stati somministrati come terapia concomitante a pazienti affetti da artrite reumatoide, non è stato possibile dimostrare un aumento degli effetti collaterali. Il trattamento dell'artrite reumatoide con tali medicamenti può essere continuato durante la terapia con metotrexato a basso dosaggio, ma soltanto sotto rigoroso monitoraggio medico.

Il consumo regolare di alcol e la somministrazione di altri medicamenti epatotossici aumentano la probabilità di effetti collaterali epatotossici indotti dal metotrexato.

I pazienti che durante la terapia con metotrexato assumono medicamenti potenzialmente epatotossici, come leflunomide, azatioprina, sulfasalazina e retinoidi, devono essere attentamente monitorati per un aumento dell'epatotossicità. Durante il trattamento con metotrexato deve essere evitato il consumo di alcool.

La somministrazione di altri medicamenti ematotossici come il metamizolo aumenta la probabilità di gravi effetti ematotossici indotti dal metotrexato.

Occorre tener conto delle interazioni farmacocinetiche tra metotrexato, anticonvulsivanti (riduzione dei livelli sierici di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento del t_½ del 5-fluorouracile).

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell'amidopirina, sulfonamidi e acido p-aminobenzoico spiazzano il metotrexato dal legame con l'albumina sierica, aumentandone la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Anche il probenecid e gli acidi organici deboli possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato, anche in questo caso con conseguente aumento indiretto della dose.

Gli antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, il che può aumentare la concentrazione sierica di metotrexato con possibile manifestazione concomitante di tossicità ematologica e gastrointestinale.

Gli antibiotici come quali tetracicline, cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica a causa dell'inibizione della flora intestinale o della soppressione del metabolismo batterico.

In caso di (precedente) terapia con medicamenti che possono avere effetti collaterali sul midollo osseo, come sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoxazolo, cloramfenicolo, pirimetamina, durante la terapia con metotrexato deve essere tenuto presente il rischio di marcati disturbi dell'emopoiesi.

La terapia concomitante con medicamenti che possono causare una carenza di folati, come sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoxazolo, può causare un aumento della tossicità del metotrexato. È pertanto indicata una particolare cautela nei pazienti con carenza di acido folico già in atto.

D'altro canto, la somministrazione concomitante di medicamenti contenenti acido folinico o di preparati vitaminici a base di acido folico o suoi derivati può compromettere l'efficacia del metotrexato.

La somministrazione concomitante di metotrexato con altri antireumatici, come composti dell'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfalazina, azatioprina, ciclosporina, non lascia generalmente prevedere un aumento della tossicità del metotrexato.

La combinazione di sulfasalazina e metotrexato può aumentare l'effetto del metotrexato, in quanto la sulfasalazina inibisce la sintesi dell'acido folico, con conseguente aumento del rischio di effetti collaterali, che però sono stati osservati soltanto in singoli pazienti di numerosi studi.

La somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica, come omeprazolo o pantoprazolo, può causare interazioni: la somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha indotto un ritardo nell'eliminazione renale del metotrexato. Per la somministrazione concomitante con pantoprazolo, in un caso è stata osservata un'inibizione dell'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con comparsa di mialgia e brividi.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di terapia concomitante con metotrexato occorre tenere sotto controllo i livelli sierici della teofillina.

Durante la terapia con metotrexato deve essere evitato il consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande contenenti caffeina, tè nero), poiché l'effetto del trattamento può essere ridotto dalle possibili interazioni tra metotrexato e le metilxantine a livello dei recettori dell'adenosina.

L'uso combinato di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Il metotrexato induce, inoltre, un aumento dei livelli plasmatici delle mercaptopurine. Pertanto, l'uso concomitante di tali sostanze può rendere necessario un adeguamento del dosaggio.

Soprattutto in caso di interventi di chirurgia ortopedica, in cui il rischio di infezioni è molto elevato, si impone cautela nell'uso di combinazioni di metotrexato con medicamenti immunomodulanti.

Anestesia gassosa

La somministrazione di metotrexato dopo anestesia gassosa è controindicata. L'uso di anestetici a base di ossido nitrico potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, il che può portare ad un aumento della tossicità, come una grave mielosoppressione non prevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto con la supplementazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

La colestiramina può aumentare l'eliminazione non renale del metotrexato, alterando la circolazione enteroepatica.

In caso di combinazione con altri citostatici si deve inoltre considerare un ritardo nella clearance del metotrexato. Durante la terapia con metotrexato, la radioterapia può aumentare il rischio di necrosi ossea e dei tessuti molli.

A causa dei possibili effetti sul sistema immunitario, il metotrexato può alterare gli esiti delle vaccinazioni e dei test (procedure immunologiche per la valutazione della reazione immunitaria). Durante la terapia con metotrexato non devono essere effettuate vaccinazioni concomitanti con vaccini vivi (cfr. sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con metotrexato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate circa il rischio di malformazioni dovute al metotrexato. Inoltre, nelle donne in età fertile deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto, tramite l'impiego di misure adeguate come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati ove clinicamente necessario (ad es. Dopo il mancato utilizzo della contraccezione). Le pazienti in età fertile devono ricevere una consulenza sulla prevenzione e la pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione maschile

Non è noto se il metotrexato si accumuli nel seme. Negli studi sugli animali, il metotrexato si è dimostrato genotossico, motivo per cui il rischio di effetti genotossici sullo sperma non può essere completamente escluso. Evidenze cliniche limitate non indicano l'esistenza di un aumento del rischio di malformazioni o di aborti quando il padre ha ricevuto metotrexato a basse dosi (inferiori a 30 mg/settimana). Per le dosi più alte non sono disponibili dati sufficienti a stimare il rischio di malformazioni o aborti a seguito di esposizione paterna.

Come misura precauzionale, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner femminili devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante la terapia con metotrexato e almeno per i 6 mesi successivi. In questo periodo di tempo, gli uomini devono anche astenersi dalla donazione di sperma.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (cfr. sezione «Controindicazioni»). Se si instaura una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a 6 mesi dopo, deve essere offerta una consulenza medica sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Devono inoltre essere effettuate esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre (cfr. sezione «Dati preclinici»). Il metotrexato si è rivelato teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborti e/o malformazioni fetali (a livello craniofacciale, cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano, che aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

-Aborti spontanei sono stati osservati nel 42,5% delle donne in gravidanza trattate con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). In pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, il tasso di aborti segnalati è stato del 22,5%.

-Gravi difetti alla nascita si sono verificati nel 6,6% dei nati vivi di donne che avevano ricevuto metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza. In pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, ciò ha riguardato circa il 4% dei nati vivi.

Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l'esposizione al metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono da prevedere tassi di aborti spontanei e di malformazioni congenite più alti.

Quando il metotrexato veniva interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze normali.

Allattamento

Poiché il metotrexato è escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nel bambino allattato, la terapia è controindicata durante l'allattamento (cfr. sezione «Controindicazioni»). Se la terapia è necessaria durante l'allattamento, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità

Il metotrexato compromette la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che il metotrexato causa oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea nell'uomo. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento possono comparire effetti negativi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come stanchezza e confusione. Di conseguenza, il metotrexato può avere effetti limitati o moderati sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali dipendono dalla dose e dalla frequenza della terapia con metotrexato. Poiché tuttavia effetti collaterali gravi possono manifestarsi anche a bassi dosaggi, è fondamentale che il medico monitori i pazienti regolarmente e ad intervalli ravvicinati.

Gli effetti collaterali sono per la maggior parte reversibili, se precocemente riconosciuti. Se si manifestano tali effetti collaterali, è necessario ridurre la dose oppure interrompere la terapia e adottare le adeguate contromisure (cfr. sezione «Sovradosaggio»). La terapia con metotrexato dovrà essere ripristinata solo con particolare cautela, dopo un'attenta valutazione della necessità del trattamento e con una maggiore attenzione per quanto riguarda una possibile ricomparsa della tossicità. Le categorie di frequenza sono definite come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per maggiori dettagli, consultare la tabella seguente. All'interno dei gruppi di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati per grado di gravità decrescente.

Possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: sepsi, infezioni opportunistiche (in alcuni casi con esito fatale), infezioni da citomegalovirus. Inoltre sono stati riportati nocardiosi, infezioni da Histoplasma e Cryptococcus e Herpes simplex disseminato.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: singoli casi di linfoma, alcuni dei quali sono regrediti spontaneamente dopo l'interruzione della terapia con metotrexato. Uno studio recente non è riuscito a dimostrare che il metotrexato aumenti l'incidenza dei linfomi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, trombocitopenia, anemia

Non comune: pancitopenia, agranulocitosi, disturbi dell'ematopoiesi

Raro: anemia megaloblastica

Molto raro: depressione midollare con decorso grave, anemia aplastica, linfadenopatia, disturbi linfoproliferativi (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali»), eosinofilia e neutropenia. I primi segni di questi effetti pericolosi per la vita possono essere: febbre, dolore faringeo, ulcere della mucosa orali, disturbi simil-influenzali, forte spossatezza, epistassi e dermatorragia. Se le conte ematiche presentano una diminuzione significativa, l'uso di metotrexato deve essere interrotto immediatamente.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: gravi reazioni allergiche, shock anafilattico

Molto raro: immunosoppressione, ipogammaglobulinemia, vasculite allergica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione

Raro: sbalzi di umore

Molto raro: insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza

Non comune: vertigini, confusione, crisi convulsive

Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia degli arti, alterazioni del gusto (sapore metallico), meningite asettica acuta con meningismo (paralisi, vomito)

Patologie dell'occhio

Raro: gravi disturbi visivi

Molto raro: congiuntivite, retinopatia

Patologie cardiache

Raro: ipotensione, pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico

Patologie vascolari

Non comune: vasculite (come sistema di grave tossicità)

Raro: eventi tromboembolici (incluse trombosi arteriosa e cerebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda della gamba, trombosi della vena retinica, embolia polmonare)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: complicanze polmonari dovute ad alveolite/polmonite interstiziale e conseguenti casi di morte (indipendenti dal dosaggio e dalla durata della terapia con metotrexato). I sintomi tipici possono essere: malessere generale, tosse secca irritante, respiro affannoso fino a dispnea a riposo, dolore toracico, febbre. Se si manifestano complicanze di questo tipo, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto immediatamente e deve essere esclusa la presenza di infezioni (inclusa la polmonite).

Non comune: fibrosi polmonare

Raro: faringite, apnea, reazioni simil-asmatiche con tosse, dispnea e risultati patologici ai test della funzionalità polmonare

Molto raro: polmonite da Pneumocystis carinii e altre polmoniti, malattie polmonari ostruttive croniche, versamento pleurico

Non nota: emorragia alveolare polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: anoressia (60-70%), nausea (60-70%), vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcerazione della mucosa del cavo orofaringeo (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato), stomatite (20-30%), dispepsia (fino al 60%)

Comune: diarrea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato)

Non comune: ulcere ed emorragie gastrointestinali

Raro: enterite, melena, gengivite, malassorbimento

Molto raro: ematemesi, megacolon tossico

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di enzimi epatici (ALAT [GPT], ASAT [GOT], fosfatasi alcalina e bilirubina) (fino al 70%)

Non comune: graduale trasformazione adiposa del fegato, fibrosi e cirrosi (frequente nonostante un monitoraggio frequente ed enzimi epatici normali), riduzione dell'albumina sierica

Raro: riattivazione di epatite cronica, degenerazione epatica acuta, compromissione epatica. Sono state inoltre osservate epatite secondaria da Herpes simplex e insufficienza epatica (cfr. anche le informazioni sulla biopsia epatica di cui alla sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: epatite acuta ed epatotossicità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, eritema, prurito

Non comune: eruzione orticarioide, fotosensibilità, pigmentazione aumentata della pelle, cicatrizzazione ritardata di ferita, noduli reumatici aumentati, Herpes zoster, lesioni psoriasiche dolorose (le e lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalle radiazioni UV con somministrazione concomitante di metotrexato, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»), gravi reazioni tossiche: vasculite, eruzione cutanea tipo Herpes, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell)

Raro: aumentate alterazioni della pigmentazione delle unghie, onicolisi, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzione cutanea eritematosa

Molto raro: paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi

Raro: frattura da fatica

Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (a seguito di disturbi linfoproliferativi)

Patologie renali e urinarie

Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica (eventualmente con ematuria), disuria

Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, azotemia

Molto raro: proteinuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: infiammazione e ulcerazione della vagina

Raro: oligospermia, disturbi mestruali

Molto raro: perdita della libido, impotenza, secrezione vaginale, infertilità, ginecomastia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dopo somministrazione intramuscolare di metotrexato possono insorgere reazioni locali (dolore urente) o danni (formazione di ascessi sterili, distruzione di tessuto adiposo) in sede di iniezione

Molto raro: febbre. La somministrazione sottocutanea di metotrexato mostra una buona tollerabilità in sede di iniezione. Finora sono state osservate solo lievi reazioni locali, il cui numero si riduce nel corso del trattamento.

Non nota: necrosi in sede di iniezione

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Linfoma/disturbi linfoproliferativi:

Sono stati riportati singoli casi di linfoma e altri disturbi linfoproliferativi che in alcuni casi sono regrediti dopo l'interruzione della terapia con metotrexato.

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione. Poiché tuttavia effetti collaterali gravi possono manifestarsi anche a dosi basse, è consigliabile monitorare i pazienti regolarmente ad intervalli ravvicinati.

Con l'uso sottocutaneo sono state osservate solo lievi reazioni locali (come bruciore, eritema, tumefazione, alterazione del colore, prurito, prurito intenso, dolore) che si sono ridotte durante la terapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Gli effetti tossici avversi del metotrexato colpiscono soprattutto il sistema ematopoietico e gastrointestinale. I sintomi includono leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depressione midollare, infiammazione della mucosa, stomatite, ulcerazione orale, nausea, vomito, ulcerazione ed emorragie gastrointestinali. Alcuni pazienti non hanno manifestato segni di sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di more conseguenti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento

Il calcio folinato è un antidoto specifico per neutralizzare gli effetti collaterali tossici del metotrexato.

In caso di sovradosaggio accidentale, entro un'ora deve essere somministrato calcio folinato (ad una dose pari o superiore a quella del metotrexato) per via endovenosa o intramuscolare. La terapia deve essere proseguita fino al ripristino di livelli sierici di metotrexato inferiori a 10^-7 mol/l.

In caso di sovradosaggio massiccio può essere necessario ricorrere a idratazione e alcalinizzazione delle urine per evitare che il metotrexato e/o i suoi metaboliti precipitino nei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno evidenziato una migliore eliminazione del metotrexato. Un'efficace clearance del metotrexato è stata riscontrata con l'emodialisi intermittente acuta, effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Nei pazienti con artrite reumatoide, forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile, psoriasi artropatica o psoriasi volgare, la somministrazione di acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, perdita di capelli e aumento degli enzimi epatici), cfr. sezione «Interazioni». Prima di impiegare prodotti a base di acido folico, si raccomanda di monitorare i livelli di vitamina B₁₂, in quanto l'acido folico può mascherare la presenza di una carenza di vitamina B₁₂, soprattutto negli adulti di età superiore a 50 anni.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi dell'acido folico.

Codice ATC

L04AX03

Meccanismo d'azione

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico appartenente alla classe dei principi attivi citotossici noti come antimetaboliti. Agisce attraverso l'inibizione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi, inibendo di conseguenza la sintesi del DNA.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Non è stato ancora stabilito se l'efficacia del metotrexato nel trattamento della psoriasi, della psoriasi artropatica e della poliartrite cronica sia riconducibile ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo e in quale misura un aumento indotto dal metotrexato della concentrazione extracellulare di adenosina sulle sedi di flogosi contribuisca a tali effetti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il metotrexato è assorbito nel tratto gastrointestinale. Se somministrato a basse dosi (7,5 mg/m²-80 mg/m² di area di superficie corporea), la biodisponibilità media del metotrexato è di circa il 70%, anche se sono possibili variazioni considerevoli (25 - 100%) da soggetto a soggetto e anche nello stesso soggetto. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 1-2 ore. Le somministrazioni per via sottocutanea, endovenosa e intramuscolare hanno mostrato una biodisponibilità simile.

Distribuzione

Il metotrexato si lega alle proteine sieriche per circa il 50%. Quando viene distribuito nei tessuti si ha un accumulo soprattutto nel fegato, nei reni e nella milza, sotto forma di poliglutammati, che può persistere per settimane e mesi. Quando somministrato a piccole dosi, quantità minime di metotrexato passano nel liquor, mentre con dosaggi elevati (300 mg/kg di peso corporeo) sono state rilevate nel liquor concentrazioni comprese tra 4 e 7 mcg/ml. L'emivita terminale media è di 6-7 ore, con variazioni considerevoli (3-17 ore). Nei pazienti con sequestro nel terzo spazio (versamento pleurico, ascite), l'emivita può essere fino a 4 volte più lunga di quella normale.

Metabolismo

Circa il 10% del metotrexato somministrato è metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita è il 7-idrossi-metotrexato.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente in forma immodificata e per esattezza soprattutto attraverso i reni, per filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale. Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossi-metotrexato sono eliminati attraverso la bile. Si evidenzia, inoltre, una marcata circolazione enteroepatica.

In caso di insufficienza renale, l'eliminazione è significativamente ritardata. Non è noto se vi sia un'alterazione dell'eliminazione nei pazienti con insufficienza epatica.

Il metotrexato supera la barriera placentare nel ratto e nella scimmia.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Gli studi sulla tossicità cronica nel topo, nel ratto e nel cane hanno evidenziato effetti tossici sotto forma di lesioni gastrointestinali, mielosoppressione ed epatotossicità.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Studi a lungo termine nel ratto, nel topo e nel criceto non hanno fornito evidenze di un potenziale tumorigeno del metotrexato. Il metotrexato induce mutazioni genetiche e cromosomiche sia in vitro sia in vivo. Si sospetta che abbia un effetto mutageno nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Effetti teratogeni sono stati osservate in quattro specie animali (ratto, topo, coniglio e gatto). Nelle scimmie rhesus non si sono verificate malformazioni comparabili a quelle identificate nell'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare la penna nella scatola esterna per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La manipolazione e lo smaltimento devono essere effettuati in conformità con la normativa nazionale vigente per i preparati citotossici. Il personale sanitario femminile in stato di gravidanza non deve manipolare e/o somministrare il metotrexato.

Il metotrexato non deve entrare in contatto con la pelle e con le mucose. In caso di contaminazione, le zone interessate devono essere risciacquate immediatamente con abbondante acqua.

Solo monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente sui preparati citotossici.

Numero dell'omologazione

66568 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Nordic Pharma GmbH, Zürich

Stato dell'informazione

Settembre 2020

Composition

Principes actifs

Méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique.

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajuster la valeur de pH), eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium: max. 8 mg/ml

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection dans un stylo prérempli pour une administration s.c.

Concentration du méthotrexate 25 mg/ml

1 stylo prérempli de 0.3 ml contient 7.5 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.4 ml contient 10.0 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.5 ml contient 12.5 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.6 ml contient 15.0 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.7 ml contient 17.5 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.8 ml contient 20.0 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 0.9 ml contient 22.5 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

1 stylo prérempli de 1.0 ml contient 25.0 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique)

Indications/Possibilités d’emploi

Nordimet est utilisé en cas de

-Polyarthrite rhumatoïde active chez l'adulte

-Formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) active et sévère en l'absence de réponse suffisante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

-Psoriasis vulgaire sévère, résistant au traitement qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, ainsi que le psoriasis arthropathique sévère chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Importante mise en garde relative à la posologie du méthotrexate

Le méthotrexate ne doit être administré qu'une fois par semaine pour le traitement des maladies rhumatismales ou des affections cutanées. Une posologie incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette section de l'information professionnelle.

Nordimet ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d'action. Nordimet est injecté une fois par semaine.

Il faut explicitement informer les patients que Nordimet ne doit être administré ou pris qu'une fois par semaine.

Il est recommandé de convenir d'un jour de la semaine fixe et approprié pour l'injection.

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7.5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l'activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut s'attendre à un délai de réponse d'environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle.

L'administration par voie parentérale doit se limiter à l'injection sous-cutanée.

Les patients atteints d'AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.

L'administration chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l'efficacité et l'innocuité dans cette population (voir section

« Mises en garde et précautions »).

Posologie chez les patients adultes atteints de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique

Il est recommandé d'administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets secondaires idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7.5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d'une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, se traduisant notamment par une dépression médullaire. Il faut en règle générale s'attendre à un délai de réponse d'environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.

La posologie doit si besoin être augmentée sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg de méthotrexate. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l'alcool, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85.5 µmol/l) (voir section «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. La posologie doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml/min)

% de la posologie à administrer

> 50

100 %

20 – 50

50 %

< 20

Méthotrexate ne doit pas être utilisé.

Patients âgés

Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l'âge.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire (épanchement pleural, ascite)

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être jusqu'à quatre fois plus longue chez les patients présentant un espace de distribution transcellulaire, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate, peut s'avérer nécessaire (voir sections

« Pharmacocinétique » et « Mises en garde et précautions »).

Durée et mode d'administration

Ce médicament est destiné à un usage unique.

Nordimet Pen est injecté par voie sous-cutanée. Voir aussi section « Remarques concernant la manipulation ».

La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

La solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration.

Seules les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées.

Il convient d'éviter tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses ! En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau. Voir section « Remarques concernant la manipulation ».

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire sévère et de l'arthrite psoriasique par le méthotrexate consiste en un traitement à long terme.

Polyarthrite rhumatoïde

Il faut s'attendre à un délai de réponse d'environ 4 à 8 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les symptômes peuvent réapparaître après l'interruption du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaire et d'arthrite psoriasique

Il faut en général s'attendre à un délai de réponse de 2 à 6 semaines. Le traitement est poursuivi ou interrompu en fonction de la sévérité des symptômes et des valeurs de laboratoire.

Remarque:

Lorsque l'on passe d'une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.

Selon les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en acide folique ou folinique peut être envisagée.

Contre-indications

Nordimet est contre-indiqué en cas de:

-Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients

-Insuffisance hépatique si la bilirubine sérique > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) (voir section « Posologie/mode d'emploi »)

-Abus d'alcool

-Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min ou valeurs de créatinine sérique supérieures à 2 mg/dl (voir également sections « Posologie/mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »)

-Dyscrasie sanguine préexistante telle que hypoplasie médullaire, leucopénie thrombocytopénie ou anémie significative

-Immunodéficience

-Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH

-Stomatite, ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus

-Grossesse, allaitement (voir également section «Grossesse/Allaitement»)

-Vaccination simultanée avec des vaccins vivants

-Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

Il faut explicitement informer les patients que le traitement ne doit être utilisé qu'une fois par semaine et non tous les jours. Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Il convient d'instruire le personnel médical et les patients en conséquence.

Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d'éventuels effets toxiques ou secondaires et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C'est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de certaines connaissances dans l'utilisation d'un traitement par antimétabolites.

Étant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, les patients doivent être complètement informés des risques existants (y compris des signes précoces et des symptômes de toxicité) et des mesures de protection recommandées. Il faut informer les patients de l'importance de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de symptômes d'intoxication. Les patients doivent aussi être informés de la nécessité du suivi ultérieur des symptômes d'intoxication (y compris examens de laboratoire réguliers).

Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques.

Éviter le contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, rincer immédiatement et abondamment à l'eau les zones concernées.

Fertilité et reproduction

Fertilité

On rapporte que le méthotrexate entraîne une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée chez les humains pendant le traitement et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. De plus, elle peut entraîner une altération de la fertilité, la spermatogenèse et l'oogenèse étant affectées pendant la durée de l'utilisation - ces effets semblent réversibles après la fin du traitement.

Tératogénicité - risque pour la reproduction

Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets possibles sur la capacité de reproduction, les avortements spontanés et les malformations congénitales devraient être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir la section «Grossesse/Lactation»). Avant d'utiliser Nordimet, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse. Si les femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite.

Pour des conseils sur la contraception pour hommes, voir la section «Grossesse/Lactation».

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant le début du traitement par le méthotrexate ou après la reprise du traitement par méthotrexate après une période de repos

Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S'il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.

Pendant le traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, toutes les deux semaines au cours du mois suivant, une fois par mois au cours des six mois suivants en fonction du nombre de leucocytes et de la stabilité du patient, puis au moins une fois tous les trois mois):

Une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique. Il est aussi nécessaire de procéder à intervalles rapprochés à une détection des signes précoces de toxicité notamment chez les personnes âgées.

1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.

2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes.

Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute sévère des concentrations de leucocytes ou de thrombocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement de soutien adéquat. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d'infections. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (p.ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.Des biopsies de la moelle osseuse doivent aussi être réalisées en cas de traitement prolongé par le méthotrexate.

3. Paramètres hépatiques:

Une attention particulière doit être portée à la survenue d'atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu en cas d'anomalies des paramètres hépatiques ou apparaissant suite à une biopsie hépatique ou se développant au cours du traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l'espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l'appréciation du médecin.

Une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur supérieure de l'intervalle normal) a été rapportée chez les patients traités avec une fréquence de

13–20 %. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute des concentrations d'albumine sérique peuvent être le signe d'une hépatotoxicité sévère.

Le diagnostic enzymatique ne permet aucune prédiction fiable de l'évolution d'une hépatotoxicité détectable d'un point de vue morphologique, c'est-à-dire qu'une fibrose hépatique uniquement détectable après examen histologique ou, dans les plus rares cas, une cirrhose hépatique peut exister, même si les valeurs des transaminases sont normales.

L'utilité d'une biopsie hépatique à des fins de surveillance de l'hépatotoxicité en cas d'indications rhumatologiques n'est pas démontrée. La nécessité d'une biopsie hépatique chez les patients atteints de psoriasis avant ou pendant le traitement est controversée. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si des dosages chimiques des paramètres hépatiques en continu ou la mesure du propeptide du collagène de type III permettent d'évaluer l'hépatotoxicité de manière suffisante. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risque regroupent une consommation d'alcool excessive antérieure, une hausse persistante des valeurs enzymatiques, des antécédents personnels d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate ou l'administration de doses cumulées de 1.5 mg ou plus.

En cas d'élévation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Étant donné l'effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate. Il faut éviter la consommation d'alcool ou réduire celle-ci fortement (voir section «Interactions»). Un contrôle plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (p.ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques.

De manière générale, il est nécessaire de faire preuve d'une précaution particulière chez les patients atteints d'un diabète sucré insulinodépendant, une cirrhose hépatique étant apparue dans certains cas au cours du traitement par le méthotrexate sans augmentation préalable des valeurs des transaminases.

4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et des analyses d'urine.

Il convient de réduire la posologie en cas d'augmentation des concentrations de créatinine sérique. Si les concentrations de créatinine sérique dépassent 2 mg/dl, aucun traitement à base de méthotrexate ne doit être instauré.

Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s'attendre, en cas d'insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères.

Une surveillance plus étroite des personnes susceptibles de présenter des troubles de la fonction rénale (p.ex. patients âgés) est indiquée. Cela s'applique notamment lors d'une administration simultanée de médicaments influençant l'excrétion du méthotrexate, provoquant des lésions rénales (p.ex. anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou pouvant potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. En présence de facteurs de risque rénal, tels qu'une altération de la fonction rénale (également en cas de résultats de laboratoire limites), il est déconseillé d'administrer simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Examen du système respiratoire:

Interroger le patient à propos d'éventuels troubles de la fonction pulmonaire, le cas échéant, examen de la fonction pulmonaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à une éosinophilie sanguine peut se produire et il a été fait état de cas de décès. Les symptômes recouvrent généralement la dyspnée, la toux (notamment une toux sèche non productive), des douleurs thoraciques et la fièvre qu'il convient de détecter à chaque consultation de suivi ultérieur. Les patients doivent être informés des risques de pneumonie et doivent immédiatement contacter leur médecin en cas de toux persistante ou de dyspnée persistante.

De plus, des saignements alvéolaires pulmonaires ont été signalés lors de l'utilisation du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde et dans des indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. Un examen immédiat devrait être envisagé si l'on soupçonne un saignement alvéolaire pulmonaire pour confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate ne doit plus être administré à des patients présentant des symptômes pulmonaires et des examens approfondis (y compris une radiographie thoracique) doivent être réalisés afin d'exclure la présence d'une infection et de tumeurs. En cas de suspicion de la présence d'une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.

Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate n'étaient pas entièrement réversibles dans tous les cas.

Les symptômes pulmonaires exigent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate comme la pneumonie peuvent apparaître de manière aiguë à tout moment au cours du traitement, elles n'étaient pas toujours entièrement réversibles et ont été observées à toutes les posologies (également à des doses faibles de 7.5 mg/semaine).

Des infections opportunistes potentiellement fatales, comme la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent se produire au cours d'un traitement par le méthotrexate. Lorsque des patients présentent des symptômes pulmonaires, il faut envisager la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.

Il convient de faire preuve d'une prudence particulière chez les patients présentant des troubles de la fonction pulmonaire.

Une attention particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives comme le zona, la tuberculose, l'hépatite B ou C car elles peuvent éventuellement être réactivées.

6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques.

Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.

7. Les patients auxquels une posologie faible de méthotrexate est administrée peuvent présenter des lymphomes malins. Il convient dans ce cas d'interrompre l'administration de méthotrexate. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.

Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans des cavités de l'organisme (espace transcellulaire) comme une ascite ou des épanchements pleuraux, la demi-vie plasmatique du méthotrexate est allongée.

Il convient de drainer tout épanchement pleural ou ascite avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les pathologies générant une déshydratation comme les vomissements, la diarrhée ou la stomatite peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison de l'augmentation des concentrations de la substance. Il convient dans ces cas d'interrompre le traitement par le méthotrexate jusqu'à la régression des symptômes.

Il est important de détecter les patients présentant une augmentation potentielle des concentrations de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent l'administration, étant donné les conséquences potentiellement irréversibles de la toxicité du méthotrexate.

Une diarrhée ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.

Le traitement doit être interrompu en cas d'hématémèse, de méléna ou de présence de sang dans les selles.

Des préparations vitaminées ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

8. L'administration chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l'efficacité et l'innocuité dans cette population (voir section « Posologie/Mode d'emploi »).

Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître lors d'un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver suite à l'exposition à des rayons UV et l'administration simultanée de méthotrexate.

Il convient d'exclure toute grossesse avant d'administrer Nordimet.

Le méthotrexate déclenche chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse au cours de son administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent régresser à la fin du traitement. Les hommes et les femmes doivent veiller à utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et au moins six mois après son interruption. Les risques possibles des conséquences sur la reproduction doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés en conséquence (voir section «Grossesse/Allaitement»).

9. Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles graves (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave avec issue fatale a été observée, en particulier lors de l'application intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir «Posologie/Application»).

Des effets indésirables graves ont été observés lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après l'anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont encore possibles après cet intervalle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc presque « exempt de sodium ».

Interactions

Des expérimentations animales ont démontré que l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide salicylique, a entraîné une diminution de l'élimination tubulaire du méthotrexate et donc un renforcement de ses effets toxiques. Aucune augmentation des effets secondaires n'a néanmoins été observée dans le cadre d'études cliniques comportant l'administration d'AINS et d'acide salicylique à titre de médication concomitante chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par des médicaments de ce type peut être poursuivi au cours du traitement par le méthotrexate à une posologie plus faible dans la mesure où une surveillance médicale étroite est garantie. La consommation régulière d'alcool et l'administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d'effets secondaires hépatotoxiques du méthotrexate.

Il convient de surveiller attentivement une éventuelle augmentation de l'hépatotoxicité chez les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques, comme le léflunomide, l'azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes simultanément au traitement par le méthotrexate. Il convient d'éviter la consommation d'alcool au cours du traitement par méthotrexate.

L'administration de médicaments hémotoxiques supplémentaires comme le métamizole augmente la probabilité d'effets secondaires hémotoxiques graves du méthotrexate.

Il convient de tenir compte des interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les anti-épileptiques (diminution des concentrations sériques du méthotrexate) et le 5-fluorouracile (augmentation de la t_½ du 5-fluorouracile).

Les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l'amidopyrine, les sulfonamides et les acides para-aminobenzoïques déplacent le méthotrexate de ses sites de liaison à l'albumine sérique et augmentent ainsi sa disponibilité biologique (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent réduire la sécrétion tubulaire du méthotrexate et ainsi engendrer une hausse indirecte de la dose.

Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu'une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s'accompagnant d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peut survenir.

Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent diminuer l'absorption intestinale de méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale ou la métabolisation bactérienne.

Il convient de tenir compte du risque de troubles prononcés de l'hématopoïèse au cours du traitement par le méthotrexate en cas de traitement (antérieur) par des médicaments susceptibles de provoquer des effets secondaires affectant la moelle osseuse, comme les sulfonamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, le chloramphénicol, la pyriméthamine.

L'administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folate, comme les sulfonamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, peut engendrer une aggravation de la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée chez les patients présentant déjà une carence en acide folique.

L'administration simultanée de médicaments contenant de l'acide folinique ou de préparations vitaminées qui contiennent elles-mêmes ou dont les dérivés contiennent de l'acide folique peut toutefois altérer l'efficacité du méthotrexate.

Il ne faut de manière générale pas s'attendre à une augmentation de la toxicité du méthotrexate en cas d'administration simultanée de méthotrexate et d'autres anti-rhumatismaux, comme les sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, l'azathioprine, la ciclosporine.

L'association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut augmenter l'effet du méthotrexate, la sulfasalazine exerçant une inhibition de la synthèse de l'acide folique. Cela peut engendrer une augmentation du risque d'effets secondaires qui n'a néanmoins été constatée que chez certains patients dans le cadre de plusieurs études.

L'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons comme l'oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions: L'administration simultanée de méthotrexate et d'oméprazole a retardé l'élimination rénale du méthotrexate. L'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été inhibée dans un cas lors de son association au pantoprazole et a provoqué une myalgie et des frissons.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Il est donc nécessaire de surveiller les concentrations sériques de théophylline en cas de traitement concomitant par le méthotrexate.

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée au cours du traitement par le méthotrexate, l'effet du méthotrexate pouvant être diminué en raison de l'interaction possible entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l'adénosine.

Un traitement associant le méthotrexate au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des mercaptopurines. La posologie doit être adaptée en conséquence en cas d'association de ces deux principes actifs.

L'association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence, notamment en cas d'interventions orthopédiques au cours desquelles le risque d'infection est très élevé.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée.

L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles graves (voir « Mises en garde et précautions »). Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir «Posologie/Application»).

La cholestyramine peut augmenter l'excrétion non rénale du méthotrexate en altérant la circulation entéro-hépatique.

Il convient de tenir compte du retard d'élimination du méthotrexate en cas d'association avec d'autres cytostatiques.

Une radiothérapie pendant le traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d'ostéonécrose.

Étant donné ses effets possibles sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de vaccins ou d'analyses (procédures immunologiques évaluant la réaction immunitaire). Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants au cours du traitement par le méthotrexate (voir sections «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement au méthotrexate et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement au méthotrexate (voir la section « Mises en garde et précautions »). Avant de commencer le traitement, les femmes capables d'accoucher doivent être informées du risque de malformation dû au méthotrexate. En outre, une grossesse existante doit être exclue avec certitude par des mesures appropriées telles qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être effectués en fonction des besoins cliniques (p.ex. après l'absence de contraception). Les patientes capables d'accoucher doivent être conseillées sur la prévention et la planification de la grossesse.

Contraception pour hommes

On ne sait pas si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des études animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur le sperme ne peut être complètement exclu. Les données cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches si le père a reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour les doses plus élevées, les données sont insuffisantes pour évaluer le risque de malformation ou de fausse couche après une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines devraient prendre des mesures contraceptives fiables pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement au méthotrexate. Les hommes ne devraient pas non plus donner de sperme pendant cette période.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué dans les indications non oncologiques pendant la grossesse (voir la section «Contre-indications»). Si la grossesse survient pendant le traitement au méthotrexate et jusqu'à 6 mois par la suite, un avis médical doit être donné sur le risque d'effets indésirables associés au traitement chez l'enfant. Des examens échographiques devraient également être effectués pour confirmer le développement normal du fœtus. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction, surtout au cours du premier trimestre (voir la section « Données précliniques »). Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'humain; on a observé qu'il causait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (comme les malformations cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un tératogène humain puissant qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales lorsqu'il est exposé pendant la grossesse.

-Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5% des femmes enceintes sous méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes atteintes d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, le taux d'avortement déclaré était de 22.5%.

-De graves malformations congénitales sont survenues chez 6.6% des femmes qui ont reçu de faibles doses (moins de 30 mg/semaine) de méthotrexate pendant leur grossesse. Chez les patients atteints d'une maladie comparable traitée par des médicaments autres que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été affectées.

En ce qui concerne l'exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse, les données disponibles sont insuffisantes, mais on prévoit des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales.

Si le méthotrexate a été interrompu avant la conception, des grossesses normales ont été signalées.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'oogenèse et peut réduire la fertilité. On a signalé que le méthotrexate causait de l'oligospermie, des troubles menstruels et de l'aménorrhée chez les humains. Ces effets semblent réversibles après le traitement.

Allaitement

Le méthotrexate passant dans le lait maternel et étant susceptible d'avoir des effets toxiques sur l'enfant allaité, le traitement au cours de l'allaitement est contre-indiqué (voir section «Contre-indications»). Si le traitement s'impose pendant la période d'allaitement, il faut interrompre l'allaitement avant le début du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des troubles du système nerveux central comme la fatigue ou la confusion peuvent survenir au cours du traitement. Le méthotrexate peut donc dans certains cas avoir une influence faible ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence du traitement par le méthotrexate. Des effets secondaires sévères pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est indispensable que le médecin traitant surveille le patient de manière régulière et à intervalles rapprochés.

La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d'apparition de tels effets secondaires, il convient de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement et des mesures de correction appropriées doivent être mises en œuvre (voir section «Surdosage»). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris qu'avec une prudence toute particulière après une évaluation soigneuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue vis-à-vis de la réapparition potentielle de la toxicité est requise.

Les indications relatives à la fréquence des effets indésirables sont définies de la manière suivante:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).

De plus amples détails figurent dans le tableau suivant. Les effets secondaires sont indiqués par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque groupe de fréquence.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir:

Infections et infestations

Très rares: septicémie, infections opportunistes (pouvant entraîner le décès dans certains cas), infections à cytomégalovirus. En outre, des cas de nocardiose, d'histoplasmose et de mycose à cryptocoques ainsi que d'herpès simplex disséminé ont été signalés.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: lymphome dans certains cas isolés qui régresse spontanément dans certains cas suite à l'interruption du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n'a pas permis d'établir si le méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, anémie

Occasionnels: pancytopénie, agranulocytose, troubles de l'hématopoïèse

Rares: anémie mégaloblastique

Très rares: évolutions sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (voir description des effets indésirables sélectionnés) éosinophilie et neutropénie. Les premiers signes de ces effets secondaires mettant le pronostic vital en jeu peuvent être les suivants: fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes pseudo-grippaux, épuisement, épistaxis et dermatorragie. Il convient d'interrompre immédiatement l'administration de méthotrexate si le nombre de globules rouges diminue de manière significative.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions allergiques sévères, choc anaphylactique

Très rares: immunodépression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diabète sucré

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression

Rares: sautes d'humeur

Très rares: insomnie

Affection du système nerveux

Fréquents: céphalées, fatigue, somnolence

Occasionnels: vertiges, confusion, crises d'épilepsie

Très rares: douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, troubles du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements)

Affections oculaires

Rares: graves troubles de la vue

Très rares: conjonctivite, rétinopathie

Affections cardiaques

Rares: hypotension, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections vasculaires

Occasionnels: vascularite (comme symptôme toxique systémique sévère)

Rares: événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine rétinienne, embolie pulmonaire)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: complications pulmonaires d'une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès qui en découlent (indépendamment de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate). Symptômes caractéristiques pouvant apparaître: malaise général, toux irritative sèche, essoufflement évoluant en dyspnée au repos, douleurs thoraciques, fièvre. En cas de suspicion de telles complications, interrompre immédiatement le traitement par le méthotrexate et exclure les infections (y compris la pneumonie).

Occasionnels: fibrose pulmonaire

Rares: pharyngite, apnée, réactions semblables à l'asthme accompagnées de toux, dyspnée et résultats pathologiques au test de la fonction pulmonaire

Très rares: pneumonie à Pneumocystis carinii et autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural

Fréquence inconnue: hémorragie alvéolaire pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: perte d'appétit (60–70 %), nausée (60-70 %), vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale et pharyngée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration de méthotrexate), stomatite (20–30 %), dyspepsie (jusqu'à 60 %)

Fréquents: diarrhée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration de méthotrexate)

Occasionnels: ulcères et saignements gastro-intestinaux

Rares: entérite, méléna, gingivite, malabsorption

Très rares: hématémèse, mégacôlon toxique

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine) (jusqu'à 70 %)

Occasionnels: stéatose hépatique progressive, fibrose et cirrhose (survenant fréquemment malgré une surveillance régulière et des valeurs normales des enzymes hépatiques), chute de l'albumine sérique

Rares: réactivation d'une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Une hépatite concomitante provoquée par le virus Herpès simplex et une insuffisance hépatique ont également été observées (voir aussi les remarques relatives à la biopsie hépatique dans la section « Mises en garde et précautions ».)

Très rares: hépatite aiguë et hépatotoxicité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème, érythème, prurit

Occasionnels: urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, chute des cheveux, retard de cicatrisation, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, lésions psoriasiques douloureuses (les rayons UV peuvent aggraver les lésions psoriasiques au cours du traitement par le méthotrexate, voir section « Mises en garde et précautions »), réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell)

Rares: modifications accrues de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymose, érythème multiforme, éruption érythémateuse

Très rares: paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: arthralgie, myalgie, ostéoporose

Rares: fracture de fatigue

Fréquence inconnue: Ostéonécrose de la mâchoire (due à des maladies lymphoprolifératives)

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement accompagnée d'hématurie), dysurie

Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

Très rares: protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels : inflammation et ulcération au niveau du vagin

Rares: oligospermie, troubles menstruels

Très rares: perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d'un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d'injection après l'administration intramusculaire de méthotrexate

Très rares: fièvre. L'administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée au niveau du site d'injection. Seules des réactions cutanées locales légères dont le nombre diminue au cours du traitement ont jusqu'à présent été observées.

Fréquence inconnue: nécrose au site d'injection

Description des effets indésirables sélectionnés

Lymphomes/maladies lymphoprolifératives:

On a signalé des cas individuels de lymphome et d'autres maladies lymphoprolifératives qui, dans certains cas, ont régressé après l'arrêt du traitement au méthotrexate.

L'apparition et le degré de sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence d'administration. De graves effets secondaires pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est conseillé de procéder à un examen médical des patients régulièrement et à intervalles rapprochés.

Seules de légères réactions cutanées locales (telles que sensation de brûlure, érythème, gonflement, coloration anormale, prurit, démangeaisons importantes, douleur) ont été observées après administration sous-cutanée et ces réactions diminuaient au cours du traitement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

La toxicité du méthotrexate a avant tout des effets sur les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes comprennent la leucopénie, la thrombocytopénie, l'anémie, la pancytopénie, la neutropénie, la dépression médullaire, l'inflammation des muqueuses, la stomatite, l'ulcération orale, la nausée, les vomissements, la formation d'ulcères gastro-intestinaux et les hémorragies gastro-intestinales. Certains patients n'ont présenté aucun signe de surdosage.

Il a été fait état de décès dus à une septicémie, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique.

Traitement

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique permettant de neutraliser les effets secondaires toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium (d'une posologie au moins égale ou supérieure au méthotrexate) doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire en l'espace d'une heure. Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que les concentrations sériques du méthotrexate soient inférieures à 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent s'avérer nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant été observée par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse à haut débit.

L'administration d'acide folique ou folinique est susceptible de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute de cheveux et élévation des enzymes hépatiques) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile idiopathique, de psoriasis arthropatique ou du psoriasis vulgaire, voir section «Interactions». Il est recommandé de surveiller les concentrations en vitamine B₁₂ préalablement à l'administration de produits à base d'acide folique, ce dernier étant susceptible de dissimuler une carence existante en vitamine B₁₂, notamment chez les adultes de plus de 50 ans.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: antinéoplasique, antimétabolites, analogues de l'acide folique.

Code ATC

L04AX03

Mécanisme d'action

Le méthotrexate est une antagoniste de l'acide folique faisant partie de la classe des substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN.

Pharmacodynamique

Non applicable

Efficacité clinique

A ce jour, il n'a pas été possible de déterminer si l'efficacité du méthotrexate, dans le cadre du traitement du psoriasis, du psoriasis arthropathique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation des concentrations extracellulaires d'adénosine induite par le méthotrexate sur le site de l'inflammation contribue à ces effets.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. En cas de traitement à faible dose (7.5 mg/m² - 80 mg/m² de surface corporelle), le méthotrexate présente une biodisponibilité moyenne d'environ 70 %, bien que des divergences inter- et intra-individuelles significatives (25 à 100 %) soient possibles. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 1 à 2 heures. Les administrations sous-cutanées, intraveineuses et intramusculaires ont démontré une biodisponibilité similaire.

Distribution

Environ 50 % du méthotrexate sont liés aux protéines sériques. Lors de la distribution dans les tissus organiques une accumulation se produit notamment dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates pouvant être retenus pendant des semaines ou des mois. Lorsqu'il est administré à de petites doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-rachidien en quantités minimes. Des concentrations allant de 4 à 7 μg/ml ont été mesurées dans le liquide céphalo-rachidien à des posologies élevées (300 mg/kg de poids corporel). La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures et présente des fluctuations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie peut être jusqu'à 4 fois plus élevée que sa durée normale chez les patients présentant du liquide dans les espaces transcellulaires (épanchement pleural, ascite).

Métabolisme

Environ 10 % du méthotrexate administré est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal. Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un intense flux sanguin entérohépatique.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion est fortement retardée. Une altération de l'excrétion n'est pas connue en cas d'insuffisance hépatique.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez les rats et les singes.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études de toxicité chronique menées sur des souris, des rats et des chiens ont révélé des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d'hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études de longue durée menées sur des rats, des souris et des hamsters n'ont pas révélé d'indice du potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations géniques et chromosomiques, aussi bien in vitro qu'in vivo. Un effet mutagène est supposé chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des effets tératogènes ont été observés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Aucune malformation comparable à celle observée chez l'homme ne s'est produite chez les singes rhésus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le stylo dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le mode de manipulation et d'élimination doit correspondre à la manipulation et à l'élimination des préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ni administrer le méthotrexate.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau.

A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.

Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux dispositions nationales relatives aux préparations cytotoxiques.

Numéro d’autorisation

66568 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Nordic Pharma GmbH, Zurich.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020

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