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Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methotrexat - Metamizol

Es wird befürchtet, dass sich die hämatotoxischen Eigenschaften beider Arzneistoffe additiv verstärken. Von 77 Fallberichten über hämatologische Ereignisse bei Metamizol-Anwendung in der Schweiz zwischen 2006 und 2012 waren 4 mit Methotrexat assoziiert, die alle tödlich waren. Ein Fallbericht weist zudem darauf hin, dass Metamizol die Bioverfügbarkeit von Methotrexat erhöhen könnte.

Einzelfälle: Verstärkte Hämatotoxizität möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und Metamizol kann eine verstärkte Hämatotoxizität bewirken, besonders bei älteren Patienten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und Metamizol soll vermieden werden. Als alternatives Analgetikum kann Paracetamol in Frage kommen. Nicht-steroidale Antiphlogistika und Salicylate können die Toxizität von Methotrexat ebenfalls verstärken.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Ciclosporin - Metamizol

Der pharmakokinetische Mechanismus ist unbekannt. 8 Patienten erhielten nach einer Transplantation dreimal täglich 500 mg Metamizol über 4 Tage. Die Ciclosporin-Talkonzentrationen wurden dadurch nicht signifikant verändert; die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Vollblutkonzentration verlängerte sich von ca. 2,1 h auf durchschnittlich 3,8 h. Die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin waren 2, 4, 5 und 10 Stunden nach der Applikation signifikant verringert.

Verminderte Ciclosporin-Wirksamkeit nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit Metamizol kann möglicherweise die systemische Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.

Bei gelegentlicher oder kurz dauernder Behandlung mit Metamizol sind keine Massnahmen erforderlich. Bei länger dauernder Metamizol-Behandlung empfiehlt es sich, die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sorgfältig zu überwachen und die Ciclosporin-Dosierung nach Bedarf anzupassen.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Acetylsalicylsäure (niedrig dosiert) - Metamizol

Metamizol bzw. seine aktiven Metaboliten können vermutlich durch sterische Abschirmung die irreversible Bindung der ASS an die Cyclooxygenase-1 kompetitiv hemmen. In vitro verhinderte Metamizol konzentrationsabhängig die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von ASS. Beobachtungsstudien weisen ebenfalls auf eine verminderte Kardioprotektion durch ASS bei gleichzeitiger Dauerbehandlung mit Metamizol hin.

Verminderte kardioprotektive Wirksamkeit von ASS möglich

Die gleichzeitige Dauerbehandlung mit Metamizol kann die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) zur Kardioprotektion beeinträchtigen. Die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität könnten dadurch steigen.

Bei gelegentlicher Anwendung von Metamizol ist auf Grund der langen Dauer der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von ASS keine Interaktion zu erwarten. Ist eine analgetische Dauertherapie über mehrere Tage oder Wochen nötig, kann das Ausweichen auf alternative Analgetika erwogen werden: für Paracetamol und Diclofenac fanden sich in mehreren Untersuchungen bisher keine Hinweise auf eine entsprechende Wechselwirkung mit ASS. Alternativ wurde empfohlen, Metamizol mindestens 30 min nach niedrig dosierter ASS anzuwenden. Ausserdem kommt der Wechsel auf einen anderen Thrombozytenaggregationshemmer in Frage.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Bupropion - Enzyminduktoren (CYP2B6)

Bupropion wird vor allem über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion metabolisiert. Seine therapeutische Wirksamkeit wird sowohl von Bupropion als auch von seinen aktiven Metaboliten Hydroxybupropion und den Aminoalkohol-Isomeren Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion getragen. Wird der oxidative Metabolismus von Bupropion induziert, so verändert sich das Metabolitenmuster und der resultierende Effekt ist nicht vorhersehbar. Isavuconazol, 200 mg, verringerte die Bioverfügbarkeit von Bupropion, 100 mg, um ca. 42 %.

Verminderte Wirksamkeit bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bupropion möglich

CYP2B6-Induktoren (Carbamazepin, Efavirenz, Isavuconazol, Lumacaftor, Metamizol, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir, Telotristat) können die Wirksamkeit von Bupropion beeinträchtigen und dessen unerwünschte Effekte (Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle) verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bupropion und CYP2B6-Induktoren ist Vorsicht geboten, da nicht vorhersehbar ist, wie diese die Wirkungen von Bupropion verändern; eine verminderte therapeutische Wirksamkeit und schwere unerwünschte Effekte sind nicht auszuschliessen. Wird dennoch gleichzeitig mit einem CYP2B6-Induktor therapiert, können höhere Bupropion-Dosen erforderlich sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir sollen die empfohlenen Bupropion-Höchstdosen aber nicht überschritten werden.

Vorsichtshalber überwachen