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Fampridin - OCT2-Inhibitoren

Fampridin wird durch den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) aktiv ausgeschieden. Substanzen, die dieses Transportprotein hemmen, können daher die Bioverfügbarkeit von Fampridin erhöhen.

Verstärkte Wirkungen von Fampridin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) hemmen, kann möglicherweise die Wirkungen von Fampridin verstärken. Symptome einer akuten Fampridin-Überdosierung entsprechen einer Erregung des zentralen Nervensystems, z. B. Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie.

Die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Lamotrigin - Valproinsäure

Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung von Lamotrigin durch UGT1A4. Der Effekt scheint dosisabhängig zu sein und beginnt bereits bei subtherapeutischen Valproinsäure-Dosen. Bei gleichzeitiger Behandlung ist die Clearance von Lamotrigin um etwa 50 % vermindert. Bei gesunden Erwachsenen verlängerte Valproinsäure, 500 mg zweimal täglich, die Halbwertszeit von Lamotrigin von ca. 26 h auf etwa 70 h.

Verstärkte Wirkungen von Lamotrigin, erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen

Valproinsäure verstärkt die Wirkungen von Lamotrigin innerhalb weniger Tage: Toxische Symptome wie Erbrechen, Tremor, Ataxie, Nystagmus, Lethargie, Konfusion und zunehmende Häufigkeit von Krampfanfällen wurden beobachtet. Ausserdem erhöht Valproinsäure die Häufigkeit und Schwere Lamotrigin-bedingter Hautreaktionen; die meist während der ersten 6-8 Wochen der Behandlung mit Lamotrigin auftreten. Dazu gehören potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, die toxische epidermale Nekrolyse und das Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Während der Behandlung mit Valproinsäure muss Lamotrigin etwa in halber Dosierung gegeben werden: Erwachsene erhalten anfangs jeden zweiten Tag eine Einzeldosis von 25 mg Lamotrigin; alle 1-2 Wochen kann die Dosis um 25-50 mg erhöht werden bis zum gewünschten Ansprechen; die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 100-200 mg/Tag. Kinder erhalten mit 0,15 mg/kg/Tag ebenfalls die halbe Dosis; alle 1-2 Wochen kann diese Dosis bis zum gewünschten Ansprechen um 0,3 mg/kg/Tag erhöht werden; die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1-5 mg/kg/Tag. Zusätzlich kann die Überwachung der Lamotrigin-Plasmakonzentrationen sinnvoll sein. Ausserdem sollen die Patienten - wie auch bei alleiniger Lamotrigin-Therapie - bei Hautrötungen unverzüglich ärztlichen Rat suchen. Beim Absetzen von Valproinsäure ist die Lamotrigin-Dosis über 3 Wochen allmählich wieder zu erhöhen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lamotrigin - Kontrazeptiva, hormonale

Ethinylestradiol beschleunigt die Elimination von Lamotrigin vermutlich durch Induktion von UGT1A4; die Bedeutung der Gestagene bei dieser Interaktion ist unklar. Die Bioverfügbarkeit von Lamotrigin, 300 mg täglich, war bei gleichzeitiger Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums, 30 myg Ethinylestradiol/150 myg Levonorgestrel, im Schnitt auf etwa die Hälfte vermindert. In der hormonfreien Woche stiegen die Lamotrigin-Plasmakonzentrationen wieder an. Die Bioverfügbarkeit von Levonorgestrel nahm unter Lamotrigin um ca. 19 % ab. FSH, LH und Estradiol im Serum wiesen bei einigen Frauen auf einen teilweisen Verlust der Unterdrückung der ovariellen Aktivität hin. Zwischenblutungen traten bei 32 % der Patientinnen unter Lamotrigin auf, nicht aber unter dem Kontrazeptivum alleine.

Verminderte Wirksamkeit von Lamotrigin und der hormonalen Kontrazeptiva möglich

Hormonale Kontrazeptiva können bei Patientinnen unter Lamotrigin die Anfallshäufigkeit erhöhen. Ausserdem kann eine Beeinträchtigung der kontrazeptiven Wirksamkeit durch Lamotrigin nicht ausgeschlossen werden.

Während der Behandlung mit Lamotrigin soll die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt begonnen oder beendet werden. Bei Bedarf ist die Lamotrigin-Dosierung anzupassen. Es wird empfohlen, ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums die Lamotrigin-Dosis jede Woche um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen; die Erhaltungsdosis muss in der Regel bis auf das Doppelte erhöht werden. Ausserdem soll die Patientin ihrem Arzt jede Veränderung der Menstruationsblutung berichten. Bei Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, bei dem eine Woche behandlungsfrei bleibt, kommt es während dieser Woche zu vorübergehenden Anstiegen der Lamotrigin-Plasmakonzentrationen. Wenn zuvor die Lamotrigin-Dosis erhöht wurde, sind diese Anstiege grösser. Schwankungen der Lamotriginspiegel können mit Nebenwirkungen verbunden sein, so dass unter Lamotrigin bevorzugt eine Kontrazeption ohne behandlungsfreie Woche erwogen werden soll (z. B. kontinuierliche kombinierte hormonale Kontrazeptiva oder nicht-hormonale Methoden).

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lamotrigin - UGT (UDP-Glucuronyltransferase)-Induktoren

Lamotrigin wird überwiegend durch UDP-Glucuronyltransferasen (UGT1A4) zu seinen Glucuroniden verstoffwechselt. UGT-Induktoren können daher die Elimination von Lamotrigin beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern. In einer Studie mit gesunden Probanden senkte Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin um etwa die Hälfte.

Verminderte Anfallskontrolle möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die die UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) induzieren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir), kann die antikonvulsive Wirksamkeit von Lamotrigin beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den aufgeführten UGT-Induktoren (ohne gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure) soll die Dosis von Lamotrigin etwa verdoppelt werden: Erwachsene erhalten 200-400 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen als Erhaltungsdosis. Zum Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Dosis alle 1-2 Wochen um maximal 100 mg erhöht werden, beginnend in den ersten zwei Wochen mit 50 mg einmal täglich. Kinder von 2-12 Jahren erhalten 5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag als Erhaltungsdosis. Zum Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Dosis alle 1-2 Wochen um maximal 1,2 mg/kg pro Tag erhöht werden, bis maximal 400 mg/Tag. Begonnen wird mit 0.6 mg/kg pro Tag. Es ist ratsam, die Lamotrigin-Plasmakonzentrationen vor und 2 Wochen nach Beginn oder Beendigung der Behandlung mit UGT-Induktoren zu kontrollieren und die Lamotrigin-Dosis nach Bedarf anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Metformin - OCT2-Inhibitoren

Die tubuläre Sekretion von Metformin durch den organischen Kationen-Transporter OCT2 wird durch OCT2-Inhibitoren gehemmt. Ranolazin, zweimal täglich 500 mg bzw. 1000 mg, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Metformin, 1000 mg zweimal täglich, im Schnitt um das 1,4- bzw. 1,8-Fache; Cimetidin, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die Metformin-AUC etwa um 50 %. Vandetanib erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 74 %. Isavuconazol erhöhte die Metformin-AUC um etwa 52 %. Dolutegravir, einmal bzw. zweimal täglich 50 mg, erhöhte die AUC von Metformin im Schnitt um 79 % bzw. 145 %. Metformin löst abhängig von der Plasmakonzentration Stoffwechselveränderungen aus, die eine Laktatazidose auslösen können: verminderte Gluconeogenese und vermehrte anaerobe Glykolyse sowie gehemmter Laktatabbau. Erschwerend kann als seltene unerwünschte Wirkung von Cimetidin eine akute Pankreatitis hinzukommen, die eine Laktatazidose und Nierenfunktionsstörungen auslösen kann.

Verstärkte Wirkungen von Metformin möglich (Laktatazidose)

OCT2-Inhibitoren (Cimetidin, Co-trimoxazol, Crizotinib, Dolutegravir, Isavuconazol, Lamotrigin, Mexiletin, Olaparib, Pyrimethamin, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib) können die Wirkungen von Metformin verstärken und das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. Eine Laktatazidose unter Metformin ist selten aber schwerwiegend mit Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Muskelschmerzen und -schwäche, Unruhe, später Hyperventilation, Hypothermie, Koma und hoher Mortalität, falls nicht rasch behandelt wird.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metformin und OCT2-Hemmern sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden, da eine Reduktion der Metformin-Dosierung nötig werden kann. Bei Verdacht auf eine Laktatazidose soll Metformin sofort abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Lamotrigin - Carboxamid-Derivate

Die Carboxamid-Derivate scheinen die UDP-Glucuronyltransferasen zu induzieren und damit die Elimination von Lamotrigin zu beschleunigen. Eslicarbazepin, 1200 mg täglich, verminderte die Lamotrigin-AUC bei 16 gesunden Probanden um durchschnittlich 15 %. Oxcarbazepin induziert die Glucuronyltransferasen offenbar in geringerem Ausmass: Bei gesunden Probanden war bei gleichzeitiger Anwendung von Oxcarbazepin, 1200 mg täglich, und Lamotrigin, 200 mg täglich, die Pharmakokinetik beider Stoffe unverändert. In Einzelfällen wurden aber verminderte Lamotrigin-Plasmakonzentrationen berichtet.

Verminderte Wirksamkeit von Lamotrigin, verstärkte Wirkungen der Carboxamide möglich

Die Kombinationsbehandlung mit den Carboxamid-Derivaten Oxcarbazepin bzw. Eslicarbazepin kann die Wirksamkeit von Lamotrigin möglichwerweise beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lamotrigin wurde in mehreren Fällen von erhöhter Oxcarbazepin-Toxizität (Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Ataxie, Übelkeit, Sehstörungen) berichtet.

Wenn Lamotrigin zusätzlich zu einer Therapie mit Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin gegeben wird, sollen die Patienten vorsorglich sowohl auf eine eventuell verminderte Anfallskontrolle als auch auf verstärkte bzw. vermehrte unerwünschte Wirkungen hin beobachtet werden. In Einzelfällen kann eine Erhöhung der Lamotrigin-Dosis oder eine Verminderung der Oxcarbazepin-Dosis erforderlich sein.

Vorsichtshalber überwachen

Lamotrigin, Valproinsäure - Orlistat

Orlistat verringert möglicherweise die Absorption von Lamotrigin bzw. Valproinsäure. In Einzelfällen wurde eine erhöhte Anfallsfrequenz berichtet, wenn die Patienten zusätzlich Orlistat erhielten.

Verminderte antiepileptische Wirksamkeit nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die antiepileptische Wirksamkeit von Lamotrigin bzw. Valproinsäure beeinträchtigen.

Patienten, die gleichzeitig Orlistat und Valproinsäure bzw. Lamotrigin erhalten, sollen sorgfältig auf eine Veränderung der Anfallsfrequenz und -schwere achten; ggf. ist die Dosis von Lamotrgin bzw. Valproinsäure zu erhöhen oder Orlistat abzusetzen.

Vorsichtshalber überwachen