Darifenacin - Starke CYP3A-Inhibitoren
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer die Bioverfügbarkeit von Darifenacin erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit 7,5 mg Darifenacin und Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Darifenacin im Gleichgewicht um das Fünffache. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 stieg die Darifenacin-Exposition ungefähr um das Zehnfache.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - P-Glykoprotein-Inhibitoren
In-vitro-Befunden zufolge ist Darifenacin ein P-Glycoprotein-Substrat. Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen, die P-Glycoprotein-Substrate sind, in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A) - Ceritinib
Ceritinib ist ein starker CYP3A-Hemmer und kann daher die Wirkungen von CYP3A-Substraten verstärken. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib (750 mg/Tag) erhöhte die AUC von Midazolam auf das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A-Substraten nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A-Substraten wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Neuroleptika - Anticholinergika
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der betroffenen Substanzen. Unter den Neuroleptika haben die Phenothiazine sowie Clozapin die stärksten zentral-anticholinergen Wirkungen. Olanzapin und Quetiapin wirken bei höherer Dosierung anticholinerg. Butyrophenone, Pimozid, Fluspirilen sowie die übrigen atypischen Neuroleptika wirken kaum anticholinerg. Das Ausmass der zentral-anticholinergen Wirkungen hängt auch von der unterschiedlichen ZNS-Gängigkeit der Arzneistoffe ab. Fallberichte liegen besonders zu Hitzschlägen vor.
Verstärkte anticholinerge Wirkungen
Bei gleichzeitiger Therapie mit Neuroleptika und Anticholinergika (einschl. anticholinerg wirkender Antihistaminika) können verstärkte anticholinerge Wirkungen auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko ist erhöht. In Einzelfällen kann ein paralytischer Ileus, bei feuchtheissem Wetter durch die behinderte Regulation der Körpertemperatur ein Hitzschlag auftreten.
Bei gegebener Indikation kann gleichzeitig mit Neuroleptika und Anticholinergika behandelt werden, jeweils in möglichst niedriger Dosis. Schwächer anticholinerg wirkende Neuroleptika können erwogen werden. Die Therapie soll besonders sorgfältig überwacht und die Notwendigkeit des Anticholinergikums regelmässig überprüft werden. Vor allem bei älteren Patienten soll auf kognitive Störungen geachtet werden. Die Patienten sollen bei andauernder Obstipation ihren Arzt informieren und bei feuchtheissem Wetter Anstrengungen im Freien meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Anticholinergika - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der Arzneistoffe. Wenige derartige Fälle wurden in der pharmakologischen Literatur berichtet. Unter den trizyklischen Antidepressiva wirken besonders Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Nortriptylin stark anticholinerg.
Verstärkte anticholinerge Effekte
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Anticholinergika und tri-/tetrazyklischen Antidepressiva können anticholinerge Effekte vermehrt und verstärkt auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko ist erhöht. In Einzelfällen kann ein paralytischer Ileus, bei feuchtheissem Wetter durch die behinderte Regulation der Körpertemperatur ein Hitzschlag auftreten.
Bei gegebener Indikation kann gleichzeitig mit tri-/tetrazyklischen Antidepressiva und Anticholinergika behandelt werden, jeweils in möglichst niedriger Dosis. Die Patienten sollen besonders sorgfältig im Hinblick auf periphere und zentrale anticholinerge Effekte überwacht und die Notwendigkeit der gleichzeitigen Behandlung regelmässig überprüft werden; dies gilt besonders für ältere Patienten. Die Patienten sollen bei feuchtheissem Wetter übermässige Anstrengungen meiden.Solifenacin: Zwischen dem Ende einer Behandlung mit dem Inkontinenzmittel und der Anwendung anderer anticholinerg wirkender Arzneistoffe soll etwa eine Woche liegen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Anticholinergika - H1-Blocker, anticholinerg wirkende
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der Arzneistoffe.
Verstärkte anticholinerge Effekte
Die gleichzeitige Behandlung mit Anticholinergika und anticholinerg wirkenden Antihistaminika (Chlorphenamin, Clemastin, Cyproheptadin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Doxylamin, Hydroxyzin) kann anticholinerge Effekte vermehren und verstärken: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen. Das Sturzrisiko ist erhöht. In Einzelfällen kann ein paralytischer Ileus, bei feuchtheissem Wetter durch die behinderte Regulation der Körpertemperatur ein Hitzschlag auftreten.
Auf die betroffenen anticholinerg wirkenden Antihistaminika kann in der Regel verzichtet werden: Je nach Indikation sollen alternative Arzneimittel erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung nicht zu vermeiden, sollen die Patienten besonders sorgfältig im Hinblick auf periphere und zentrale anticholinerge Effekte überwacht und die Notwendigkeit der gleichzeitigen Behandlung regelmässig überprüft werden; dies gilt besonders für ältere Patienten. Die Patienten sollen bei feuchtheissem Wetter übermässige Anstrengungen meiden.Solifenacin: Zwischen dem Ende einer Behandlung mit dem Inkontinenzmittel und der Anwendung anderer anticholinerg wirkender Arzneistoffe soll etwa eine Woche liegen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - Darifenacin
Darifenacin, 30 mg einmal täglich (doppelte therapeutische Dosis), erhöhte die Digoxin-Exposition im Steady-State geringfügig um ca. 16 %. Dies könnte durch eine Konkurrenz von Darifenacin und Digoxin um den Efflux-Transporter P-Glycoprotein hervorgerufen werden.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Darifenacin sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Schwindel, Synkope, Kopfschmerz, Appetitlosigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) nicht auszuschliessen.
Eine Überwachung der Digoxin-Behandlung muss zu Beginn und bei Beendigung der Darifenacin-Behandlung sowie bei einer Änderung der Darifenacin-Dosis durchgeführt werden; die Digoxin-Dosierung soll nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A) - Selpercatinib
Selpercatinib ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann daher die Bioverfügbarkeit von CYP3A-Substraten erhöhen: Selpercatinib erhöhte die AUC von Midazolam um 54% und die Cmax um 39%.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Selpercatinib kann möglicherweise die Wirkungen von sensitiven CYP3A-Substraten verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Selpercatinib und sensitiven CYP3A-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Wirkungen des CYP3A-Substrats überwacht werden und ggf. eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Perazin, Thioridazin - Anticholinergika
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der betroffenen Substanzen. Unter den Neuroleptika haben die Phenothiazine die stärksten zentral-anticholinergen Wirkungen. Das Ausmass der zentral-anticholinergen Wirkungen hängt auch von der unterschiedlichen ZNS-Gängigkeit der Arzneistoffe ab. Fallberichte liegen besonders zu Hitzschlägen vor.
Verstärkte anticholinerge Wirkungen
Bei gleichzeitiger Therapie mit Perazin oder Thioridazin und Anticholinergika (einschl. anticholinerg wirkender Antihistaminika) können verstärkte anticholinerge Wirkungen auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko ist erhöht. In Einzelfällen kann ein paralytischer Ileus, bei feuchtheissem Wetter durch die behinderte Regulation der Körpertemperatur ein Hitzschlag auftreten.
Bei gegebener Indikation kann gleichzeitig mit Neuroleptika und Anticholinergika behandelt werden, jeweils in möglichst niedriger Dosis. Schwächer anticholinerg wirkende Neuroleptika können erwogen werden. Die Therapie soll besonders sorgfältig überwacht und die Notwendigkeit des Anticholinergikums regelmässig überprüft werden. Vor allem bei älteren Patienten soll auf kognitive Störungen geachtet werden. Die Patienten sollen bei andauernder Obstipation ihren Arzt informieren und bei feuchtheissem Wetter Anstrengungen im Freien meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Darifenacin - CYP2D6-Inhibitoren
Die genannten Arzneistoffe hemmen CYP2D6, das am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt ist. Die gleichzeitige Behandlung mit 20 mg Paroxetin erhöhte die Exposition von Darifenacin (30 mg, doppelte therapeutische Dosis) im Schnitt um 33 %. Es wird angenommen, dass der durch CYP2D6 metabolisierte Anteil von Darifenacin mit steigender Dosis abnimmt.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cimetidin, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszustände sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Patienten, die mit starken CYP2D6-Inhibitoren behandelt werden, erhalten als Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg Darifenacin täglich. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Mässige CYP3A-Inhibitoren
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Acetylcholinesterase-Hemmer - Anticholinergika
Eine antagonistische Wirkung von Anticholinergika und Acetylcholinesterase-Hemmern ist zu erwarten. Klinische Studien haben gezeigt, dass sich bei Behandlung mit Anticholinergika die kognitiven Leistungen älterer Patienten verschlechtern. Auch Patienten unter antidementiver Behandlung mit Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin zeigten bei gleichzeitiger Behandlung mit Tolterodin und Oxybutynin einen beschleunigten neurodegenerativen Verlauf.
Verminderte antidementive und verminderte anticholinerge Wirksamkeit möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Anticholinergika kann die antidementive Wirksamkeit der Acetylcholinesterase-Hemmer beeinträchtigen. Umgekehrt ist auch eine Beeinträchtigung der anticholinergen Wirksamkeit möglich.
Ob eine Behandlung mit Arzneistoffen aus beiden Gruppen erforderlich und sinnvoll ist, soll sehr sorgfältig geprüft werden.
Vorsichtshalber überwachen
Amantadin - Anticholinergika
Die anticholinergen (antimuscarinergen) Effekte von Amantadin und Anticholinergika können sich gegenseitig verstärken.
Vermehrt bzw. verstärkt anticholinerge Effekte
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amantadin und Anticholinergika können vermehrt bzw. verstärkt anticholinerge Effekte auftreten, darunter Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amantadin und Anticholinergika sollen die Patienten besonders auf verstärkte anticholinerge Effekte beobachtet werden. Dies gilt besonders für kognitive Störungen bei alten Patienten.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - CYP3A-Induktoren
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Darifenacin wird vermutlich durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt. In 2 klinischen Phase-III-Studien zu Darifenacin wurde jeweils ein Teil der Patienten gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren behandelt; diese wurden auch ausgewertet, ohne dass sich signifikante pharmakokinetische Unterschiede zeigten.
Verminderte Wirksamkeit von Darifenacin möglich
Induktoren von CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) können möglicherweise die Wirksamkeit von Darifenacin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollen die Patienten vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit von Darifenacin beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Darifenacin
Darifenacin ist ein mässiger CYP2D6-Inhibitor und kann daher die Bioverfügbarkeit von CYP2D6-Substraten erhöhen. Bei Arzneistoffen mit kleiner therapeutischer Breite kann dies klinisch relevant werden.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin kann möglicherweise die Wirkungen von CYP2D6-Substraten (Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Atomoxetin, Clomipramin, Dextromethorphan, Doxepin, Eliglustat, Flecainid, Imipramin, Nebivolol, Nortriptylin, Perphenazin, Thioridazin, Tolterodin, Venlafaxin) verstärken. Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben bzw. individuell dosiert werden. Auf verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate soll vorsichtshalber geachtet und bei Bedarf deren Dosis angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Tolperison - Starke und mässige CYP2D6-Inhibitoren
Tolperison wird primär über CYP2D6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren kann es theoretisch zu erhöhten Plasmaspiegeln von Tolperison kommen.
Verstärkte Wirkungen von Tolperison möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolperison verstärken. Als Überdosierungssymptome von Tolperison sind Schläfrigkeit, Schwindel, Hypertonie, Tachykardie, Bradykkinesie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben. In schweren Fällen auch Krämpfe, Atemdepression, Apnoe und Koma.
Dei der gleichzeitigen Behandlung von Tolperison mit CYP2D6-Inhibitoren sollen die Patienten vorsichtshalber auf verstärkte und verlängerte Wirkungen von Tolperison überwacht und bei Bedarf niedriger dosiert werden.
Vorsichtshalber überwachen
