Кубицин сухое вещество 350 мг 1 флакон

состав

Активные ингредиенты

Даптомицин.

Вспомогательные материалы

Гидроксид натрия.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Порошок для раствора для инъекций (в / в) или раствор для инфузий (в / в).

Лиофилизат от бледно-желтого до светло-коричневого.

Один флакон Кубицина содержит 350 мг даптомицина.

Инъекция (iv) или инфузия (iv)

При использовании Кубицина 350 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 7 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг / мл (0,9%).

Один флакон Кубицина содержит 500 мг даптомицина.

Инъекция (iv) или инфузия (iv)

При использовании Кубицина 500 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 10 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг / мл (0,9%).

Показания / возможные применения

Кубицин показан для лечения пациентов со следующими инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, при условии, что бактерии-возбудители чувствительны к кубицину (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Свойства / эффекты»).

Взрослые:

• Правосторонний инфекционный эндокардит (ОРЭ), вызванный метициллин-чувствительными и устойчивыми к метициллину микробами. Эффективность кубицина у пациентов с левосторонним эндокардитом, вызванным S. aureus, не доказана.

Взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 17 лет:

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами:

Staphylococcus aureus (включая устойчивые к метициллину микробы), Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus dysgalactiae susp.equisimilis и Enterococcus faecalis .

• Бактериемия золотистого стафилококка (САБ).

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. «Свойства / эффекты»). В случае смешанных инфекций, при которых подозреваются грамотрицательные и / или определенные типы анаэробных бактерий, Кубицин следует использовать вместе с (а) подходящим антибактериальным агентом (ами).

Следует соблюдать официальные рекомендации по правильному применению антибиотиков, особенно рекомендации по применению для предотвращения повышения устойчивости к антибиотикам.

Поэтому рекомендуется, чтобы показания и начало терапии даптомицином происходили в больнице под руководством специалиста.

Нет опыта лечения пациентов с эндокардитом искусственного клапана, инфекциями протезирования, инфекциями ЦНС, остеомиелитом и ожогами.

Дозировка / применение

Дозировка у взрослых

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (cSSTI)

Кубицин 4 мг / кг вводят внутривенно в 0,9% растворе NaCl один раз каждые 24 часа в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции либо в виде инъекции в течение 2 минут, либо в виде инфузии в течение 30 минут. Кубицин нельзя вводить чаще одного раза в день, а уровень креатинфосфокиназы (КФК) необходимо измерять на исходном уровне, а затем через регулярные промежутки времени (не реже одного раза в неделю) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Бактериемия Staphylococcus aureus (SAB) и правосторонний инфекционный эндокардит (RIE)

Кубицин 6 мг / кг вводят внутривенно в 0,9% растворе хлорида натрия один раз каждые 24 часа в течение 2-6 недель либо в виде инъекции в течение 2 минут, либо в виде инфузии в течение 30 минут. Продолжительность терапии зависит от рабочего диагноза лечащего врача. Кубицин нельзя дозировать чаще одного раза в день, а уровень КФК необходимо измерять в исходное время, а затем через регулярные промежутки времени (не реже одного раза в неделю) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Даптомицин выводится преимущественно почками. Следовательно, следует корректировать интервалы между дозами у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <30 мл / мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). Коррекция интервала доз не требуется, если клиренс креатинина ≥30 мл / мин.

Ввиду ограниченного клинического опыта у всех пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин) следует тщательно контролировать ответ на лечение и функцию почек (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Свойства / эффекты»).

Рекомендуемая доза для пациентов с CrCl <30 мл / мин составляет 4 мг / кг (cSSTI) или 6 мг / кг (инфекции крови S. aureus) один раз в 48 часов. Пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу можно вводить три раза в неделю.

У пациентов с почечной недостаточностью следует проверять как функцию почек, так и КФК чаще, чем один раз в неделю.

Кубицин следует всегда использовать в дни диализа после его завершения (см. «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность представленных ниже инструкций по корректировке интервалов доз не подвергались клинической оценке и основаны на данных фармакокинетического моделирования. Кубицин следует применять таким пациентам только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.

Даптомицин не изучался у детей и подростков с почечной недостаточностью. Поэтому его использование не рекомендуется для этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы при применении Кубицина пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) не показана. Фармакокинетика даптомицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучалась. Соответственно, таким пациентам следует с осторожностью назначать Кубицин.

Дети и подростки (в возрасте от 1 до 17 лет)

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (cSSTI)

Следующие ниже рекомендации по дозировке основаны на исследованиях фармакокинетики у детей и подростков и подобраны таким образом, чтобы экспозиции (AUC), аналогичные таковым у взрослых, достигаются при дозировке, рекомендованной для этого показания (4 мг / кг / сут).

Нет данных о безопасности и эффективности у детей и подростков с РИЭ, вызванным S. aureus .

Кубицин вводят внутривенно в 0,9% растворе NaCl 1 раз в 24 часа в течение до 14 дней. Время настаивания составляет от 30 до 60 минут. Кубицин не следует вводить в виде 2-минутной инъекции детям и подросткам. Кубицин можно вводить только один раз в день, а значения креатинфосфокиназы (КФК) необходимо измерять на исходном уровне, а затем через регулярные промежутки времени (не реже одного раза в неделю) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В следующей таблице показан рекомендуемый режим дозирования в зависимости от возраста для детей и подростков с cSSTI:

Staphylococcus aureus инфекции крови (бактериемия) и другие инфекции

Рекомендуемый возрастной режим дозирования для педиатрических пациентов с инфекцией крови S. aureus (бактериемия) показан в таблице ниже. Кубицин следует вводить внутривенно в виде 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций один раз в 24 часа в течение до 42 дней.

Рекомендуемая дозировка Кубицина для педиатрических пациентов (от 1 до 17 лет) с инфекцией крови S. aureus , в зависимости от возраста:

* Рекомендуемая дозировка для детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с нормальной функцией почек. Коррекция дозы для педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не определена.

(1) Минимальная продолжительность детской бактериемии должна соответствовать предполагаемому риску осложнений для отдельного пациента. Продолжительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.

Кубицин не следует применять детям в возрасте до 1 года, так как существует риск потенциальных эффектов мышечной, нервно-мышечной и / или нервной системы (периферической и / или центральной), наблюдаемых у новорожденных собак (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Доклинические данные»). ).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы Кубицина пожилым пациентам с CrCl ≥30 мл / мин не показана. Однако имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности даптомицина у пациентов старше 65 лет. У таких пациентов Кубицин следует назначать с осторожностью.

Пол / ожирение

Коррекция дозы в зависимости от пола или у пациентов с избыточной массой тела не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Тип заявления

Кубицин вводят взрослым внутривенно (в / в) либо в виде инъекции в течение 2 минут, либо в виде инфузии в течение 30 минут.

Кубицин применяют у детей и подростков в виде внутривенной (в / в) инфузии, в зависимости от возраста, в течение 30–60 минут (см. «Прочая информация»).

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к даптомицину или любому другому ингредиенту.

Предупреждения и меры предосторожности

Если SAB отсутствует после начала лечения Кубицином, или если место заражения Staphylococcus aureus, такое как cSSTI или RIE, не идентифицировано, следует рассмотреть альтернативную антибактериальную терапию, которая, как было показано, является эффективной при лечении конкретной присутствующей инфекции.

Ввиду недостаточности данных нельзя сделать никаких выводов о возможной клинической эффективности Кубицина при инфекциях, вызванных энтерококками, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium . Кроме того, не существует установленного режима дозирования даптомицина для лечения энтерококковых инфекций с бактериемией или без нее. Отсутствие ответа на терапию даптомицином было зарегистрировано в основном при энтерококковых инфекциях, связанных с бактериемией. В некоторых случаях отсутствие ответа на лечение определенными организмами было связано со снижением чувствительности или устойчивости к даптомицину.

Чтобы не поставить под угрозу успех терапии, все необходимые хирургические меры (например, иссечение раны, удаление протезов, операция по замене клапана) должны выполняться немедленно у пациентов с глубокой инфекцией.

Анафилаксия / реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях анафилаксии / гиперчувствительности при использовании почти всех антибактериальных веществ, включая Кубицин (см. «Побочные эффекты»). При возникновении аллергической реакции на Кубицин прием препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эозинофильная пневмония

Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии во время лечения Кубицином (см. «Побочные эффекты»). В этих случаях у пациентов развивалась лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные легочные инфильтраты или организуемая пневмония. Заболевание обычно начинается через 2-4 недели после начала лечения Кубицином и улучшается, когда Кубицин прекращается и начинается стероидная терапия. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии после возобновления лечения Кубицином. Пациентам с признаками или симптомами эозинофильной пневмонии следует немедленно пройти медицинское обследование, включая бронхоальвеолярный лаваж, чтобы исключить альтернативные причины заболевания. Терапию Кубицином следует немедленно прекратить и избегать повторного воздействия. Рекомендуется лечение системными стероидами.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и тубулоинтерстициальный нефрит (TIN, также называемый аллергическим интерстициальным или эозинофильным нефритом)

Сообщалось о постмаркетинговых случаях DRESS и TIN при применении даптомицина. В этих случаях при приеме кубицина у пациентов развивалась лихорадка, сыпь, периферическая эозинофилия и / или новое или ухудшающееся повреждение почек или других органов. Пациенты с этими признаками ПЛАТЬЯ или ОЛОВА должны пройти медицинское обследование. При подозрении на DRESS и / или TIN прием Кубицина следует немедленно прекратить, а после индивидуальной оценки риска / пользы, принимая во внимание основное (инфекционное) заболевание, следует начать соответствующее лечение.

пневмония

Кубицин не показан для лечения пневмонии. В клинических исследованиях было показано, что Кубицин неэффективен при лечении внебольничной пневмонии (ингаляционная или воздушно-капельная пневмония) из-за связывания с сурфактантом в легких и последующей инактивации.

Воздействие на скелетные мышцы

Во время терапии Кубицином сообщалось об увеличении значений креатинфосфокиназы в плазме (CPK; изофермент MM), мышечной боли, мышечной слабости и / или рабдомиолизе (см. «Побочные эффекты»). Выраженное повышение КФК в плазме более чем в пять раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВГН) без мышечных симптомов чаще встречалось в клинических исследованиях у пациентов, принимавших Кубицин, чем у пациентов, принимавших препараты сравнения (1,9% против 0,5%). Поэтому рекомендуется следующее:

• Во время лечения Кубицином пациенты должны находиться под наблюдением на предмет мышечной боли или слабости, особенно в дистальных отделах конечностей.
• У всех пациентов, получающих Кубицин, значения КФК следует измерять в начале лечения, а затем через регулярные промежутки времени (по крайней мере, еженедельно) и чаще у пациентов, которые одновременно лечились ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или в последнее время.
• Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня КФК во время лечения Кубицином, должны находиться под наблюдением более одного раза в неделю. Нельзя исключить, что пациенты с исходными значениями КФК, превышающими в пять раз верхний предел нормы, имеют повышенный риск дальнейшего повышения КФК во время терапии даптомицином. Это следует учитывать при начале терапии даптомицином у таких пациентов. В этом случае за пациентом следует наблюдать чаще, чем раз в неделю.
• У пациентов с более высоким риском миопатии измерения КФК следует проводить более одного раза в неделю. К таким пациентам относятся пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, получающие лечение другими препаратами, которые, как известно, связаны с миопатией (например, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, фибраты и циклоспорин).
• Кубицин следует отменить у пациентов с необъяснимыми признаками и симптомами миопатии в связи с повышенными значениями КФК более 1000 Ед / л (примерно в 5 раз выше верхнего предела нормы), а также у пациентов без зарегистрированных симптомов, у которых значительно увеличилось КФК. значения более 2000 Ед / л (≥10 x ULN).
• Кубицин не следует применять пациентам, одновременно получающим другие лекарственные средства, связанные с миопатией, за исключением случаев, когда польза для пациента перевешивает риск.
• Пациентам, принимающим кубицин, следует рассмотреть возможность временного прекращения приема препаратов, связанных с рабдомиолизом, таких как ингибиторы HMG-CoA редуктазы.

Периферическая невропатия

В случае пациентов, у которых во время терапии Кубицином появляются признаки и симптомы, которые могут указывать на периферическую невропатию, следует провести обследование и рассмотреть возможность отмены даптомицина (см. «Побочные эффекты» и «Доклинические данные»).

Кубицин не следует применять у детей младше 1 года, поскольку существует риск возможного воздействия на мышцы, нервно-мышечную систему и / или нервную систему (периферическую и / или центральную), как показали исследования на молодых собаках ( см. «Доклинические данные»).

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек следует проверять функцию почек и КФК чаще, чем раз в неделю.

В случае взрослых пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин интервал между дозами должен быть скорректирован (см. «Дозировка / применение» и «Фармакокинетические свойства»). Безопасность и эффективность в инструкциях по корректировке интервала между дозами, представленных в разделе «Дозировка / применение», основаны на фармакокинетическом моделировании и не подвергались клинической оценке. Кубицин следует применять таким пациентам только в том случае, если можно ожидать, что ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.

Назначение кубицина пациентам с ранее существовавшей почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин) до начала терапии кубицином требует осторожности. Рекомендуется регулярный контроль функции почек (см. «Фармакокинетические свойства»).

Также рекомендуется регулярный мониторинг функции почек, если одновременно используются потенциально нефротоксические агенты - независимо от функции почек пациента перед началом терапии (см. «Взаимодействие»).

Даптомицин не изучался у детей и подростков с почечной недостаточностью. Поэтому его использование не рекомендуется для этой группы пациентов.

Ожирение

Для людей с избыточным весом с индексом массы тела (ИМТ)> 40 кг / м 2 , но клиренсом креатинина> 70 мл / мин AUC 0-∞ даптомицина была значительно увеличена по сравнению с контрольной группой без избыточного веса (в среднем на 42% выше). ). Информация о безопасности и эффективности даптомицина у людей с тяжелым ожирением ограничена; поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако в настоящее время нет никаких указаний на необходимость снижения дозы (см. «Фармакокинетические свойства»).

Диарея, связанная с Clostridium difficile (CDAD)

О диарее, вызванной Clostridium difficile (CDAD), сообщалось в связи почти со всеми антибактериальными средствами, включая кубицин (раздел «Побочные эффекты»).

Если есть доказательства CDAD, может потребоваться отменить Кубицин и, в зависимости от клинических показаний, начать соответствующее лечение. В этой ситуации следует избегать приема антиперистальтических препаратов.

Пациенты с персистирующей или рецидивирующей бактериемией / эндокардитом, вызванной S. aureus

Повторные посевы крови следует проводить пациентам с персистирующей или рецидивирующей бактериемией / эндокардитом, вызванной S. aureus, или с неадекватным клиническим ответом. Если посев крови положителен на S. aureus, необходимо провести тест на чувствительность минимальной ингибирующей концентрации (МИК) изолята с использованием стандартизированной процедуры, а также провести диагностическое обследование пациента, чтобы исключить секвестрирование. очаги инфекции. Могут потребоваться соответствующие хирургические меры (например, иссечение ран, удаление протезов, операция по замене клапана) и / или рассмотрение изменения схемы антибактериального лечения.

Взаимодействие с лекарствами / лабораторными тестами

При использовании определенных реагентов рекомбинантного тромбопластина в анализе было обнаружено ложное удлинение протромбинового времени (PT) и увеличение значения INR (International Normalized Ratio, Quickwert) (см. «Взаимодействия, лабораторные тесты»).

Нечувствительные микроорганизмы

Использование антибактериальных препаратов может способствовать чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время терапии возникла суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

Взаимодействия

Даптомицин практически не подвергается метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP450). Маловероятно, что даптомицин ингибирует или стимулирует метаболизм лекарств, которые метаболизируются через систему P450.

Кубицин изучался в исследованиях взаимодействия лекарственных средств человека с азтреонамом, тобрамицином, варфарином, симвастатином и пробенезидом. Даптомицин не влиял на фармакокинетику варфарина или пробенецида, а также эти препараты не изменяли фармакокинетику даптомицина. Фармакокинетика даптомицина не претерпевала значительных изменений при приеме азтреонама.

Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина наблюдались при совместном введении с 30-минутной внутривенной инфузией и дозой кубицина 2 мг / кг, изменения не были статистически значимыми. Нет данных о взаимодействии между даптомицином и тобрамицином при использовании клинической дозы Кубицина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кубицина с тобрамицином.

Опыт одновременного применения Кубицина и варфарина ограничен. Исследования Кубицина с антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. Следует контролировать антикоагулянтную активность в течение первых нескольких дней после начала лечения кубицином у пациентов, получающих кубицин и варфарин.

Опыт совместного применения ингибиторов HMG-CoA редуктазы и кубицина у пациентов ограничен. Поэтому следует рассмотреть возможность временного прекращения приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, получающих Кубицин.

Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, ограничен. Однако в некоторых случаях у пациентов, проходящих одновременное лечение одним из этих препаратов и Кубицином, значительно повышались значения КФК и случаи рабдомиолиза. Поэтому рекомендуется временно прекратить прием других лекарств, связанных с миопатией, во время лечения Кубицином, при условии, что преимущества одновременного применения не перевешивают соответствующий риск. Если нельзя избежать одновременного использования, значения КФК следует измерять чаще, чем один раз в неделю, и следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов, которые могут указывать на миопатию (см. «Предупреждения и меры предосторожности»,

Даптомицин выводится преимущественно путем почечной фильтрации. Следовательно, одновременное применение с лекарствами, снижающими почечную фильтрацию (например, НПВП и ингибиторами ЦОГ-2), может повышать уровни в плазме. Также существует возможность фармакодинамических взаимодействий из-за аддитивных почечных эффектов при одновременном применении. Если даптомицин вводят параллельно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, снижают почечную фильтрацию, следует проявлять соответствующую осторожность.

Лабораторные тесты

Было обнаружено, что клинически значимые концентрации даптомицина вызывают значительное зависящее от концентрации ложное удлинение протромбинового времени (ПВ) и увеличение МНО (международное нормализованное отношение, Quickwert), когда в анализе используются определенные реагенты рекомбинантного тромбопластина. Возможность неправильно увеличенного результата PT / INR из-за взаимодействия с реагентом рекомбинантного тромбопластина может быть уменьшена путем взятия образцов для исследований PT или INR примерно во время самой низкой концентрации даптомицина в плазме. Однако минимальных концентраций даптомицина может быть достаточно, чтобы вызвать взаимодействие (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Если у пациента, принимающего Кубицин, получены аномально высокие значения PT / INR, врач должен действовать следующим образом:

1. Определение значения PT / INR необходимо повторить. Образец, используемый для этого, должен быть взят незадолго до введения следующей дозы кубицина (т. Е. Если доступен минимальный уровень). Если значение PT / INR, полученное при наличии минимального уровня, также значительно выше ожидаемого значения, следует рассмотреть возможность определения значения PT / INR другим способом.
2. Выясните другие причины заметного увеличения значений PT / INR.

Беременность / период лактации

беременность

Исследования на животных эмбрионального развития и тератогенности, проведенные на крысах и кроликах, не указывают на какое-либо вредное воздействие даптомицина на плод (см. «Доклинические данные»). Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет.

Кубицин нельзя использовать во время беременности без явной необходимости.

Грудное вскармливание

В одном исследовании на людях кубицин вводили кормящей матери внутривенно ежедневно в течение 28 дней в дозе 500 мг / день, а образцы грудного молока пациентки собирали на 27 день в течение 24 часов. Наивысшая измеренная концентрация даптомицина в грудном молоке составила 0,045 мкг / мл, что является низкой концентрацией. Поскольку неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком человека, во время лечения кубицином необходимо прервать грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились.

На основании сообщений о побочных эффектах (например, головокружении) способность управлять автомобилем и механизмами может быть нарушена.

нежелательные эффекты

Клинические исследования

В ходе клинических исследований Кубицином лечились более 1500 человек, большинство из которых получали терапию в течение 7–14 дней. Нежелательные эффекты (т. Е. Реакции, связь которых с препаратом была классифицирована исследователем как возможная, вероятная или однозначная) сравнительно часто регистрировались у субъектов в группах с Кубицином и у субъектов в режимах сравнения.

Следующие нежелательные эффекты чаще всего наблюдались у субъектов в группах Кубицина во время терапии и во время последующего наблюдения: головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакция в месте инфузии, повышение значений креатинфосфокиназы (КФК). и аномальные показатели ферментов печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы.

О нежелательных эффектах, перечисленных ниже, сообщалось во время терапии и во время последующего наблюдения с частотой «очень часто» (≥1 / 10), «часто» (<1/10, ≥1 / 100), «необычно» (<1 / 100, ≥1 / 1000), «редко» (<1/1000, ≥1 / 10,000), «очень редко» (<1/10 000).

Нежелательные эффекты распределяются по индивидуальным частотным группам в зависимости от степени тяжести.

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто : грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кандидозные инфекции.

Нечасто : фунгемия.

Неизвестно * : диарея, вызванная Clostridium difficile .

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто : анемия.

Нечасто : тромбоцитемия, эозинофилия, лейкоцитоз, повышение МНО (МНО: международное нормализованное соотношение).

Редко: длительное протромбиновое время.

Неизвестно * : тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы

Неизвестно * : реакции гиперчувствительности, проявляющиеся отдельными спонтанными сообщениями о легочной эозинофилии, пузырно-пузырчатой ​​сыпи с поражением слизистой оболочки или без нее, а также чувством отека ротоглотки, анафилаксией, реакциями на инфузию с такими симптомами, как: тахикардия, свистящее дыхание. , озноб, гипертермия, головокружение, обморок и металлический привкус, ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто : снижение аппетита, гипергликемия, электролитное нарушение.

Психиатрическое заболевание

Часто : беспокойство, бессонница.

Расстройства нервной системы

Часто : головокружение, головная боль.

Нечасто : парестезия, дисгевзия, тремор.

Неизвестно * : периферическая невропатия.

Глазные болезни

Нечасто: раздражение глаз.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто : головокружение.

Сердечное заболевание

Нечасто : наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия.

Сосудистые заболевания

Часто : артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нечасто : покраснение лица (приливы).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Очень редко : эозинофильная пневмония (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Неизвестно * : кашель, пневмония.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто : боль в желудке и кишечнике, боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, чувство распирания и вздутия (плоский живот).

Нечасто : диспепсия, глоссит, вздутие живота.

Заболевания печени и желчного пузыря

Часто: нарушение функциональных тестов печени (повышение АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы (ЩФ)).

Редко : желтуха.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто : сыпь, кожный зуд.

Нечасто : крапивница.

Неизвестно * : острая генерализованная пустулезная сыпь.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Часто : ломота и боли в теле, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови.

Нечасто : миозит, мышечная слабость, мышечные боли, артралгия, мышечные судороги, повышение миоглобина, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Неизвестно * : рабдомиолиз.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто : почечная недостаточность, включая нарушение функции почек и недостаточность, повышение креатинина сыворотки.

Неизвестно * : тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) ( также известный как аллергический интерстициальный или эозинофильный нефрит) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Репродуктивная система и заболевания груди

Нечасто : вагинит.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто : реакции в месте инфузии, гипертермия, астения.

Нечасто : истощение, боль.

* На основе отчетов после запуска. Поскольку эти сообщения поступают от популяции неизвестного размера и подвержены влиянию смешивающих факторов, невозможно надежно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с использованием препарата.

Данные о безопасности введения даптомицина в виде 2-минутной внутривенной инъекции получены из 2 фармакокинетических исследований, проведенных на здоровых добровольцах. На основании этих результатов исследования был обнаружен аналогичный профиль безопасности и переносимости для обоих типов введения, 2-минутной внутривенной инъекции и 30-минутной внутривенной инфузии. Не было существенных различий в местной переносимости, а также в типе и частоте нежелательных явлений.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после утверждения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

В случае передозировки следует оказывать поддерживающую терапию. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (примерно 15% введенной дозы выводится за 4 часа) и перитонеального диализа (примерно 11% введенной дозы выводится за 48 часов).

Свойства / эффекты

Код УВД

J01XX09

Механизм действия

Даптомицин относится к классу антибактериальных препаратов, так называемых природных циклических липопептидов. Даптопмицин используется для лечения инфекций, вызванных аэробными грамположительными бактериями. В пробирке спектр активности даптомицина включает в себя большинство клинически значимых грамположительных патогенных бактерий. Даптомицин не эффективен против грамотрицательных бактерий.

Механизм действия включает связывание (в присутствии ионов кальция) с мембранами бактериальных клеток, что вызывает деполяризацию и быстрое ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, что, в свою очередь, приводит к гибели бактериальных клеток.

Фармакодинамика

Соотношение PK / PD

Даптомицин проявляет быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных организмов в моделях животных как in vitro, так и in vivo . На животных моделях было показано, что AUC / MIC и C max / MIC при использовании разовых доз, соответствующих дозам для человека 4 мг / кг и 6 мг / кг один раз в день, коррелируют с эффективностью и ожидаемой скоростью уничтожения in vivo .

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

Взаимодействие между даптомицином и другими антибиотиками было изучено в исследованиях in vitro . Кривые Киллинга не свидетельствовали о наличии антагонизма. In vitro синергетическое взаимодействие между даптомицином и аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками и рифампицином было обнаружено против некоторых изолятов стафилококка (включая некоторые изоляты, устойчивые к метициллину) и энтерококка (включая некоторые изоляты, устойчивые к ванкомицину).

Механизмы сопротивления

Механизм устойчивости к даптомицину до конца не изучен.

Перекрестная резистентность отсутствует из-за механизмов резистентности, специфичных для других классов антибактериальных препаратов.

Резистентность редко встречается в обсервационных исследованиях в Европе с участием <0,1% изолятов Staphylococcus aureus с МПК> 1 мг / л.

Сообщалось также о единичных случаях снижения чувствительности к даптомицину после клинического применения кубицина. Даптомицин сохраняет свою эффективность против устойчивых к антибиотикам грамположительных бактерий, включая изоляты, устойчивые к оксациллину, гликопептидам и линезолиду.

Как было задокументировано с другими антибиотиками у пациентов с трудноизлечимыми инфекциями и / или при длительном применении, снижение чувствительности также наблюдалось в случае даптомицина. Есть более 31 золотистого стафилококка , 3 энтерококка faecium и 2 энтерококка faecalis.О случаях нечувствительности к даптомицину в США сообщалось с ноября 2003 года. Эти микробы произошли от 160 000 пролеченных пациентов (статус 2007). В клиническом исследовании даптомицина при эндокардите и осложненной бактериемии у шести пациентов не удалось выяснить, могло ли наблюдаемое снижение чувствительности к даптомицину способствовать отсутствию ответа на терапию или нет.

Предельные значения (точки останова)

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) для стафилококков и стрептококков (за исключением S. pneumoniae ), соответствуют: чувствительность ≤ 1 мг / л и устойчивость> 1 мг / л.

Чувствительность

Распространенность устойчивости у отдельных видов может варьироваться географически и с течением времени. Местная информация о ситуации с резистентностью желательна, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность устойчивости предполагает, что полезность активного вещества по крайней мере при некоторых типах инфекции сомнительна, при необходимости следует обратиться за квалифицированной консультацией.

* обозначает виды, в отношении которых клинические исследования показали удовлетворительную активность.

Клиническая эффективность

Невозможно сделать никаких выводов о возможной клинической эффективности даптомицина против Enterococcus faecium ввиду недостаточности данных клинических исследований в cSSTI.

Клинические исследования

взрослый

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Взрослые пациенты с клинически подтвержденными осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (cSSTI) (таблица 1) были включены в два рандомизированных многонациональных многоцентровых слепых исследования, в которых Кубицин (4 мг / кг внутривенно один раз в день) лечился либо ванкомицином ( 1 г внутривенно дважды в день) или с полусинтетическим пенициллином (например, нафциллин, оксациллин, клоксациллин или флуклоксациллин; от 4 до 12 г внутривенно в день). Пациенты с известной исходной бактериемией были исключены. Для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) от 30 до 70 мл / мин. была запланирована более низкая доза Кубицина, как указано в протоколе; однако доза Кубицина не была скорректирована у большинства пациентов в этой подгруппе.

Одно исследование (Исследование 9801) проводилось в основном в США и Южной Африке, а второе (Исследование 9901) проводилось только в центрах за пределами США. Оба исследования были схожи по дизайну, но различались характеристиками пациентов, включая диабет и заболевание периферических сосудов в анамнезе. В двух исследованиях в общей сложности 534 пациента лечились Кубицином и 558 - препаратом сравнения. Большинство (89,7%) пациентов получали только внутривенные препараты.

Конечными точками эффективности в обоих исследованиях были показатели клинического успеха в популяции намеренных лечиться (ITT) и в популяции, поддающейся клинической оценке (CE). В исследовании 9801 показатель клинического успеха в популяции ITT составил 62,5% (165/264) у пациентов, получавших Кубицин, и 60,9% (162/266) у пациентов, получавших компаратор. Показатель клинического успеха в популяции CE составил 76,0% (158/208) у пациентов, получавших Кубицин, и 76,7% (158/206) у пациентов, получавших компаратор. В исследовании 9901 показатель клинического успеха в популяции ITT составлял 80,4% (217/270) у пациентов, получавших даптомицин, и 80,5% (235/292) у пациентов, получавших компаратор. Показатель клинического успеха в популяции CE составил 89.

Показатели успешности для микробиологически оцениваемых пациентов с разбивкой по патогенам показаны в таблице 2.

Таблица 1. Первичный диагноз врачей-исследователей в исследованиях cSSTI (популяция: ITT)

ванкомицин или полусинтетические пенициллины.

b Большинство этих случаев затем были классифицированы как осложненный целлюлит, большие абсцессы или травматические раневые инфекции.

Таблица 2. Показатели клинического успеха при заражении патогеном, первичные сравнительные исследования cSSTI (популяция: поддающаяся микробиологической оценке)

ванкомицин или полусинтетические пенициллины.

b По определению центральной лаборатории.

Бактериемия S. aureus / инфекционный эндокардит (SAB / SAIE)

Эффективность Кубицина в лечении пациентов с бактериемией S. aureus изучалась в рандомизированном контролируемом многонациональном открытом многоцентровом исследовании. Взрослые пациенты, у которых был хотя бы один случай S. aureusположительный посев крови выявлялся за 2 календарных дня до первой дозы исследуемого вещества. Исследование было начато независимо от источника инфекции. Участники были рандомизированы на две группы: либо они получали Кубицин (6 мг / кг внутривенно один раз в день), либо стандартную дозу (2 г полусинтетического антистафилококкового пенициллина [нафциллин, оксациллин, клоксациллин или флуклоксациллин] внутривенно каждые 4 часа, либо еще Ванкомицин 1 г внутривенно дважды в день, оба лечения с начальным введением гентамицина 1 мг / кг внутривенно каждые 8 ​​часов в течение первых 4 дней). Из пациентов в группе сравнения 93% первоначально получали гентамицин в среднем в течение 4 дней по сравнению с 1 пациентом (<1%) в группе Кубицина. Пациенты с заменой сердечного клапана, внутрисосудистым инородным материалом,

После начала исследования пациенты были классифицированы по вероятности развития эндокардита. Для этого использовались модифицированные критерии Дюка (возможный, подтвержденный или неопределяемый эндокардит). Эхокардиография, включая чреспищеводную эхокардиограмму (TEE), была выполнена в течение первых 5 дней после включения в исследование. Выбор препарата сравнения был основан на чувствительности S. aureus к оксациллину. - Изоляты. Продолжительность исследуемой терапии определялась клиническим диагнозом исследователя. Окончательные диагнозы, а также обзоры результатов во время теста на излечение (через 6 недель после приема последней терапевтической дозы) были выполнены «слепой терапией» контрольным комитетом с использованием клинических определений, специфичных для протокола, и комбинированной первичной эффективности. конечная точка для оценки Test of Cure-Visite (клинический и микробиологический успех).

Всего было рандомизировано 246 пациентов в возрасте ≥18 лет (124 Кубицина, 122 препарата сравнения) с бактериемией S. aureus из 48 центров США и Европы. В популяции ITT 120 пациентов получали Кубицин и 115 - препарат сравнения (62 полусинтетических антистафилококковых пенициллина и 53 ванкомицина). 35 пациентов, получавших полусинтетические антистафилококковые пенициллины, первоначально получали ванкомицин в течение 1-3 дней до получения окончательных результатов чувствительности к S. aureus. - Изоляты. Средний возраст 235 пациентов в популяции ITT составлял 53 года (от 21 до 91 года); Возраст 30/120 (25%) пациентов в группе Кубицина и 37/115 (32%) пациентов в группе сравнения был ≥65 лет. Из 235 пациентов ITT 141 (60%) были мужчинами и 156 (66%) были белыми. 176 (75%) пациентов из ITT-популяции также страдали синдромом системного воспалительного ответа (SIRS). У 85 (36%) пациентов из ITT-популяции был диагностирован S. aureus за 30 дней до начала заболевания.-Бактериемия оперирована. Восемьдесят восемь пациентов (38%) имели бактериемию, вызванную MRSA. Первоначальный диагноз был основан на модифицированных критериях Дьюка. В него вошли 37 (16%) подтвержденных, 144 (61%) возможных и 54 (23%) неопределяемых случая эндокардита. Окончательный диагноз инфекционный эндокардит поставлен у всех (100%) 37 пациентов с первоначальным диагнозом подтвержденного эндокардита. Кроме того, из 144 пациентов с первоначальным диагнозом возможного эндокардита, по данным осмотра экзаменационной комиссией, 15 пациентов (10%) имели окончательный диагноз инфекционный эндокардит. Из 54 пациентов с первоначальным диагнозом неопределяемого эндокардита окончательный диагноз инфекционный эндокардит был установлен у 1 пациента (2%) по результатам осмотра экзаменационной комиссией.

Согласно исследованию экзаменационной комиссии, 182 пациента в популяции ITT страдали бактериемией и 53 пациента - инфекционным эндокардитом, в том числе 35 пациентов с правосторонним и 18 пациентов с левосторонним эндокардитом. В группу из 182 больных бактериемией вошли 121 пациент с осложненной бактериемией и 61 пациент с неосложненной бактериемией S. aureus .

Осложненная бактериемия определялась в соответствии со следующими критериями: обнаружение S. aureus, выделенного из культур крови, созданных не менее чем в 2 различных календарных дня и / или в случае очагов метастатической инфекции (поражение глубоких тканей), а также классификация. пациента, который был модифицирован в соответствии с критериями Дьюка, не имел выявляемого эндокардита. Неосложненная бактериемия определялась с использованием следующих критериев: Выявление S. aureusполученные из одной или нескольких культур крови, созданных за один календарный день, отсутствие очагов метастатической инфекции, отсутствие инфекции протезного материала и классификация пациента, который не страдал выявляемым эндокардитом, в соответствии с модифицированными критериями Дюка . Определение правостороннего эндокардита (RIE), использованное в клиническом исследовании, соответствовало подтвержденному или возможному эндокардиту в соответствии с модифицированными критериями Дюка. В то же время не было эхокардиографических свидетельств предрасполагающей патологии или активного вовлечения митрального или аортального клапана. Осложненный RIE включал пациентов, не получавших внутривенных лекарств, у которых был положительный посев крови на MRSA. креатинин в сыворотке которых составлял ≥220 мкмоль / л или имелись данные о внелегочных инфекциях. Пациенты, которые принимали наркотические вещества внутривенно, имели MSSA-положительный посев крови, уровень креатинина сыворотки <220 мкмоль / л и у которых не было доказательств внелегочных инфекций, определялись как пациенты с неосложненным РИЭ.

В качестве первичных конечных точек эффективности, определенных в исследовании, были показатели успешности, определенные экзаменационным комитетом во время посещения для проверки излечения (через 6 недель после последней лечебной дозы) в популяциях ITT и Per Protocol (PP). Общие показатели успеха согласно оценке экзаменационной комиссии в популяции ITT составили 44,2% (53/120) у пациентов, получавших кубицин, и 41,7% у пациентов, получавших препарат сравнения (48/115) (разница = 2,4% [ 95% ДИ -10,2, 15,1]). Показатели успеха в популяции PP составили 54,4% (43/79) у пациентов, получавших Кубицин, и 53,3% (32/60) у пациентов, получавших препарат сравнения (разница = 1,1% [95%), ДИ –15,6, 17,8] ).

Показатели успешности, определенные экзаменационной комиссией, показаны в таблице 3.

Во время исследования 18/120 (15,0%) пациентов в группе Кубицина и 19/116 (16,4%) пациентов в группе сравнения умерли. Здесь учитывались 3/28 (10,7%) пациентов, получавших Кубицин, и 8/26 (30,8%) пациентов с эндокардитом, получавших препарат сравнения. Среди этих умерших пациентов также 15/92 (16,3%) пациентов, получавших Кубицин, и 11/90 (12,2%) пациентов с бактериемией, получавших препарат сравнения. В группе пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями S. aureus умерли 8/19 (42,1%) пациентов, получавших Кубицин, и 7/11 (63,6%) пациентов, получавших препарат сравнения.

В целом, не было разницы во времени выведения бактериемии S. aureus между Кубицином и препаратом сравнения . Среднее время, необходимое для клиренса, составляло 4 дня для пациентов с MSSA и 8 дней для пациентов с MRSA.

Экзаменационная комиссия обнаружила неэффективность терапии из-за стойких или повторяющихся инфекций S. aureus у 19/120 (15,8%) пациентов, получавших Кубицин (12 с MRSA и 7 с MSSA) и у 11/115 (9,6%) пациентов, получавших лечение. с препаратом сравнения Пациенты (9 с MRSA и ванкомицином и 2 с MSSA и с полусинтетическим антистафилококковым пенициллином). Среди всех неудач лечения у изолятов от 6 пациентов, получавших Кубицин, и 1 пациента, получавшего ванкомицин, развились повышенные МИК (снижение чувствительности). Это было подтверждено центральным лабораторным обследованием во время или после терапии. Большинство пациентов испытывают неэффективность лечения из-за стойкого или рецидивирующего S. aureus. Выявлена ​​инфекция, перенесена глубокая инфекция и также не проводилось какое-либо хирургическое вмешательство (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Таблица 3. Показатели успешности, определенные экзаменационным комитетом во время Test-of-Cure (ITT)

a Сравнительный препарат: ванкомицин (1 г внутривенно дважды в день) или полусинтетический антистафилококковый пенициллин (например, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин; 2 г внутривенно каждые 4 часа), каждый из которых первоначально с низкими дозами гентамицина.

b Согласно модифицированным критериям Герцога

c 95% доверительный интервал

d 97,5% доверительный интервал (с поправкой на множественность)

e 99% доверительный интервал (с поправкой на множественность)

Дети и подростки

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей и бактериемия S. aureus (SAB)

Безопасность и эффективность Кубицина у пациентов в возрасте от 1 до 17 лет подтверждены данными контролируемых исследований у взрослых, фармакокинетическими данными у педиатрических пациентов и дополнительными данными двух проспективных исследований у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с cSSTI и педиатрических пациенты в возрасте от 2 до 17 лет с инфекциями крови Staphylococcus aureus (бактериемия).

В исследовании фазы 4 даптомицин применялся у 256 детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с кожными инфекциями в суточной дозе, указанной в рекомендациях по дозировке. Это исследование не позволяет делать какие-либо надежные утверждения об эффективности и безопасности при сложных инфекциях кожи и мягких тканей, поскольку лечились в основном инфекции легкой степени тяжести, и большинство периодов лечения были очень короткими (менее 3 дней в 55% случаев). детей). Не было никаких отклонений от нормы.

В исследовании DAP-PEDBAC-11-02 оценивалась безопасность и эффективность даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus . Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 на следующие возрастные группы и получали зависимые от возраста дозы один раз в день в течение периода до 42 дней следующим образом:

• Возрастная группа 1 (n = 21): дети от 12 до 17 лет, получавшие даптомицин в дозе 7 мг / кг или стандартную терапию (SOC) в качестве препарата сравнения;
• Возрастная группа 2 (n = 28): дети от 7 до 11 лет, получавшие даптомицин 9 мг / кг или SOC;
• Возрастная группа 3 (n = 32): дети в возрасте от 1 до 6 лет, получавшие даптомицин в дозе 12 мг / кг или SOC;

Основная цель исследования DAP-PEDBAC-11-02 заключалась в оценке безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению с антибиотиками SOC. Вторичные цели включали: клинический ответ в соответствии с оценкой слепого эксперта (успех [исцеление, улучшение], отсутствие ответа или не поддается оценке) во время посещений для проверки излечения (TOC) и микробиологический ответ (успех, отсутствие ответа или не поддается оценке. ) после оценки инфекционных агентов в TOC в начале исследования.

Всего в исследовании прошли лечение 81 человек; 55 человек получали даптомицин и 26 получали стандартную терапию. В исследование не были включены пациенты в возрасте от 1 года до 2 лет. Средняя продолжительность внутривенной терапии составляла 12 дней с диапазоном от 1 до 44 дней. 48 субъектов перешли на пероральную терапию, а средняя продолжительность пероральной терапии составила 21 день.

Резюме клинических исходов для TOC, определенных слепым экспертом.

Клинический успех у детей и подростков с САБ

Микробиологический показатель TOC для групп лечения даптомицином и SOC для инфекций MRSA и MSSA показан в таблице ниже (популяция mMITT):

Фармакокинетика.

поглощение

При использовании кубицина в дозах от 4 до 12 мг / кг в виде однократной суточной дозы в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение периода до 14 дней фармакокинетика даптомицина у здоровых добровольцев, как правило, линейна (пропорциональна дозе). и не зависит от времени. Устойчивые концентрации устанавливаются после третьей суточной дозы.

При введении в виде 2-минутной внутривенной инъекции в утвержденном диапазоне доз от 4 до 6 мг / кг даптомицин продемонстрировал дозозависимую фармакокинетику у здоровых добровольцев.

Средняя максимальная концентрация (C max ), достигнутая после однократной дозы 6 мг / кг даптомицина в виде 2-минутной внутривенной инъекции, составила 94,7 (± 22,6) мкг / мл, в то время как средняя максимальная концентрация (C max ) после однократной дозы 6 мг / кг даптомицина в виде 30-минутной инфузии составили 88,4 (± 12,4) мкг / мл. У здоровых добровольцев сопоставимые значения (AUC и C max ) были определены после введения даптомицина в виде 2-минутной внутривенной инъекции или 30-минутной внутривенной инфузии .

Эксперименты на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приема.

распределение

Установившийся объем распределения даптомицина у здоровых взрослых добровольцев составлял приблизительно 0,1 л / кг и не зависел от дозы. Исследования распределения тканей у крыс на животных показали, что даптомицин в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер после однократного и многократного введения.

Даптомицин связывается с белками плазмы человека обратимо и независимо от концентрации (средний диапазон связывания от 90 до 93%). Связывание с белками сыворотки показало тенденцию к более низким значениям (средний диапазон связывания от 84 до 88%) у субъектов со значительной дисфункцией почек (CrCl <30 мл / мин или на диализе).

Связывание даптомицина с белками у добровольцев с нарушением функции печени от легкой до умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) было таким же, как и у здоровых взрослых добровольцев.

метаболизм

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизировался микросомами печени человека.

Исследования in vitro с гепатоцитами человека показывают, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует активность следующих изоформ цитохрома P450 человека: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Маловероятно, что даптомицин ингибирует или индуцирует метаболизм лекарств, которые метаболизируются системой P450.

После инфузии 14 C-даптомицина здоровым взрослым радиоактивность в плазме была аналогична концентрации, определенной микробиологическими тестами. Неактивные метаболиты были обнаружены в моче, что определялось разницей в концентрациях общей радиоактивности и микробиологически активных концентрациях. В отдельном исследовании метаболитов не было обнаружено в плазме, а в моче были обнаружены незначительные количества трех окислительных метаболитов и одного неидентифицированного вещества. Местоположение этого метаболизма не определено.

устранение

Даптомицин выводится преимущественно почками. Совместное применение пробенецида и даптомицина не влияет на фармакокинетику даптомицина у людей. Соответственно, активная канальцевая секреция даптомицина, по-видимому, минимальна или отсутствует.

После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составляет приблизительно от 7 до 9 мл / час / кг, а почечный клиренс составляет от 4 до 7 мл / час / кг.

В исследовании баланса массы с радиоактивно меченным даптомицином восстановление общей радиоактивности в моче составило 78% от введенной дозы, в то время как восстановление неизмененного даптомицина в моче составило примерно 52% от дозы. Примерно 6% дозы от общей радиоактивности было выведено с фекалиями.

Кинетика особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетика даптомицина оценивалась у 12 здоровых пожилых добровольцев (≥75 лет) и 11 здоровых молодых людей в контрольной группе (18-30 лет).

После введения однократной дозы 4 мг / кг Кубицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии средний общий клиренс даптомицина у пожилых людей был примерно на 35% ниже, а средняя AUC была примерно на 58% выше, чем у здоровых молодых людей. . Различий в C max не было .

Дети и подростки

Фармакокинетика даптомицина после однократного приема 4 мг / кг Кубицина оценивалась в трех группах педиатрических пациентов с грамположительными инфекциями. Фармакокинетический профиль у подростков (12-17 лет) был аналогичен таковому у здоровых взрослых, хотя экспозиция была ниже. В двух младших возрастных группах (7-11 лет и 2-6 лет) общий клиренс был выше, чем у подростков, что привело к более низкому воздействию (AUC и C max ) и периоду полувыведения. Эффективность не проверялась в этом исследовании.

Фармакокинетика даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет была линейной и пропорциональной дозе в исследуемом диапазоне доз (от 4 мг / кг до 10 мг / кг). После однократной внутривенной инфузии 4 мг / кг в течение 30 минут AUC даптомицина была ниже у педиатрических пациентов, чем у взрослых. Несвязанная фракция (fu) даптомицина в плазме была сопоставима в разных возрастных группах детей и взрослых. Общий клиренс (CL / кг), приведенный к массе тела, с возрастом снижался и составлял от 11,4 до 23,8 мл / ч / кг. Объем распределения, приведенный к массе тела (V ss / кг), также уменьшался с возрастом и составлял от 113 до 156 мл / кг. Т ½ на даптомицине длилась от 4,9 до 7,5 часов и, таким образом, была короче, чем у взрослых (7–9 часов). Как и у взрослых, у педиатрических пациентов основным путем выведения был почечный. Доля экскреции с мочой (FE%), выраженная в процентах, была сопоставима с таковой у взрослого населения в разных возрастных группах.

Было проведено исследование для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у педиатрических пациентов (от 1 до 17 лет включительно) с cSSTI, вызванными грамположительными патогенами. Пациенты были разделены на 4 возрастные группы, и дозы Кубицина от 5 до 10 мг / кг вводились внутривенно один раз в день. После введения нескольких доз воздействие даптомицина (AUC ss и C max , ss ) после корректировки дозы в соответствии с массой тела и возрастом было одинаковым для разных возрастных групп (таблица 4).

Таблица 4: Средние значения (стандартное отклонение) популяционных фармакокинетических параметров даптомицина у педиатрических пациентов с cSSTI

AUC ss - площадь под кривой зависимости концентрации от времени в установившемся состоянии; CL T - клиренс, приведенный к массе тела;

V ss , объем распределения в установившемся режиме; t ½, конечный период полураспада

* Среднее значение рассчитано из N = 2

Было проведено исследование для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у педиатрических пациентов (от 1 до 17 лет включительно) с SAB. Пациенты были разделены на 3 возрастные группы, и внутривенные дозы от 7 до 12 мг / кг вводились один раз в сутки. После введения нескольких доз воздействие даптомицина (AUC ss и C max, ss ) после корректировки дозы в соответствии с массой тела и возрастом было одинаковым для разных возрастных групп (таблица 5).

Таблица 5: Средние значения (стандартное отклонение) популяционных фармакокинетических параметров даптомицина у педиатрических пациентов с бактериемией

AUC ss - площадь под кривой зависимости концентрации от времени в установившемся состоянии; CL T - клиренс, приведенный к массе тела;

V ss , объем распределения в установившемся режиме; t ½, конечный период полураспада

В исследование не были включены пациенты в возрасте от 1 до 2 лет. Популяция Фармакокинетические имитационной модели показали , что даптомицин AUC SS в педиатрических больных 1 до <2 лет приема 12 мг / кг один раз в день будет сравнима с таковой у взрослых пациентов , получающих 6 мг / кг один раз в день получали.

Почечная недостаточность

После введения однократной дозы 4 мг / кг или 6 мг / кг Кубицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии взрослым пациентам с различной степенью почечной недостаточности общий клиренс (CL) даптомицина снизился, а системное воздействие (AUC) снизилось. вырос. У пациентов с CrCl <30 мл / мин и у пациентов, находящихся на диализе (CAPD и гемодиализ, проводимые после диализа), средняя экспозиция (AUC) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек была увеличена в два-три раза. О необходимости корректировки дозы для таких пациентов см. «Дозировка / применение».

Даптомицин не изучался у детей и подростков с почечной недостаточностью. Поэтому его использование не рекомендуется для этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика даптомицина была протестирована на 10 добровольцах с умеренно тяжелым нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и сравнена по полу, возрасту и весу с показателями здоровых добровольцев (n = 9). Фармакокинетика даптомицина не изменилась у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика даптомицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась.

Ожирение

Фармакокинетика даптомицина была протестирована на 6 субъектах с умеренным избыточным весом (индекс массы тела 25–39,9 кг / м 2 ) и на 6 субъектах с очень избыточным весом (индекс массы тела ≥40 кг / м 2 ). По сравнению с добровольцами, не страдающими ожирением, системное воздействие даптомицина, измеренное с помощью AUC, составляет 28% у добровольцев с умеренным ожирением (индекс массы тела 25-40 кг / м 2 ) и у добровольцев с тяжелым избыточным весом (индекс массы тела ≥40 кг) / м 2 ) увеличился на 42%. Однако корректировка дозы исключительно на основании ожирения не считается необходимой.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики даптомицина, связанных с полом, не зарегистрировано.

Доклинические данные

Эффекты на скелетные мышцы у крыс и собак были в первую очередь связаны со временем между приложениями и, во вторую очередь, с AUC и обычно были связаны с увеличением значений CPK. Микроскопические изменения в скелетных мышцах были очень незначительными (затронуто примерно 0,05% мышечных волокон). Фиброза или рабдомиолиза не наблюдалось. В зависимости от продолжительности исследования все эффекты, специфичные для мышц, включая микроскопические изменения, оказались полностью обратимыми в течение 1-3 месяцев после окончания применения (КФК вернулся к исходному значению в течение нескольких дней). Функциональные или патологические изменения гладкой мускулатуры или сердечной мышцы не были очевидны.

Предел безопасности для воздействия на скелетные мышцы при дозе 6 мг / кг в день был основан на значениях отсутствия наблюдаемых побочных эффектов.(NOAEL) доза, полученная после внутривенного введения с использованием стандартизованного сравнения AUC. В 1-месячных исследованиях пределы безопасности воздействия на мышцы у крыс и собак были в 0,6-1,5 раза выше среднего значения AUC (7-й день) у здоровых добровольцев после 2-минутной внутривенной инъекции и в 0,8-2,3 раза больше среднего значения. AUC (7-й день) пациентов с нормальной функцией почек после 30 минут непрерывной инфузии в дозе 6 мг / кг для каждого. В испытаниях продолжительностью от 3 до 6 месяцев сравнение AUC между животными и людьми не привело к пределу безопасности. Следует отметить, что это консервативная оценка и не учитывает время между дозами. что позволяет исправлять пластырь плазматической мембраны миоцитов. Более того, смоделированные профили концентрации в плазме для инфицированных пациентов при дозе 6 мг / кг каждые 24 часа показывают, что даптомицин быстро распределяется. В результате концентрация в плазме падает до менее 20 мкг / мл в течение примерно 8 часов. После этого концентрация в плазме будет оставаться на этом низком уровне до следующей дозы. Длительное время с низкими концентрациями в плазме может объяснить низкую частоту скелетной миопатии, наблюдаемую в клинике, учитывая пределы безопасности, основанные исключительно на AUC. В результате концентрация в плазме падает до менее 20 мкг / мл в течение примерно 8 часов. После этого концентрация в плазме будет оставаться на этом низком уровне до следующей дозы. Длительное время при низких концентрациях в плазме может объяснить низкую частоту скелетной миопатии, наблюдаемую в клинике, учитывая пределы безопасности, основанные исключительно на AUC. В результате концентрация в плазме падает до менее 20 мкг / мл в течение примерно 8 часов. После этого концентрация в плазме будет оставаться на этом низком уровне до следующей дозы. Длительное время с низкими концентрациями в плазме может объяснить низкую частоту скелетной миопатии, наблюдаемую в клинике, учитывая пределы безопасности, основанные исключительно на AUC.

У взрослых крыс и собак поражения периферических нервов наблюдались при дозах даптомицина, превышающих дозу, связанную со скелетной миопатией.

Эти эффекты были в первую очередь связаны с C max в плазме . Изменения периферических нервов характеризовались дегенерацией аксонов от минимальной до легкой и часто были связаны с функциональными изменениями. Микроскопические и функциональные эффекты полностью не регрессировали в 6-месячном испытании в течение 3 месяцев после лечения. В отдельном 2-недельном исследовании через 6 месяцев после лечения не было обнаружено никаких функциональных и только минимальных микроскопических изменений. Пределы безопасности для воздействия на периферические нервы были в 9,3 и 6,9 раз выше у крыс и собак, соответственно, если значения C max на уровне отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL) сравнивались с C max.(День 7), который был достигнут после 2-минутной внутривенной инъекции 6 мг / кг один раз в день у здоровых субъектов, по сравнению и в 8 и 2 раза выше, если сравнивать значения C max на уровне отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL) C max достигается при клинической дозе 6 мг / кг каждые 24 часа.

Как и у взрослых собак, у молодых собак (7 недель) скелетные мышцы и нервы были поражены поражениями, вызванными даптомицином. Через 28 дней лечения даптомицином у молодых собак наблюдались поражения нервов даже при более низких концентрациях даптомицина в крови, чем у взрослых собак. В отличие от взрослых собак, у молодых собак после лечения наблюдались признаки поражения как спинномозговых, так и периферических нервов. После 28-дневного периода восстановления микроскопическое исследование показало полное восстановление скелетных мышц и локтевого нерва и частичное восстановление седалищного и спинномозгового нервов. У молодых собак после 14-дневного периода лечения повреждений нервов не наблюдалось.

Эффекты даптомицина были изучены на молодых собаках, получавших номинальные дозы 10 [уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL)], 25, 50 и 50/75 мг один раз в день в течение 28 дней между постнатальными днями (PNT) 4 и 31 / кг / день вводили внутривенно. В дозах 50 и 75 мг / кг / день и связанных C max и AUC inf- Значения ≥321 мкг / мл или ≥1470 мкг • ч / мл были замечены как подергивание, жесткость мышц конечностей и нарушение работы конечностей. При дозах ≥50 мг / кг / день, как следствие, снижение массы тела и ухудшение общего физического состояния потребовали раннего прекращения PNT19. В дозах 25 мг / кг / день и связанных C max и AUC inf- Значения 147 мкг / мл и 717 мкг • ч / мл были легкими клиническими признаками в виде подергивания и в одном случае появления жесткости мышц без какого-либо влияния на массу тела, которая исчезла в течение периода восстановления в 28 дней. очередной раз. Эти данные предполагают узкий диапазон доз, приводящий к легким или выраженным неблагоприятным клиническим признакам. Гистопатологическое исследование не выявило связанных с даптомицином изменений в тканях периферической и центральной нервной системы, а также в исследованных скелетных мышцах и тканях. У собак, получавших даптомицин в дозах 10 мг / кг / день, не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических признаков токсичности в этих органах-мишенях, NOAEL,max и AUC inf составляли 62 мкг / мл и 247 мкг • ч / мл соответственно.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс и тератогенности у крыс и кроликов в дозах до 75 мг / кг (в 2 и 4 раза превышающей дозу для человека 6 мг / кг в зависимости от площади поверхности тела) не показали влияния на фертильность или репродуктивную способность. и никаких доказательств повреждения плода. Однако даптомицин может проникать через плаценту у беременных крыс (см. «Фармакокинетика»).

Экскреция даптомицина с молоком кормящих животных не изучалась.

Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились. В серии исследований генотоксичности in vivo и in vitro не было показано, что даптомицин обладает мутагенными или кластогенными свойствами.

Прочие примечания

Несовместимости

Кубицин ни физически, ни химически не совместим с растворами, содержащими глюкозу.

Лекарственные препараты, отличные от перечисленных ниже в разделе «Совместимые растворы для внутривенного введения и другие лекарственные средства», не следует добавлять во флаконы или пакеты для инфузий Кубицина или вводить одновременно с Кубицином через ту же внутривенную линию, поскольку имеются ограниченные данные о совместимости. Если одна и та же линия для внутривенных вливаний используется для последовательной инфузии различных лекарств, ее следует промыть совместимым внутривенным раствором до и после инфузии с Кубицином.

Совместимые внутривенные растворы и другие препараты

Кубицин совместим с 0,9% хлоридом натрия и лактатными кольцами.

Было показано, что следующие вещества совместимы при введении вместе с Кубицином из разных инфузионных пакетов через одну и ту же капельницу: азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, дофамин, гепарин и лидокаин.

Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных ниже в разделе «Обращение и утилизация».

долговечность

Инъекция (iv)

После восстановления: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована для восстановленных растворов во флаконе в течение 12 часов при комнатной температуре (25 ° C) или до 48 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° C). Время хранения восстановленного раствора во флаконе не должно превышать 12 часов при 25 ° C или 48 часов при 2-8 ° C.

Настой (iv)

После восстановления: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована для восстановленных растворов во флаконе в течение 12 часов при комнатной температуре (25 ° C) или до 48 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° C). Химическая и физическая стабильность при использовании разбавленных растворов в инфузионных пакетах была продемонстрирована в течение 12 часов при комнатной температуре (25 ° C) или 24 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° C). Общее время хранения (восстановленный раствор во флаконе и разбавленный раствор в инфузионном пакете; см. «Обращение и утилизация») не должно превышать 12 часов при 25 ° C или 24 часов при 2-8 ° C.

Однако с микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если этого не сделать, время хранения при использовании является ответственностью пользователя и обычно не превышает 24 часов при 2-8 ° C, если только восстановление / разбавление не проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Особые инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни.

Условия хранения восстановленного разбавленного лекарственного средства см. В разделе «Срок годности».

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению и утилизации

Введение Кубицина в виде внутривенной инъекции в течение 2 минут (подходит только для взрослых)

Кубицин следует восстанавливать только с помощью 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Для Кубицина 350 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 7 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

При использовании Кубицина 500 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 10 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

Лиофилизированный Кубицин следует восстанавливать в асептических условиях.

Примечание. Чтобы свести к минимуму пенообразование, ИЗБЕГАЙТЕ сильного взбалтывания или встряхивания флакона во время или после восстановления.

1. Снимите полипропиленовый колпачок с флакона Кубицина, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.
2. Протрите верхнюю часть резиновой пробки спиртовым тампоном или другим антисептическим раствором и дайте ей высохнуть. После очистки не прикасайтесь к резиновой пробке и не позволяйте ей соприкасаться с другими поверхностями.
3. Медленно введите правильный объем 0,9% раствора хлорида натрия (7 мл для флакона 350 мг или 10 мл для флакона 500 мг) через центр резиновой пробки во флакон Кубицина с помощью стерильной канюли (21 калибр или меньше), дайте раствору стечь. вниз по внутренней стороне стенки флакона.
4. Убедитесь, что порошок Кубицин полностью смочен, осторожно повернув флакон.
5. Дайте смоченному продукту постоять в покое в течение 10 минут.
6. Осторожно покрутите или покрутите содержимое флакона в течение нескольких минут, чтобы получить полностью восстановленный раствор.
7. Медленно извлеките восстановленный раствор (50 мг даптомицина / мл) из флакона с помощью стерильной канюли (диаметр 21 или меньше).

Перед введением визуально проверьте парентерально вводимые препараты на наличие твердых веществ.

Цвет восстановленных растворов Кубицина может варьироваться от бледно-желтого до светло-коричневого.

Кубицин назначают в виде 30- или 60-минутной инфузии.

Для кубицина 350 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 7 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

При использовании Кубицина 500 мг концентрация 50 мг / мл достигается восстановлением 10 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%).

Лиофилизированный кубицин следует восстанавливать в асептических условиях.

Примечание. Чтобы свести к минимуму пенообразование, ИЗБЕГАЙТЕ сильного взбалтывания или встряхивания флакона во время или после восстановления.

1. Снимите полипропиленовый колпачок с флакона Кубицина, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.
2. Протрите верхнюю часть резиновой пробки спиртовым тампоном или другим антисептическим раствором и дайте ей высохнуть. После очистки не прикасайтесь к резиновой пробке и не позволяйте ей соприкасаться с другими поверхностями.
3. Используя стерильную канюлю (размер 21 или меньше), медленно введите правильный объем 0,9% раствора хлорида натрия (7 мл для флакона 350 мг или 10 мл для флакона 500 мг) через центр резиновой пробки во флакон Кубицина. Выполните инъекцию, позволяя раствору стечь по внутренней стенке флакона.
4. Убедитесь, что порошок Кубицин полностью смочен, осторожно повернув флакон.
5. Дайте смоченному продукту постоять в покое в течение 10 минут.
6. Осторожно покрутите или покрутите содержимое флакона в течение нескольких минут, чтобы получить полностью восстановленный раствор.
7. Медленно извлеките восстановленный раствор (50 мг даптомицина / мл) из флакона с помощью стерильной канюли (диаметр 21 или меньше).
8. Восстановленный Кубицин дополнительно разбавляют 0,9% хлоридом натрия с соблюдением правил асептики (обычный объем: 50 мл для взрослых и педиатрических пациентов старше 7 лет; обычный объем: 25 мл для педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 7 лет).

Перед введением визуально проверьте парентерально вводимые препараты на наличие твердых веществ.

Цвет восстановленных растворов Кубицина может варьироваться от бледно-желтого до светло-коричневого.

Флаконы Кубицина предназначены для одноразового использования.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Номер разрешения

57870 (Swissmedic)

Владелец торговой лицензии

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Люцерн.