Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Proteolytische Enzyme
Möglicherweise beschleunigen die proteolytischen Enzyme auch den Abbau von Proteinen (Fibrin/Fibrinogen). Bei peroraler Gabe von Bromelain werden - eine ausreichende Absorption vorausgesetzt - eine beeinträchtigte Thrombozytenaggregation, verringerte Fibrinogen-Plasmaspiegel sowie eine mässige Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit angegeben. Daten aus In-vitro- und Tierversuchen weisen darauf hin, dass Bromelain auch die Fibrinolyse fördern kann. Die gleichzeitige, 10-tägige Behandlung mit Heparin, dreimal täglich 5000 I.E. s.c., und Bromelain, 80 mg dreimal täglich, beeinflusste das Gerinnungssystem bei Patienten ohne vorbestehende Gerinnungsstörungen allerdings nicht.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit proteolytischen Enzymen (Bromelain, Nattokinase, Papain, Serrapeptase, in Sojabohnen-Extrakten) und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.
Die Hersteller von Arzneimitteln mit proteolytischen Enzymen führen die gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern als Gegenanzeige an.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Protonenpumpenblocker
Clopidogrel ist ein Prodrug; der aktive Metabolit wird durch Oxidation von Clopidogrel zu 2-Oxo-Clopidogrel mit nachfolgender Hydrolyse gebildet. Der oxidative Schritt wird hauptsächlich durch CYP2B6 und 3A4, in geringerem Ausmass auch durch CYP1A1, CYP1A2 und CYP2C19 katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren wie Omeprazol kann die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern: Omeprazol, 80 mg täglich, verminderte die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel, 300 mg initial gefolgt von 75 mg täglich, um ca. 46 % (Tag 1) und 42 % (Tag 5). Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation wurde um ca. 47 % (Tag 1) und 30 % (Tag 5) vermindert. Pantoprazol, wahrscheinlich auch Rabeprazol und Lansoprazol, hemmen CYP2C19 in deutlich geringerem Ausmass.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol bzw. Esomeprazol kann möglicherweise die antiaggregatorische und die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel beeinträchtigen.
Omeprazol und Esomeprazol sind während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht anzuwenden. Alternativ können die neueren ADP-Antagonisten Prasugrel, Ticagrelor oder Cangrelor eingesetzt werden. Ist ein Protonenpumpenblocker unter Clopidogrel erforderlich, kommen Lansoprazol, Pantoprazol oder Rabeprazol in Frage. Als Alternative zu Protonenpumpenblockern können auch die H2-Blocker Famotidin und Ranitidin sowie Antazida erwogen werden. In jedem Einzelfall ist das Risiko einer verminderten kardioprotektiven Wirksamkeit individuell sorgfältig gegen das gastrointestinale Blutungsrisiko abzuwägen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Enzyminhibitoren (CYP2C19)
Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren kann daher die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern.
Carbamazepin und Efavirenz können CYP2C19 sowohl induzieren als auch hemmen; wie sich dies bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel klinisch auswirkt, ist unklar.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren (Carbamazepin, Etravirin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Isoniazid, Moclobemid, Modafinil, Oxcarbazepin, Voriconazol, evtl. Efavirenz) kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unklar.
Die genannten CYP2C19-Inhibitoren sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternativen zu Clopidogrel kommen Ticagrelor oder Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Alipogen tiparvovec - Antikoagulantien
Die Therapie mit Alipogen tiparvovec erfordert je nach Körpergewicht 27-60 Injektionen in einer Sitzung. Bei erhöhter Blutungsneigung ist daher mit erheblichen Blutungen an den Einstichstellen zu rechnen.
Erhöhte Blutungsgefahr an den Injektionsstellen
Bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung durch Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer wird befürchtet, dass die bis zu sechzig Injektionen in die Beine, die die Therapie mit Alipogen erfordert, Blutungen in nicht tolerablem Ausmass hervorrufen.
Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien dürfen mindestens eine Woche vor den Injektionen von Alipogen tivarvovec in die Beine nicht mehr angewendet werden und frühestens einen Tag nach den Injektionen erneut gegeben werden. Vor den Injektionen soll die Normalisierung der Gerinnungsparameter angestrebt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clopidogrel - Ritonavir, Cobicistat
Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschliesslich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrel-Metaboliten vermindern. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit des aktiven Clopidgrel-Metaboliten durch Ritonavir um ca. 51% verringert und die Thrombozytenaggregationshemmung sank von etwa 51 % auf 31 %. In einer anderen Studie war die Bioverfügbarkeit des aktiven Clopidogrel-Metaboliten durch eine geboosterte HIV-Therapie mit Ritonavir oder Cobicistat etwa 3,2-Fach verringert und die Thrombozytenaggregtationshemmung war im Schnitt bei 44 % der HIV-Patienten nicht ausreichend. Auch die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Prasugrel war verringert, aber es wurde eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung erreicht.
Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat bzw. Ritonavir kann möglicherweise die antiaggregatorische bzw. die kardioprotektive Wirksamkeit von Clopidogrel vermindern.
Cobicistat bzw. Ritonavir sollen während einer Behandlung mit Clopidogrel vorsichtshalber nicht angewandt werden. Als Alternative zu Clopidogrel kommt Prasugrel in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Thrombozytenaggregationshemmer - Vitamin-K-Antagonisten
Es handelt sich um einen additiven/synergistischen Effekt auf die Mechanismen der Blutgerinnung. In einer Studie war das Risiko schwerer Blutungen unter Phenprocoumon bzw. Acenocoumarol durch gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel auf durchschnittlich das 2,9-Fache erhöht. In einer weiteren Studie war das Blutungsrisiko unter Clopidogrel-Warfarin bzw. ASS-Warfarin im Schnitt um das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache erhöht gegenüber einer Warfarin-Monotherapie. In einem Review wiederum fanden die Autoren in 4 von 12 Studien kein erhöhtes Blutungsrisiko für eine Kombinationstherapie aus Clopidogrel und Warfarin, während 8 Studien ein um das 3- bis 6-Fache erhöhtes Blutungsrisiko zeigten. Für andere Thrombozytenaggregationshemmer gibt es hingegen kaum oder widersprüchliche Hinweise für eine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten.
Erhöhte Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern ist das Risiko für Blutungskomplikationen, besonders von Magenblutungen, erhöht.
Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten mit Thrombozytenaggregationshemmern wird nicht empfohlen. In einigen Situationen kommt sie aber in Frage, z. B. wenn eine Indikation sowohl für Thrombozytenaggregationshemmer als auch für Vitamin-K-Antagonisten vorliegt. Die Kombination soll nur nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen/Risiko-Abschätzung eingesetzt werden. Falls beide Stoffe kombiniert werden, müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Eine Schleimhautprotektion ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Thrombozytenaggregationshemmer - Antiphlogistika, nicht steroidale
Antiphlogistika wirken Magenschleimhaut-schädigend und antiaggregatorisch. Daher wird bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern vermehrt mit Blutungen gerechnet, die wegen der ulzerogenen Wirkung der Antiphlogistika am wahrscheinlichsten den Magen-Darm-Trakt betreffen. In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum (verschiedene Stoffe) das relative Risiko gastrointestinaler Blutungen von 1,7 unter Clopidogrel alleine auf 2,9.
Der COX-2-Hemmer Celecoxib hat unter den Antiphlogistika anscheinend die geringste ulzerogene und antiaggregatorische Wirkung, so dass hier das Interaktionsrisiko wohl am niedrigsten ist.
Möglicherweise erhöhtes Blutungsrisiko
Die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (ADP-Antagonisten, Dipyridamol) und Antiphlogistika bzw. Acetylsalicylsäure kann Inzidenz und Stärke von Blutungskomplikationen erhöhen. Besonders das Risiko für gastrointestinale Blutungen ist erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und nicht-steroidalen Antiphlogistika soll das Risiko von verlängerten Blutungszeiten und gastrointestinalen Blutungen mit okkultem gastrointestinalem Blutverlust sowohl vom Patienten als auch vom Arzt sorgfältig beobachtet werden. Bei verschiedenen Indikationen werden ADP-Antagonisten bzw. Dipyridamol in Kombination mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure eingesetzt, da hier die verbesserte Wirksamkeit die Blutungsrisiken überwiegt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Plasminogen-Aktivatoren - Thrombozytenaggregationshemmer
Additive Effekte auf die Blutgerinnung.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich - Blutungsgefahr
Die gleichzeitige Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht die Blutungsgefahr.
Die gleichzeitige Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Thrombozytenaggregationshemmern soll möglichst vermieden werden. Der Effekt von Thrombozytenaggregationshemmern soll vor Beginn der Gabe von Plasminogen-Aktivatoren, soweit möglich, abgeklungen sein.
Alteplase: Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung soll keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.
Auch bei alleiniger Gabe von Plasminogen-Aktivatoren und oder Thrombozytenaggregationshemmern sollen die Patienten sorgfältig auf Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Argatroban
Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen. Zwischen Argatroban und Warfarin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen gefunden, allerdings führte die gleichzeitige Anwendung über mehrere Tage zu einer Erhöhung der INR.
Erhöhte Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Argatroban und anderen blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen ist mit einer verstärkter Blutungsneigung, somit einer erhöhten Blutungsgefahr zu rechnen.
Wird die gleichzeitige Behandlung mit Argatroban und anderen Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern für unumgänglich gehalten, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf eine verstärkte Blutgerinnungshemmung sowie auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden.
Bei der Umstellung von Argatroban auf Vitamin-K-Antagonisten sind die Empfehlungen der jeweils aktuellen Fachinformationen zu befolgen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Thrombozytenaggregationshemmer - Bivalirudin
Ein additiver Effekt auf die Blutgerinnung ist zu erwarten. Herstellerangaben zufolge wurden mit Bivalirudin allerdings keine pharmakodynamischen Interaktionen mit Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban gefunden.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und dem Hirudin-Analogen Bivalirudin ist mit einer verstärkten Blutgerinnungshemmung zu rechnen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Bivalirudin erforderlich ist, müssen die Gerinnungsparameter in jedem Fall besonders sorgfältig überwacht werden.
Bivalirudin muss zusammen mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel angewendet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - Antikoagulantien
Additive Effekte auf die Blutgerinnung: In der Castle-Studie war die Inzidenz von schweren Blutungen in der Subgruppe von Patienten erhöht, die gleichzeitig Cilostazol, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel einnahmen (n = 307, 13,3 % Cilostazol vs. 8,7 % Placebo). Verglichen mit der alleinigen Gabe von Cilostazol, 100 mg zweimal täglich, bewirkte die gleichzeitige Anwendung mit ASS, 325 mg täglich über 5 Tage, eine 23-25%ige Zunahme der Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo; veränderte Blutgerinnungsparameter wurden bei den Probanden nicht festgestellt.
Erhöhtes Blutungsrisiko
Die gleichzeitige Behandlung mit Cilostazol und weiteren Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern (ADP-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Vitamin-K-Antagonisten) kann das Blutungsrisiko erhöhen. Dies gilt ebenso für analgetische Dosen von Acetylsalicylsäure.
Die Kombination von Cilostazol mit mindestens 2 weiteren Thrombozytenaggregationshemmern bzw. Antikoagulantien ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol und einem weiteren Antikoagulans oder Thrombozytenaggregationshemmer sollen die Blutungszeiten regelmässig kontrolliert werden. Dies ist auch bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen zu bedenken: Während der Behandlung mit Cilostazol soll möglichst auf ein geeignetes alternatives Analgetikum ausgewichen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Enzalutamid - Enzyminhibitoren (CYP2C8)
Die Glucuronide von Clopidogrel und Gemfibrozil sind starke CYP2C8-Inhibitoren. Gemfibrozil erhöhte die Bioverfügbarkeit des CYP2C8-Substrats Enzalutamid.
Verstärkte Wirkungen von Enzalutamid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2C8-Inhibitoren (Clopidogrel, Gemfibrozil) kann die Wirkungen von Enzalutamid verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und starken CYP2C8-Inhibitoren nicht vermeidbar, soll die Enzalutamid-Dosis von 160 mg täglich auf 80 mg täglich verringert und der Patient sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Faktor-Xa-Inhibitoren - Thrombozytenaggregationshemmer
Es kann zu additiven blutgerinnungshemmenden Wirkungen kommen und sich dadurch die Blutungszeit verlängern.
Die gleichzeitige Gabe von Edoxaban und Acetylsalicylsäure (100 mg oder 325 mg) führte zu einer Verlängerung der Blutungszeit und die gleichzeitige Behandlung mit Acetylsalicylsäure 325 mg führte zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC um ca. 30 %.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel 75 mg oder der Kombination von Clopidogrel 75 mg und Acetylsalicylsäure 162 mg zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit.
Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und ASS 500 mg oder Clopidogrel 75 mg zeigte keine klinisch signifikante Wechselwirkung, allerdings wurde unter Clopidogrel eine Zunahme der Blutungszeit festgestellt.
Erhöhtes Blutungsrisiko
Die gleichzeitige Anwendung von Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern sollen nur dann gleichzeitig angewandt werden, wenn dies unumgänglich ist. Anstelle von Acetylsalicylsäure sind alternative Analgetika wie Paracetamol oder Ibuprofen (mit geringerem Blutungsrisiko) je nach Eignung vorzuziehen. Zum Schutz vor gastrointestinalen Blutungen können Protonenpumpenblocker erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Defibrotid - Thrombozytenaggregationshemmer
Additive blutgerinnungshemmende Effekte werden erwartet. Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Defibrotid und Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten, direkten Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren liegen nicht vor.
Erhöhtes Blutungsrisiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Defibrotid und Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen (nicht-steroidale Antiphlogistika, Thrombozytenaggregationshemmer) ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Defibrotid und Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen (nicht-steroidale Antiphlogistika, Thrombozytenaggregationshemmer) wird nicht empfohlen. Wenn in Ausnahmefällen dennoch gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wird, sollen die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Repaglinid - Clopidogrel
Das Acyl-beta-D-Glucuronid von Clopidogrel hemmt CYP2C8, das den oxidativen Metabolismus von Repaglinid katalysiert: Eine Einzeldosis von 300 mg Clopidogrel erhöhte die Repaglinid-Exposition bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 5,1-Fache; die kontinuierliche Gabe von 75 mg Clopidogrel täglich erhöhte sie auf das 3,9-Fache. Ein kleiner aber signifikanter Abfall der Blutzuckerwerte wurde beobachtet.
Verstärkte hypoglykämische Wirkungen von Repaglinid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel kann die Wirkungen von Repaglinid verstärken; eine verstärkte Blutzuckersenkung kann auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, muss Repaglinid besonders vorsichtig dosiert werden. Inwieweit anstelle von Repaglinid und Clopidogrel alternative Glinide bzw. ADP-Antagonisten in Frage kommen, wurde nicht untersucht.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antikoagulantien - Asparaginase, Pegaspargase
Asparaginase und Pegaspargase stören die Synthese von Gerinnungsfaktoren und rufen so häufig Störungen der Blutgerinnung und der Fibrinolyse mit Thrombosen bzw. Blutungen hervor.
Erhöhtes Risiko von Blutungen bzw. Thrombosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase können die Wirkungen von Antikoagulantien (Heparine, Vitamin-K-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmer) verstärkt oder vermindert werden. Blutungen bzw. Thrombosen können vermehrt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase soll besonders sorgfältig auf adäquate Wirksamkeit der genannten Antikoagulantien geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Selexipag - Enzyminhibitoren (CYP2C8), mässige
Selexipag und sein aktiver Metabolit werden u. a. durch CYP2C8 oxidativ verstoffwechselt; der starke CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil erhöhte die Exposition von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten auf ca. das Doppelte bzw. das 11-Fache. Daher ist zu erwarten, dass auch die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP2C8-Inhibitoren die Exposition von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Selexipag möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP2C8-Inhibitoren kann die Wirkungen von Selexipag verstärken. Als Überdosierungssymptom von Selexipag wurde Übelkeit beschrieben.
Wird ein mässiger CYP2C8-Hemmer angewendet, ist die Dosis von Selexipag auf einmal täglich zu verringern. Wird der mässige CYP2C8-Hemmer abgesetzt, kann die Dosis von Selexipag wieder zurück auf zweimal täglich erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Inotersen - Antikoagulantien
In einer Phase-3-Studie wurden bei 54 % der mit Inotersen behandelten Patienten eine verringerte Thrombozytenzahl festgestellt, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor, aber nach Herstellerangaben traten in der Phase-3-Studie von Inotersen auch 3 Fälle von Thrombozytopenie auf, von denen einer tödlich endete.
Erhöhte Blutungsneigung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inotersen und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Inotersen und Antikoagulantien ist Vorsicht geboten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Pentosanpolysulfat
Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen, da Pentosanpolysulfat schwach den Gerinnungsfaktor Xa hemmt. Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keine pharmakokinetische oder -dynamische Interaktion zwischen Warfarin und Pentosanpolysulfat.
Erhöhte Blutungsneigung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pentosanpolysulfat und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Abciximab, niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) und anderen Antikoagulantien, z. B. unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen, Heparin-Derivaten (z. B. Fondaparinux), oralen Antikoagulantien (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Phenprocoumon, Rivaroxaban, Warfarin) ist die Blutungsneigung erhöht.
Patienten, die gleichzeitig mit Pentosanpolysulfat und anderen Gerinnungshemmern behandelt werden, sollen auf hämorrhagische Ereignisse überwacht werden und gegebenenfalls ist die Dosis von Pentosanpolysulfat anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - Clopidogrel
Clopidogrel ist ein Inhibitor von BCRP, welches am Transport von Rosuvastatin beteiligt ist. Durch Hemmung von BCRP kann es zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Spiegel und damit zu erhöhtem Myopathie-Risiko kommen.
Eine Ladedosis von 300 mg Clopidogrel gefolgt von 75 mg/Tag nach 24 h erhöhte die AUC und Cmax einer Einzeldosis Rosuvastatin 20 mg auf das 2-Fache.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rosuvastatin und Clopidogrel ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert sein. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll dann überwacht werden. Gegebenenfalls muss die Rosuvastatindosis angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antikoagulantien - Cephalosporine
Die Cephalosporine mit N-Methylthiotetrazol- oder ähnlichen Seitenketten sollen selbst Vitamin-K-antagonistische Eigenschaften besitzen. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen, zum Teil lebensbedrohlich, nach alleiniger Gabe der betroffenen Cephalosporine berichtet. Hiervon waren fast ausschliesslich Risikopatienten betroffen. Es liegen viele Fallberichte über Blutungskomplikationen vor, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Interaktion aber unsicher ist.
In Einzelfällen erhöhte Blutungsgefahr
Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien und bestimmten Cephalosporinen (Cefaclor, Cefadroxil, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Ceftriaxon, Cefuroxim), besonders solchen mit N-Methylthiotetrazol-Substituenten (Cefamandol, Cefoperazon), kann die Blutgerinnungshemmung verstärken. In Einzelfällen wurden bei Risikopatienten Hypoprothrombinämien mit Blutungskomplikationen beschrieben.
Wenn während einer Therapie mit Antikoagulantien eines der genannten Cephalosporine gegeben werden muss, sind die Blutgerinnungsparameter besonders bei Risikopatienten engmaschiger zu kontrollieren.
Bei Bedarf kann wöchentlich 10 mg Vitamin K substitutiert werden.
Alternative Cephalosporine bzw. Antibiotika sollen erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.
In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antikoagulantien - Phytopharmaka (Ginkgo, Ingwer, Knoblauch)
Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen haben antiaggregatorische Eigenschaften. Auch bei alleiniger Gabe der Phytopharmaka wurden vereinzelt Blutungskomplikationen beschrieben, deren ursächlicher Zusammenhang aber unsicher ist. In Studien an gesunden Probanden fanden sich weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische Interaktionen zwischen Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen und Vitamin-K-Antagonisten.
In Einzelfällen verstärkte Blutungsneigung
Die zusätzliche Behandlung mit Zubereitungen aus Ginkgoblättern, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, kann die Blutgerinnung verändern. Seltene Einzelfälle von Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.
Nutzen und Risiken der gleichzeitigen Behandlung mit Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Präparaten und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, sind sorgfältig abzuwägen. An eine möglicherweise verlängerte Blutungszeit ist zu denken. Die Gerinnungsparameter sollen bis zu 14 Tage nach Absetzen des Phytopharmakon überwacht werden. Bei Anzeichen für eine verstärkte Blutungsbereitschaft (Hämatome, Schleimhautblutungen) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.
Vorsichtshalber überwachen
Heparinoide - Thrombozytenaggregationshemmer
Die Wechselwirkung beruht auf einer additiven blutgerinnungshemmenden Wirkung.
In einer Studie mit gesunden Probanden wurde unter gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel und Heparin keine veränderte Blutgerinnung festgestellt. Dennoch ist eine additive blutgerinnungshemmende Wirkung zwischen Clopidogrel und Heparin mit erhöhtem Blutungsrisiko nicht auszuschliessen. Gleiches gilt für Cangrelor, Prasugrel, Ticagrelor und Ticlopidin.
Erhöhte Blutungsneigung
Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparinen kann durch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure und ADP-Antagonisten verstärkt werden. Blutungskomplikationen können vermehrt auftreten.
Bei Kombinationstherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Heparin oder Heparinfragmenten soll besonders sorgfältig auf eine erhöhte Blutungsneigung geachtet werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Heparin und Acetylsalicylsäure als Analgetikum soll vermieden werden (siehe Monographie Heparinoide-Acetylsalicylsäure (analgetische Dosierung)).
Vorsichtshalber überwachen
Pioglitazon - Enzyminhibitoren (CYP2C8)
CYP2C8-Inhibitoren hemmen mit CYP2C8 wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus von Pioglitazon. Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon bei gesunden Probanden um ca. das 3,4-Fache. Die Behandlung mit Trimethoprim erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon um ca. 42 %. Das Acyl-beta-Glucuronid von Clopidogrel ist ebenfalls ein starker CYP2C8-Hemmer; Clopidogrel erhöhte die AUC einer 15-mg-Einzeldosis Pioglitazon auf etwa das Dopplte.
Verstärkte Wirkungen von Pioglitazon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C8-Inhibitoren (Co-trimoxazol, Gemfibrozil, Trimethoprim, Clopidogrel) kann die Blutglucose-senkende Wirkung sowie dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Pioglitazon verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pioglitazon sollen CYP2C8-Hemmer mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Blutglucose soll engmaschig überwacht und die Dosierung von Pioglitazon nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bupropion - Enzyminhibitoren (CYP2B6)
Bupropion wird durch CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel bzw. Ticlopidin war die Bioverfügbarkeit dieses Metaboliten vermindert (um ca. 52 % bzw. 84 %) während diejenige von Bupropion erhöht war (um ca. 60 % bzw. 85 %). Auch Orphenadrin und Crizotinib sind CYP2B6-Hemmer. Durch das veränderte Verhältnis von Bupropion/Hydroxybupropion könnten die Wirksamkeit ab- und unerwünschte Effekte wie eine Erniedrigung der Krampfschwelle zunehmen.
Verminderte Wirksamkeit/vermehrt unerwünschte Wirkungen von Bupropion
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2B6-Inhibitoren (Clopidogrel, Orphenadrin, Ticlopidin, Crizotinib) ist mit verminderter Wirksamkeit und möglicherweise verstärkten unerwünschten Effekten von Bupropion zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der genannten CYP2B6-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen vorsichtshalber sorgfältig auf therapeutische Wirksamkeit und unerwünschte Effekte beobachtet werden, so dass rechtzeitig Dosisanpassungen vorgenommen werden können.
Vorsichtshalber überwachen
Antikoagulantien - Prostacyclin-Analoge
Prostacyclin-Analoge hemmen die Thrombozytenaggregation; die blutgerinnungshemmende Wirkung der Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmer kann dadurch verstärkt werden. In einer retrospektiven Studie mit 31 Patienten, die mit Warfarin und Epoprostenol behandelt wurden, hatten 9 Patienten ein Blutungsereignis (9 Fälle von Lungenblutungen, 2 von Nasebluten). Pharmakokinetische Studien fanden hingegen keine Wechselwirkung.
Erhöhtes Blutungsrisiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen (Alprostadil, Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) kann die Blutungsneigung erhöht sein.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen erforderlich ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Zeichen verstärkter Blutungsneigung überwacht werden bzw. selbst darauf achten. Bei Blutungskomplikationen (z. B. blutiger Auswurf, Schleimhautblutungen, Hämatome) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.
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Paclitaxel - Enzyminhibitoren (CYP2C8)
Die starken CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil und Clopidogrel können in Form ihrer Glucuronide den oxidativen Metabolismus des CYP2C8-Substrats Paclitaxel hemmen. In einer retrospektiven Studie war das Risiko für eine Paclitaxel-induzierte Neuropathie auf das 1,7- Fache erhöht, wenn die Patienten gleichzeitig mit Clopidogrel behandelt wurden, unter Hochdosis-Paclitaxel stieg das Risiko auf das 2,3-Fache. Zu einer Wechselwirkung zwischen Paclitaxel und Gemfibrozil liegen bisher keine Daten vor.
Verstärkte Wirkungen von Paclitaxel möglich
CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil, Clopidogrel) können die Wirkungen von Paclitaxel verstärken. Unter anderem können Blutbildschäden (Neutropenie), periphere Neurotoxizität und Mukositis vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Paclitaxel und Gemfibrozil bzw. Clopidogrel sollen nur unter sehr sorgfältiger Beobachtung der Patienten gleichzeitig eingesetzt werden; die Dosis von Paclitaxel muss nach Bedarf verringert werden.
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Clopidogrel - Rifampicin
Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet , aber auch CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 sind beteiligt. Rifampicin, ein starker Induktor von CYP3A4 sowie von CYP2B und CYP2C, verstärkt die Bildung des aktiven Metaboliten und die ex vivo gemessene Thrombozytenaggregationshemmung. Klinisch wurde diese Wechselwirkung nicht untersucht.
Verstärkte Blutgerinnungshemmung nicht auszuschliessen
Möglicherweise verstärkt Rifampicin die antiaggregatorische Wirkung von Clopidogrel.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel und Rifampicin nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Blutungszeichen überwacht werden.
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P2Y12-Inhibitoren, orale - Opioide
Opiode verringern die Magen-Darm-Motilität und verzögern damit die Absorption der P2Y12-Inhibitoren. Dies kann die Plasmakonzentration von oralen P2Y12-Inhibitoren verringern und ihre Wirksamkeit beeinträchtigen.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Morphin vor der Einnahme von oralen P2Y12-Inhibitoren folgende Wirkungen haben kann:
- verminderte hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation;
- höhere Inzidenz von Restplättchen-Aktivität (higher incidence of residual platelet reactivity HRPR);
- verminderte Plasmakonzentrationen von Ticagrelor.
Die verzögerte hemmende Wirkung auf den Plättchen könnte eventuell zu einem frühen Versagen der Behandlung führen.
Die Mehrheit der Studien wurde mit Morphin durchgeführt, man geht jedoch von einem Klasseneffekt der Opioide mit hoher Affinität zum µ-Rezeptor aus.
Beeinträchtigte Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren
Die Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor ist bei Patienten, die gleichzeitig Opiode erhalten, möglicherweise beeinträchtigt.
Bei Patienten, bei denen Opioide und orale P2Y12-Inhibitoren gleichzeitig eingesetzt werden müssen, soll auf eine ausreichende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung geachtet und gegebenenfalls als Alternative die Anwendung parenteraler P2Y12-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
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Caplacizumab - Antikoagulantien
Caplacizumab hemmt die Plättchenaggregation, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko theoretisch additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor.
Erhöhte Blutungsneigung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Caplacizumab und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und anderen Antikoagulantien ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und die Patienten sollen in Hinblick auf eine erhöhte Blutungsgefahr überwacht werden.
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Dabigatran - P2Y12-Inhibitoren
Additive Effekte auf die Blutgerinnung und zusätzlich bei Ticagrelor eine Hemmung von P-Glycoprotein: Eine Initialdosis von 180 mg Ticagrelor erhöhte die AUC von Dabigatran, Einmaldosis 75 mg, auf ca. das 1,7-Fache. Ticagrelor, 90 mg zweimal täglich, erhöhte die Dabigatran-Exposition auf das 1,5-Fache. Bei Gabe von Ticagrelor 2 Stunden nach Dabigatran im Steady state stieg die AUC in geringerem Ausmass. Hohe Clopidogrel-Initialdosen erhöhten die Dabigatran-AUC um ca. 30-40 %.
Verstärkte Blutungsneigung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und ADP-Antagonisten erhöht die Blutungsneigung. Dies kann besonders gastrointestinale Blutungen betreffen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und ADP-Antagonisten soll vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung auf Blutungszeichen, besonders von gastrointestinalen Blutungen, vorgenommen werden.
Ticagrelor: Für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor wird die Einnahme 2 Stunden nach Dabigatran empfohlen.
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Apalutamid - Enzyminhibitoren (CYP2C8)
Apalutamid ist ein CYP2C8-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch starke CYP2C8-Inhibitoren gehemmt werden kann. Die Gabe von 240 mg Apalutamid Einzeldosis mit Gemfibrozil erhöhte die AUC von Apalutamid um ca. 68 %.
Verstärkte Wirkungen von Apalutamid
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2C8-Inhibitoren wie Clopidogrel und Gemfibrozil kann die Wirkungen von Apalutamid möglicherweise verstärken. Häufige unerwünschte Wirkungen von Apalutamid sind Ermüdung, Hautausschlag, Gewichtsverlust, Arthralgie und Sturz bzw. Frakturen.
Eine routinemässige Dosisanpassung von Apalutamid bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel bzw. Gemfibrozil ist nicht nötig; auf eventuell vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Apalutamid soll aber geachtet werden und ggf. die Dosis von Apalutamid verringert werden (Dosisangaben siehe FI Apalutamid).
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Tucatinib - CYP2C8-Inhibitoren, mässig
Tucatinib wird zu einem relevanten Teil durch CYP2C8 metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP2C8 können daher die systemische Exposition von Tucatinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Tucatinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP2C8-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Tucatinib befürchtet (z.B. Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysthäsie, erhöhte ALT und AST, Übelkeit, Erbrechen, Elektrolytstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib und mässigen CYP2C8-Inhibitoren sollte auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen von Tucatinib besonders geachtet werden.
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