ОЛМЕСАРТАН АМЛО HCT Мефа Лактаб 40/5/12,5

Qu'est-ce que l'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contient trois principes actifs appelés olmésartan médoxomil, amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et hydrochlorothiazide. Les trois substances servent à contrôler une tension artérielle élevée.

• L'olmésartan médoxomil appartient à un groupe de principes actifs appelés «antagonistes du récepteur de l'angiotensine II». Ces substances abaissent la tension artérielle en dilatant les vaisseaux sanguins.
• L'amlodipine appartient à un groupe de principes actifs appelés «bloqueurs des canaux calciques». L'amlodipine empêche le calcium d'entrer dans la paroi des vaisseaux sanguins et empêche ainsi le rétrécissement des vaisseaux, ce qui par conséquent fait baisser la tension artérielle.
• L'hydrochlorothiazide appartient à une classe de médicaments appelés diurétiques thiazidiques. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion urinaire et abaisse ainsi la tension artérielle.

Le mode d'action de ces substances contribue à réduire votre tension artérielle.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est indiqué pour le traitement d'une tension artérielle élevée aussi connue sous le nom «d'hypertension»:

• Chez les patients qui prennent déjà les trois principes actifs administrés soit sous forme de 3 comprimés séparés soit sous forme d'une association thérapeutique fixe composée d'un comprimé contenant 2 principes actifs plus un comprimé contenant un seul principe actif.
• Chez les patients dont la tension artérielle ne peut être suffisamment contrôlée par l'association de deux principes actifs.

Une tension artérielle élevée peut endommager les vaisseaux des organes, par ex. au niveau du cœur, des reins, du cerveau et des yeux. Dans certains cas, ceci peut engendrer un infarctus, des troubles de la fonction cardiaque ou rénale, une attaque cérébrale ou une cécité. Habituellement, aucun symptôme de l'hypertension artérielle ne se manifeste jusqu'au moment où de tels troubles apparaissent. Il est donc important de contrôler votre tension artérielle afin d'éviter de tels accidents.

Une hypertension artérielle peut être stabilisée par des médicaments comme Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha. Votre médecin pourra aussi vraisemblablement vous recommander de modifier vos habitudes de vie afin de maintenir la baisse de votre tension (par ex. réduction du poids corporel, arrêt du tabagisme, limitation de la consommation d'alcool, alimentation pauvre en sel). Il vous encouragera également à pratiquer régulièrement une activité physique légère, comme par ex. la marche à pied et la natation. Il est important que vous suiviez les conseils de votre médecin.

Quand Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ne doit-il pas être pris?

• Si vous êtes allergique à l'olmésartan médoxomil, à l'amlodipine ou à d'autres bloqueurs des canaux calciques de type dihydropyridine, à l'hydrochlorothiazide ou à des substances comparables (sulfamides) ou à l'un des composants.
• Si vous pensez que vous êtes allergique, adressez-vous à votre médecin avant de prendre Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha,
• Si vous avez des problèmes de reins,
• Si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité par un médicament contenant de l'aliskirène pour diminuer votre pression artérielle,
• Si vous êtes enceinte, voir aussi «Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»,
• Si vous souffrez de troubles hépatiques graves, tels que par ex. une jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux) ou de calculs biliaires,
• Si vous avez un apport sanguin réduit vers les tissus qui peut se manifester par une tension artérielle faible, des battements cardiaques lents ou rapides ou par un choc (y compris par un choc cardiogénique, un choc provoqué par des problèmes cardiaques graves),
• Si vous avez une tension artérielle très basse,
• Si le flux sanguin de votre cœur est ralenti ou bloqué, ce qui peut se produire lorsque vos valves cardiaques ou les vaisseaux sanguins efférents sont rétrécis (sténose de l'aorte),
• Si la fonction de pompe de votre cœur est réduite après une crise cardiaque (infarctus du myocarde aigu) se manifestant par un essoufflement ou un gonflement des pieds et des chevilles,
• Si lors de la prise préalable d'un médicament faisant baisser la tension artérielle vous avez présenté un gonflement du visage, des lèvres et de la gorge ou si vous souffrez d'un trouble héréditaire du système immunitaire provoquant ce type de gonflement (appelé angio-œdème).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter l'hypertension artérielle:

• Un inhibiteur de l'ECA (par ex. énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,
• Aliskirène.

Votre médecin pourra, le cas échéant, être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi la rubrique «Quand Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ne doit-il pas être pris?».

Si vous souffrez d'un des problèmes de santé suivants, veuillez vous adresser à votre médecin, avant de prendre ces Lactab:

• Affection rénale ou transplantation rénale,
• Troubles du foie,
• Insuffisance cardiaque ou problèmes de valve ou de muscle cardiaque,
• Vomissements sévères, diarrhées, traitement par de fortes doses d'un médicament augmentant la quantité d'urine (diurétique) ou si vous suivez un régime pauvre en sel,
• Concentration élevée de potassium dans le sang,
• Problèmes de glandes surrénales (glandes proches des reins qui produisent des hormones),
• Diabète,
• Lupus érythémateux (une maladie auto-immune),
• Allergies ou asthme,
• Réactions cutanées, telles que coup de soleil ou éruption cutanée, après avoir été au soleil ou au solarium.

Contactez votre médecin si vous souffrez de l'un des symptômes suivants:

• Diarrhée sévère, persistante et induisant une perte de poids substantielle. Votre médecin pourra évaluer vos symptômes et décider de la conduite à tenir concernant la poursuite de votre traitement antihypertenseur.
• Si vous remarquez une perte de vision ou des douleurs oculaires, cela peut être dû à une accumulation de liquide dans le lit vasculaire de l'œil (épanchement choroïdien) ou à une augmentation de la pression dans l'œil. Cela peut se produire dans les heures ou les semaines qui suivent la prise d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et peut entraîner une perte de vision permanente si le traitement n'est pas initié à temps. Si vous êtes allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, le risque de souffrir d'un épanchement choroïdien peut être accru.

Votre médecin voudra peut-être vous voir plus souvent et faire des tests si vous êtes dans l'une de ces situations.

Comme pour tous les médicaments abaissant la tension artérielle, une baisse importante de la tension artérielle peut survenir chez les patients atteints de troubles de l'irrigation sanguine dans le cœur ou dans le cerveau, ayant pour conséquence un infarctus ou une attaque cérébrale. C'est pourquoi votre médecin contrôlera soigneusement votre tension artérielle.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut entraîner une augmentation des graisses ou du taux d'acide urique dans le sang (à l'origine de la goutte – un gonflement douloureux des articulations). Votre médecin souhaitera probablement analyser votre sang à intervalles déterminés pour y vérifier le taux d'acide urique.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut modifier la teneur en liquides ou en certaines substances dans votre sang, appelées sels ou électrolytes. Avant le début du traitement, puis de temps à autre par la suite, votre médecin vous fera faire des analyses de sang pour les contrôler. Les symptômes pouvant être le signe d'une modification des électrolytes sont les suivants: Soif; bouche sèche; douleurs musculaires ou crampes musculaires; faiblesse musculaire; tension artérielle faible (hypotension); impressions de faiblesse; apathie; léthargie; somnolence ou agitation; nausées; vomissements; diminution de l'élimination d'urine; palpitations. Veuillez informer votre médecin dans le cas où vous présentez de tels symptômes.

Si vous suivez un régime sans sel, vous devez le signaler à votre médecin.

Si une exploration de la fonction de vos glandes surrénales est prévue, vous devrez interrompre Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha avant le test.

Si vous êtes sportifs/sportives: L'utilisation du médicament Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut entraîner un résultat positif lors d'un test antidopage. L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha comme agent dopant peut mettre la santé en danger.

Si vous avez déjà souffert d'un cancer de la peau ou si vous constatez une modification inattendue de votre peau au cours du traitement. Le traitement par hydrochlorothiazide (l'un des principes actifs d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha), en particulier à long terme et à forte dose, peut augmenter le risque de certains types de cancers de la peau et des lèvres (cancer de la peau «blanc» non mélanocytaire). Protégez votre peau des rayons du soleil et des UV pendant toute la durée du traitement par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, et contrôlez régulièrement votre peau afin de pouvoir montrer à votre médecin toute évolution inattendue.

Prise d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement, si vous avez récemment pris ou si vous avez l'intention de prendre un des médicaments suivants:

• Autres médicaments qui abaissent la tension artérielle (y compris bêtabloquant, méthyldopa et diazoxide) car ils peuvent augmenter l'effet d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et la fréquence des effets indésirables,
• Suppléments en potassium, des substituts de sels qui contiennent du potassium, des médicaments augmentant la quantité d'urine (diurétiques) ou d'héparine (pour éclaircir le sang et empêcher la coagulation du sang), des laxatifs, des stéroïdes, des préparations à base d'hormone adrénocorticotrophe (ACTH), de la carbénoxolone (un médicament pour traiter les ulcères buccaux et gastriques), l'antibiotique pénicilline G sodique, différents antalgiques tels que l'aspirine ou les salicylés: L'utilisation de ces médicaments en même temps qu'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut augmenter la concentration en potassium de votre sang,
• Lithium (un médicament pour le traitement des variations de l'humeur et de certaines formes de dépressions) utilisé en même temps qu'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut augmenter la toxicité du lithium. Si vous prenez du lithium, votre médecin mesurera la concentration de lithium dans votre sang,
• Médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs COX-2), des médicaments qui soulagent les douleurs, les tuméfactions et d'autres signes lors d'inflammations, y compris l'arthrite: Les AINS utilisés en même temps qu'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peuvent augmenter le risque d'insuffisance rénale. L'efficacité d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut être diminuée par les AINS,
• Certains antacides (médicaments contre l'embarras gastrique et les brûlures d'estomac), puisque l'efficacité d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut être légèrement influencée,
• Médicaments pour le traitement du VIH/SIDA (par ex. retrovir) ou pour le traitement d'infections mycosiques (par ex. kétoconazole, itraconazole, amphotéricine),
• Diltiazem, un médicament pour le traitement des troubles du rythme cardiaque et d'une tension trop élevée,
• Médicaments anticonvulsivants pour le traitement de l'épilepsie (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone),
• Rifampicine, érythromycine, clarithromycine, tétracycline ou spafloxacine, antibiotiques contre la tuberculose et contre d'autres infections,
• Millepertuis (Hypericum perforatum), un remède végétal,
• Les somnifères, les calmants et les antidépresseurs, car l'utilisation simultanée d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut provoquer une baisse soudaine de la tension artérielle en se levant,
• Certains médicaments comme baclofène et tubocurarine utilisés pour détendre les muscles,
• Amifostine et certains autres médicaments utilisés pour traiter des cancers, tels que cyclophosphamide ou méthotrexate,
• Simvastatine, colestyramine ou colestipol, médicaments diminuant les graisses dans le sang,
• Anticholinergiques comme atropine et bipéridène,
• Médicaments tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, sulpiride, amisulpride, pimozide, sultopride, tiapride, dropéridol ou halopéridol, utilisés pour traiter certains troubles psychiatriques,
• Certains médicaments tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol ou digitale, utilisés pour traiter les problèmes cardiaques,
• Médicaments tels que mizolastine, pentamidine, terfénadine, dofétilide, ibutilide ou des injections d'érythromycine, utilisés pour traiter le rythme cardiaque,
• Médicaments oraux antidiabétiques, tels que metformine ou insuline, qui sert à baisser la glycémie,
• Bétabloquants et diazoxide, un médicament utilisé pour traiter la pression artérielle élevée et l'hypoglycémie, étant donné qu'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut affecter la façon dont ces médicaments agissent,
• Médicaments tels que noradrénaline, utilisés pour augmenter la tension artérielle et ralentir le rythme cardiaque,
• Médicaments tels que probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol, utilisés pour traiter la goutte,
• Préparations à base de calcium,
• Tacrolimus, ciclosporine, utilisés pour contrôler la réponse immunitaire de votre corps, permettant à votre corps d'accepter l'organe transplanté,
• Sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments faisant partie de la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour empêcher le rejet des organes transplantés).
• Amantadine, un médicament antiviral (destiné au traitement de la maladie de Parkinson et aussi de la grippe).

Prise d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha avec de la nourriture et des boissons

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut être pris pendant ou en dehors des repas. Les personnes qui prennent Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ne devraient pas manger de pamplemousse ni boire de jus de pamplemousse, car ceci peut provoquer une élévation de la concentration sanguine de l'amlodipine (l'un des principes actifs d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha), ce qui pourrait entraîner un renforcement de l'effet antihypertenseur.

Faites attention lorsque vous buvez de l'alcool pendant que vous prenez Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, certaines personnes peuvent se sentir faibles ou étourdies. Si cela vous arrive, ne buvez aucun alcool, y compris le vin, la bière ou des alcopops.

Patients noirs

Comme avec d'autres médicaments similaires, l'effet d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha pour diminuer la pression artérielle peut être un peu plus faible chez les patients noirs.

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients âgés

Si vous avez plus de 65 ans, votre médecin contrôlera régulièrement votre tension artérielle lors de l'augmentation de la dose, pour être sûr que votre tension ne baisse pas trop.

Aptitude à conduire et à l'utilisation des machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Lors du traitement de la tension élevée, des nausées, des vertiges et de la fatigue ou bien des maux de tête peuvent parfois apparaître. Si vous notez de telles réactions, il est conseillé de ne pas conduire ni d'utiliser de machines, jusqu'à la diminution de ces troubles. Demandez conseil à votre médecin.

Les Lactab d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contiennent du lactose. Les patients souffrant d'intolérance au galactose ou au lactose ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ne doit pas être pris pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous pensez que vous êtes (ou pourriez devenir) enceinte. Il vous conseillera un autre médicament.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, informez-en immédiatement votre médecin et allez le consulter.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous souhaiter commencer à allaiter.

Il a été démontré que deux des principes actifs d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha (l'amlopidine et l'hydrochlorothiazide) passe dans le lait maternel en petites quantités.

L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'est pas conseillée chez les mères qui allaitent. Si vous voulez allaiter, votre médecin pourra choisir un autre traitement pour vous, et ce surtout tant que votre enfant sera considéré comme un nouveau-né ou s'il est né prématurément.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Comment utiliser Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Utilisez Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha en suivant attentivement les recommandations de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou allez chez votre pharmacien.

La dose habituelle est d'un Lactab d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha par jour.

Les Lactab peuvent être pris à jeun ou pendant les repas. Avalez les Lactab avec un peu d'eau par ex. (pas avec du jus de pamplemousse). Ne mâchez pas les Lactab.

Prenez si possible votre dose quotidienne toujours à la même heure, par ex. avec votre petit déjeuner.

L'utilisation et la sécurité d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha que vous ne le deviez

Si vous avez pris un plus grand nombre de Lactab que la dose prescrite, vous pouvez présenter une baisse de la tension artérielle avec des symptômes tels que des vertiges, des battements cardiaques rapides ou lents.

Si vous avez pris un plus grand nombre de Lactab que la dose prescrite ou si un enfant a involontairement avalé des Lactab, consultez immédiatement votre médecin ou rendez vous au service d'urgences le plus proche. Prenez votre médicament ou cette notice d'emballage avec vous.

Si vous avez oublié de prendre Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

Si vous avez oublié de prendre votre dose d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, prenez votre dose normale le jour suivant comme d'habitude. Ne prenez pas de Lactab supplémentaire pour remplacer la dose oubliée.

Si vous interrompez votre traitement d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

Il est important de continuer votre traitement d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha jusqu'à ce que votre médecin vous conseille de l'arrêter.

Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut-il provoquer?

Les effets indésirables pouvant survenir lors de la prise d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha sont les suivants

Les deux effets secondaires suivants peuvent être graves, mais peu de personnes sont concernées:

Des réactions allergiques avec tuméfaction du visage, de la bouche et/ou du larynx, accompagnées de démangeaisons et d'éruption cutanée peuvent apparaître sous traitement par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha. Dans ce cas, ne prenez plus d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et contactez immédiatement votre médecin.

Chez les personnes prédisposées, Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut entraîner une forte diminution de la tension artérielle. Ceci peut se manifester par des vertiges importants et une perte de connaissance. En cas de survenue de ces symptômes, ne prenez plus d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et contactez immédiatement votre médecin et allongez-vous.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est une combinaison de trois principes actifs. Vous trouverez tout d'abord ci-après d'autres effets indésirables possibles qui ont été observés jusqu'à présent avec Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha (en plus de ceux qui ont déjà été mentionnés), ensuite les effets indésirables possibles qui sont connus pour chaque principe actif considéré individuellement ou les deux associations fixes de 2 principes actifs correspondantes.

Autres effets secondaires potentiels d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha connus à ce jour

Si ces effets secondaires surviennent, ils sont souvent légers et vous n'avez pas besoin d'arrêter votre traitement.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections des voies respiratoires supérieures; inflammation de la gorge et du nez; infections des voies urinaires; sensations de vertige; maux de tête; palpitations; tension artérielle basse; nausées; diarrhée; constipation; crampes; gonflements des articulations; envie fréquente d'uriner; faiblesse; gonflement des chevilles; fatigue; anomalies des analyses biologiques.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Vertiges lors du passage à la position debout; vertige; accélération du pouls; sensation d'évanouissement; rougeur et sensation de chaleur au niveau du visage; toux; sécheresse buccale; faiblesse musculaire; troubles érectiles.

Autres effets indésirables qui ont été rapportés lors de l'utilisation des différents principes actifs seuls ou de l'association de deux principes actifs

Ces effets indésirables peuvent survenir avec Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, même s'ils n'ont jusqu'à présent pas encore été observés avec Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Œdème (rétention d'eau).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Bronchite; infection gastro-intestinale; vomissement; augmentation du taux de sucre dans le sang; sucre dans les urines; confusion; somnolence; troubles visuels (y compris vision double et vision floue); écoulement nasal ou nez bouché; maux de gorge; respiration difficile; toux; douleurs abdominales; indigestion; troubles gastriques; ballonnements; douleurs dans les articulations et les os; mal de dos; douleurs dans les os; sang dans les urines; symptômes pseudo-grippaux; douleurs thoraciques; douleurs.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réduction du nombre d'une sorte particulière de cellules sanguines, connues sous le nom de plaquettes sanguines, ce qui peut faire que vous avez facilement des hématomes ou que les plaies saignent plus longtemps que d'habitude; graves réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques); anorexie; insomnie; irritabilité; sautes d'humeur y compris sensation d'anxiété; sensation d'abattement ou dépression; tremblements; modifications du goût; troubles de la conscience; troubles du sommeil; sensibilité au toucher; troubles de la sensibilité; aggravation d'une myopie; tintement dans les oreilles (tinnitus); angor (douleurs et sensation désagréable dans la poitrine); battements cardiaques irréguliers; éruption cutanée; chute des cheveux; réaction cutanée allergique; points ou taches rouges sur la peau provenant de petits saignements (purpura); décoloration de la peau; urticaire; transpiration excessive; prurit; réactions cutanées après une exposition au soleil (telles que coup de soleil ou éruption cutanée); douleurs musculaires; problèmes de miction; besoin d'uriner pendant la nuit; gonflement des seins chez l'homme; baisse du désir sexuel; sensation de malaise; perte ou prise de poids; épuisement; gonflement du visage.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Glandes salivaires gonflées et douloureuses; diminution du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d'infections; anémie; lésion de la moelle osseuse; agitation; apathie; crise convulsive; vision colorée en jaune; sécheresse oculaire; caillot sanguin (thrombose ou embolie); accumulation de liquide dans les poumons; pneumonie; inflammation des vaisseaux sanguins; inflammation du pancréas; coloration jaune de la peau et des yeux; inflammation aiguë de la vésicule biliaire; symptômes de lupus érythémateux de la peau, comme éruption; douleurs articulaires ainsi que mains froides et doigts froids; réactions cutanées sévères incluant éruptions cutanées importantes, papules, rougeur de la peau sur l'ensemble du corps, démangeaisons sévères, cloques, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), mettant parfois la vie en danger; limitations des mouvements; insuffisance rénale aiguë; inflammation rénale non infectieuse (néphrite interstitielle); troubles de la fonction rénale; fièvre.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Tonus musculaire plus élevé; sensation d'insensibilité dans les mains ou les pieds; infarctus du myocarde; inflammation de la muqueuse gastrique; gonflement des gencives; occlusion intestinale; iléus paralytique; inflammation du foie; diarrhée sévère, persistante et qui entraîne une perte de poids.

Cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Baisse de la vision ou douleur dans l'œil (signes possibles de glaucome aigu à angle fermé); cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau «blanc» non mélanocytaire); tremblement; posture rigide; expression figée du visage; mouvements lents et une marche déséquilibrée en trainant des pieds.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien.Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

En outre, montrez immédiatement à votre médecin toute évolution imprévue de votre peau que vous aurez constatée au cours du traitement par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver hors de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date limite d'utilisation est le dernier jour du mois indiqué.

Le médicament ne doit pas être éliminé avec les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament, lorsque vous n'en aurez plus l'utilité. Cette mesure contribue à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Que contient Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contient les principes actifs olmésartan médoxomil, amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et hydrochlorothiazide.

Principes actifs

1 Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil, 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

1 Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

1 Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil, 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipients

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contient les excipients cellulose microcristalline, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, carboxyméthylamidon sodique (type A), dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, oxyde de fer jaune (E172) pour les dosages 40/5/12,5 mg et 40/5/25 mg, et oxyde de fer rouge (E172) pour les dosages 40/10/12,5 mg et 40/10/25 mg.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg sont blancs et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «05» sur l'autre face.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg sont jaunes et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «06» sur l'autre face.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg sont roses et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «03» sur l'autre face.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg sont jaunes et ovales, avec l'empreinte «OA» sur une face et «04» sur l'autre face.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg sont roses et ovales, avec l'empreinte «OA» sur une face et «02» sur l'autre face.

Numéro d'autorisation

67602 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg est disponible en emballage de 28 ou 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg est disponible en emballage de 28 ou 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg est disponible en emballage de 28 ou 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg est disponible en emballage de 28 ou 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg est disponible en emballage de 28 ou 98 Lactab.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 2.1

Che cos'è Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contiene tre principi attivi denominati olmesartan medoxomil, amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e idroclorotiazide. Tutte e tre le sostanze sono indicate per il controllo della pressione arteriosa troppo elevata.

• L'olmesartan medoxomil appartiene a un gruppo di principi attivi denominati «antagonisti dei recettori dell'angiotensina II» che abbassano la pressione arteriosa dilatando i vasi sanguigni.
• L'amlodipina appartiene a un gruppo di principi attivi denominati «inibitori dei canali del calcio». L'amlodipina inibisce l'ingresso del calcio nella parete dei vasi sanguigni e quindi, impedendo un restringimento dei vasi, provoca anch'essa un abbassamento della pressione arteriosa.
• L'idroclorotiazide fa parte di un gruppo di medicamenti denominati diuretici tiazidici. L'idroclorotiazide aumenta l'eliminazione di urina, riducendo così la pressione arteriosa.

Gli effetti di questi principi attivi contribuiscono ad abbassare la pressione arteriosa.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha viene impiegato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa:

• Nei pazienti che già assumono tutti e tre i principi attivi sotto forma di compresse separate o sotto forma di un'associazione fissa di due principi attivi più una compressa contenente un singolo principio attivo.
• Nei pazienti nei quali il trattamento con due principi attivi non determini un sufficiente abbassamento della pressione arteriosa.

Una pressione arteriosa elevata può danneggiare i vasi sanguigni negli organi, come per es. nel cuore, nei reni, nel cervello e negli occhi. In alcuni casi, ciò può causare un infarto cardiaco, dei disturbi della funzione del cuore o dei reni, un ictus o la cecità. Fino a quel momento, di solito, una pressione arteriosa troppo alta non dà origine a disturbi. Pertanto è importante controllare la pressione arteriosa, per prevenire questi danni.

L'ipertensione arteriosa può essere controllata con un trattamento con medicamenti come Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha. È probabile che il suo medico le abbia anche consigliato alcuni cambiamenti nel suo stile di vita che possono aiutarla ad abbassare la pressione arteriosa (per es. una riduzione del peso corporeo, la rinuncia al fumo, una diminuzione degli alcolici di solito consumati e una limitazione del sale nei cibi). Probabilmente il suo medico le avrà anche raccomandato di praticare regolarmente sport, come per es. camminare o praticare nuoto. È molto importante che segua i consigli del suo medico.

Quando non si può assumere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

• Nel caso fosse allergico (ipersensibile) all'olmesartan medoxomil, all'amlodipina o a un determinato gruppo di calcio-antagonisti, le diidropiridine, all'idroclorotiazide o a sostanze simili (sulfonamidi) o ad una delle sostanze ausiliarie.
• Se ritiene di essere allergico, prima di assumere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, consulti il suo medico,
• Se soffre di problemi renali,
• Se soffre di diabete mellito o ha una funzione renale compromessa e viene trattato con un medicamento contenente aliskiren per abbassare la pressione sanguigna,
• Se è in gravidanza (vedere: «Si può usare Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?»),
• Se soffre di severi problemi del fegato, quali ad es. ittero (colorazione giallastra della pelle e degli occhi) o calcoli biliari,
• Se soffre di una diminuzione dell'apporto sanguigno ai tessuti dell'organismo, che può manifestarsi con bassa pressione arteriosa, battito cardiaco lento o rapido o shock (compreso lo shock cardiogeno, un tipo di shock causato da severi problemi cardiaci),
• Se ha una pressione arteriosa molto bassa,
• Se il flusso del sangue dal cuore è rallentato o bloccato. Ciò può succedere quando le valvole cardiache o i vasi che partono dal cuore sono ristretti (stenosi aortica),
• Se ha una riduzione della funzione di pompa del cuore dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico acuto), che si può manifestare con affanno o gonfiori dei piedi e delle caviglie,
• Se in passato, in occasione dell'assunzione di un medicamento per abbassare la pressione sono comparsi gonfiori del volto, delle labbra e della gola, o se soffre di un disturbo ereditario del sistema immunitario che causa questi gonfiori (cosiddetto angioedema).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Informi il suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti per il trattamento della pressione sanguigna elevata:

• un ACE-inibitore (ad es. enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se ha problemi ai reni a causa di un diabete mellito,
• aliskiren.

Il suo medico controllerà eventualmente a intervalli regolari la funzione renale, la pressione sanguigna e i livelli degli elettroliti (ad es. potassio) nel sangue.

Vedere anche il paragrafo «Quando non si può assumere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?».

Nel caso avesse uno dei seguenti problemi di salute, consulti il suo medico prima di assumere queste Lactab:

• Malattie dei reni o dopo trapianto renale,
• Disturbi della funzione del fegato,
• Insufficienza cardiaca o problemi delle valvole cardiache o della muscolatura del cuore,
• Grave vomito, diarrea, trattamento con diuretici a dosi elevate o se si segue una dieta povera di sale,
• Aumentata concentrazione di potassio nel sangue,
• Problemi a carico delle ghiandole surrenali (ghiandole nelle vicinanze dei reni che producono ormoni),
• Diabete,
• Lupus eritematoso (una malattia autoimmunitaria),
• Allergia o asma,
• Reazioni della pelle come scottature solari o esantemi dopo l'esposizione al sole o a lampade abbronzanti.

Informi il medico se si manifesta uno dei seguenti sintomi:

• diarrea severa e prolungata con significativa perdita di peso. Il suo medico valuterà la sintomatologia e deciderà se proseguire questo trattamento antiipertensivo,
• Se nota una perdita della vista o avverte dolore agli occhi, ciò può essere riconducibile a un accumulo di fluido nella tonaca vascolare dell'occhio (effusione coroideale) o a un aumento della pressione intraoculare. Questi sintomi possono comparire da ore a settimane dopo l'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha e possono portare a una perdita permanente della vista, se non trattati tempestivamente. Se ha un'allergia alle penicilline o alle sulfonamidi, è possibile che il rischio di soffrire di effusione coroideale sia maggiore.

Il suo medico potrebbe volerla visitare più spesso e prescriverle qualche analisi se lei si trova in qualcuna delle condizioni precedenti.

Come per tutti i medicamenti che abbassano la pressione sanguigna, una riduzione troppo intensa della pressione nei pazienti con disturbi della circolazione del cuore o del cervello può causare un infarto miocardico o un ictus. Per questo, il suo medico controllerà scrupolosamente la sua pressione arteriosa.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può portare ad un aumento dei grassi nel sangue e dei livelli di acido urico (causa della gotta, una tumefazione dolente delle articolazioni). Il suo medico la sottoporrà probabilmente a esami periodici del sangue per controllare questi valori.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può alterare il contenuto di liquidi nell'organismo e di determinate sostanze nel sangue, denominate sali o elettroliti. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente, il suo medico la sottoporrà probabilmente a esami periodici del sangue per controllare queste sostanze. Segni di alterazioni degli elettroliti sono: Sete; secchezza della bocca; dolori muscolari o crampi; debolezza muscolare; pressione arteriosa bassa (ipotensione); sensazione di debolezza; indolenza; svogliatezza (letargia); sonnolenza o irrequietezza; nausea; vomito; diminuito bisogno di urinare; tachicardia. Informi il suo medico se compaiono tali sintomi.

Riferisca al suo medico se segue una dieta povera di sale.

Se è in programma un esame della funzione delle paratiroidi, interrompa l'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha prima di effettuare il test.

Se siete sportivi o sportiva: L'uso di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può far risultare positivi i controlli anti-doping. L'uso di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha come agente doping può comportare un rischio per la salute.

Se ha avuto in precedenza un tumore alla pelle o se nota cambiamenti inaspettati della pelle durante il trattamento. Il trattamento con idroclorotiazide (uno dei principi attivi di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha), specialmente per periodi prolungati e a dosi elevate, può aumentare il rischio di alcuni tipi di cancro della pelle e del labbro (cancro della pelle «chiaro» non-melanocitico). Protegga la sua pelle dalla luce solare e dai raggi UV durante l'uso di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha e controlli regolarmente la pelle per segnalare eventuali cambiamenti inaspettati al suo medico.

Assunzione di altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se prende, ha preso da poco tempo o ha l'intenzione di prendere uno dei seguenti medicamenti:

• Altri medicamenti che abbassano la pressione sanguigna (tra cui betabloccanti, metildopa e diazossido), perché l'effetto di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può essere potenziato e la frequenza di effetti collaterali può aumentare,
• Integratori di potassio, soluzioni di sostituti del sale contenenti potassio, diuretici, eparina (per «diluire» il sangue ed impedire la formazione di coaguli), lassativi, steroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), carbenoxolone (un medicamento per il trattamento delle ulcerazioni della bocca e dello stomaco), penicillina G sodica (anche denominata benzilpenicillina sodica, un antibiotico), diversi antidolorifici, quali aspirina o salicilati: L'uso concomitante di questi medicamenti e Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può aumentare la concentrazione del potassio nel sangue,
• Litio: L'uso concomitante del litio (un medicamento per il trattamento delle oscillazioni dell'umore e di determinati tipi di depressione) e di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può potenziare la tossicità del litio. Se assume litio, il suo medico misurerà la concentrazione del litio nel sangue,
• Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS, compresi gli inibitori della COX-2), medicamenti per alleviare i dolori, i gonfiori e altri disturbi dovuti alle infiammazioni, compresa l'artrite: L'uso concomitante dei FANS e di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può aumentare il rischio di insufficienza renale. L'effetto di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può essere diminuito dai FANS,
• Determinati antiacidi (medicamenti contro i disturbi e i bruciori di stomaco), poiché l'effetto di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può essere lievemente compromesso,
• Medicamenti per il trattamento di HIV/AIDS (per es. Retrovir) o per il trattamento di infezioni da funghi (per es. chetoconazolo, itraconazolo, amfotericina),
• Diltiazem, un medicamento per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa elevata,
• Medicamenti anticonvulsivi, per il trattamento dell'epilessia (per es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone),
• Rifampicina, eritromicina, claritromicina, tetracicline o sparfloxacine, antibiotici per il trattamento della tubercolosi o di altre infezioni,
• Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), un rimedio vegetale,
• Sonniferi, calmanti e antidepressivi, poiché l'uso concomitante di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può provocare una caduta improvvisa della pressione arteriosa nell'alzarsi in piedi,
• Determinati medicamenti, come baclofen e tubocurarina, che vengono impiegati per il rilasciamento muscolare,
• Amifostina e alcuni altri medicamenti per il trattamento del cancro, quali la ciclofosfamide e il metotrexate,
• Medicamenti per abbassare i valori dei grassi nel sangue, quali simvastatina, colestiramina e colestipol,
• Anticolinergici, quali ad es. atropina e biperidene,
• Medicamenti come tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, sulpiride, amisulpride, pimozide, sultopride, tiapride, droperidolo o aloperidolo, per il trattamento di determinati disturbi psichici,
• Determinati medicamenti, quali chinidina, idrochinidina, disopiramide, amiodarone, sotalolo o digitale, per il trattamento di problemi cardiaci,
• Medicamenti quali mizolastina, pentamidina, terfenadina, dofetilide, ibutilide o iniezioni di eritromicina, che possono essere impiegati nel trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco,
• Antidiabetici orali per abbassare la glicemia, quali la metformina, o insulina,
• Betabloccanti e diazossido, un medicamento per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'ipoglicemia, poiché Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può influenzare il loro effetto,
• Medicamenti come la noradrenalina, per aumentare la pressione arteriosa e rallentare il battito cardiaco,
• Medicamenti come probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo, per il trattamento della gotta,
• Preparati a base di calcio,
• Tacrolimus, ciclosporina, usati per controllare la risposta immunitaria del suo organismo, e permettere così al suo corpo di accettare gli organi trapiantati,
• Sirolimus, everolimus, temsirolimus e altri medicamenti appartenenti alla classe degli inibitori di mTOR (utilizzati per prevenire il rigetto degli organi trapiantati),
• Amantadina, un medicamento che agisce contro i virus (per il trattamento del morbo di Parkinson e anche dell'influenza).

Nell'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha assieme ad alimenti e bevande

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si sconsiglia l'uso contemporaneo di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha con pompelmo o succo di pompelmo, perché in tal caso può aumentare la concentrazione di amlodipina (uno dei principi attivi di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha) nel sangue. Di conseguenza, l'effetto di abbassamento della pressione arteriosa verrebbe potenziato.

È richiesta prudenza nell'assunzione di alcool contemporaneamente a quella di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, poiché alcune persone possono accusare debolezza o confusione. Se questo è il suo caso, non beva alcool, compresi vino, birra o alcopops.

Pazienti di pelle nera

Come con altri medicamenti simili, l'effetto di riduzione della pressione arteriosa di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha è, in qualche modo, ridotto nei pazienti di pelle nera.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha non è raccomandato nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.

Pazienti anziani

Nel caso avesse più di 65 anni, il suo medico le controllerà la pressione arteriosa regolarmente se aumentasse la dose, per garantire che la sua pressione non si abbassi troppo.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Occasionalmente possono comparire, durante il trattamento dell'ipertensione arteriosa, nausea, vertigini, stanchezza o mal di testa. Se dovesse osservare tali reazioni, non deve guidare né azionare macchine fino alla scomparsa dei disturbi. Consulti il suo medico.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contengono lattosio. I pazienti affetti da intolleranza al galattosio o al lattosio, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per Lactab, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha non deve essere assunto durante la gravidanza. Informi il suo medico se pensa di essere (o se potrebbe entrare) in gravidanza. Il suo medico le consiglierà un altro medicamento.

Se durante il trattamento con Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha entra in gravidanza, informi immediatamente il suo medico e si rechi presso il suo ambulatorio.

Allattamento

Informi il suo medico se è in fase di allattamento o se vuole iniziare ad allattare.

Due dei principi attivi di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha (amlodipina e idroclorotiazide) viene escreta nel latte materno.

L'uso di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha durante l'allattamento non è raccomandato. Il suo medico può scegliere per lei un altro trattamento, se lei vuole allattare, soprattutto se il bambino è neonato o prematuro.

Se è incinta o sta allattando, o se sospetta di essere incinta o intende diventarlo, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicinale.

Come usare Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Impieghi Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha seguendo sempre scrupolosamente le indicazioni del suo medico. In caso di dubbi, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

La dose abituale è di una Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha al giorno.

Le Lactab possono essere assunte durante i pasti o a stomaco vuoto. Ingerisca le Lactab per es. con un po' d'acqua (non con succo di pompelmo). La Lactab non va masticata.

Se possibile, la dose giornaliera dovrebbe essere assunta sempre alla stessa ora del giorno, per es. durante la colazione.

L'uso e la sicurezza di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Se avesse assunto una quantità maggiore del necessario di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

Se avesse assunto una quantità maggiore di Lactab rispetto a quanto prescritto, può comparire pressione bassa con sintomi quali capogiri, battito cardiaco rapido o lento.

Se avesse assunto una quantità maggiore di Lactab rispetto a quanto prescritto, o qualora un bambino avesse ingerito inavvertitamente delle Lactab, si rivolga immediatamente al suo medico o al più vicino pronto soccorso e porti con sé il medicamento o questo foglietto illustrativo.

Se avesse dimenticato l'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

Se avesse dimenticato una dose di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, assuma la dose normale il giorno successivo come al solito. Non assuma ulteriori Lactab per controbilanciare la dose dimenticata.

Se interrompesse l'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

È importante assumere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha fino a quando il suo medico non le consiglia di interrompere il trattamento.

Se avesse ulteriori domande sull'uso del medicamento, consulti il suo medico o il suo farmacista. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

In seguito all'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha possono comparire i seguenti effetti collaterali

I seguenti due effetti collaterali possono essere gravi, anche se non molte persone ne sono interessate:

Durante il trattamento con Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha possono comparire reazioni allergiche con tumefazione del viso, della bocca e/o della laringe, accompagnate da prurito ed eruzione cutanea. In questo caso, non assuma più Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha e si metta immediatamente in contatto con il suo medico.

In persone predisposte, Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha può causare una intensa diminuzione della pressione arteriosa, che può provocare gravi vertigini e perdita di conoscenza. In questo caso, interrompa l'assunzione di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, si metta immediatamente in contatto con il suo medico e si metta sdraiato.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha è un'associazione di tre principi attivi. Di seguito, vengono elencati prima gli altri effetti collaterali riportati finora per Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha (oltre a quelli già citati), e dopo quelli noti dopo l'assunzione dei singoli principi attivi o delle corrispondenti associazioni fisse di due principi attivi.

Ulteriori possibili effetti collaterali finora noti di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha

Quando compaiono questi effetti collaterali, essi sono spesso lievi e non è necessario interrompere il trattamento.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni delle vie respiratorie superiori; infiammazione della gola e del naso; infezioni delle vie urinarie; sensazione di capogiro; mal di testa; palpitazioni; bassa pressione arteriosa; nausea; diarrea; stitichezza; crampi; gonfiore alle articolazioni; aumento dello stimolo a urinare; debolezza; gonfiore alle caviglie; stanchezza; valori anomali alle analisi di laboratorio.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Sensazione di vertigine al momento di alzarsi; vertigini; polso accelerato; sensazione di mancamento; arrossamento e sensazione di calore del viso; tosse; bocca secca; debolezza muscolare; disturbi dell'erezione.

Sono noti ulteriori effetti collaterali che sono stati segnalati con i singoli principi attivi o con una combinazione di due principi attivi:

Questi effetti collaterali potrebbero comparire con Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, anche se finora non sono stati osservati con Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Edema (ritenzione di liquidi).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Bronchite; infezione gastrointestinale; vomito; aumento dei livelli di zucchero nel sangue; zucchero nelle urine; confusione mentale; sonnolenza; disturbi della vista (comprese visione doppia e visione offuscata); naso che cola o otturato; mal di gola; difficoltà di respirazione; tosse; mal di stomaco; problemi digestivi; disturbi di stomaco; meteorismo; dolori alle articolazioni o alle ossa; mal di schiena; dolori alle ossa; sangue nelle urine; sintomi simili influenzali; dolori al torace; dolori.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Riduzione del numero di determinate cellule del sangue, cioè delle piastrine, che può rendere molto facile la comparsa di lividi o prolungare leggermente il tempo di sanguinamento delle ferite; gravi reazioni d'ipersensibilità (reazioni anafilattiche); riduzione dell'appetito (anoressia); insonnia; irritabilità; sbalzi d'umore, comprese sensazioni d'ansia; sensazione di abbattimento o depressione; tremore; alterazioni del gusto; disturbi dello stato di coscienza; disturbi del sonno; ridotta sensibilità al tatto; sensazioni anomale; peggioramento della miopia; suoni nell'orecchio (tinnito); angina pectoris (dolore o sensazione sgradevole al torace); battito cardiaco irregolare; eruzione cutanea; caduta dei capelli; reazione cutanea allergica, arrossamento cutaneo, puntini o macchie rosse sulla pelle dovute a sanguinamenti minimi (porpora); alterazioni del colore della pelle; formazione di pomfi (orticaria); sudorazione eccessiva; prurito; eruzione cutanea, reazioni cutanee dopo esposizione ai raggi solari (come scottatura o eruzione cutanea); dolori muscolari; difficoltà a urinare; stimolo notturno a urinare; aumento di volume della mammella negli uomini; ridotto desiderio sessuale; malessere; aumento o perdita di peso; spossatezza, gonfiore del viso.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Infiammazione delle ghiandole salivari; riduzione dei globuli bianchi, che può aumentare il rischio di infezioni; anemia; danno al midollo osseo; agitazione; mancanza di partecipazione (apatia); crisi crampiformi (convulsioni); visione gialla; occhi secchi; coaguli di sangue (trombosi o embolie); accumulo di liquido nel polmone; polmonite; infiammazione dei vasi sanguigni; infiammazione del pancreas; colorazione gialla della pelle e degli occhi; infiammazione acuta della colecisti; sintomi di lupus eritematoso cutaneo come eruzione cutanea, dolori alle articolazioni e mani e dita fredde; reazioni cutanee severe che includono intensa eruzione cutanea, pomfi, arrossamento della pelle sull'intera superficie corporea, forte prurito, formazione di vescicole, desquamazione e rigonfiamento della pelle, infiammazione delle mucose (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), che possono essere potenzialmente fatali; compromissione dei movimenti; insufficienza renale acuta; infiammazione renale non infettiva (nefrite interstiziale); disturbo della funzionalità renale; febbre.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Alta tensione muscolare; intorpidimento di mani o piedi; infarto cardiaco; infiammazione della mucosa dello stomaco; gonfiore delle gengive; occlusione intestinale (ileo paralitico); infiammazione del fegato; diarrea forte e persistente con conseguente perdita di peso.

Singoli casi (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili)

Diminuzione della vista o dolore agli occhi (possibili segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso); cancro della pelle e del labbro (cancro della pelle «chiaro» non-melanocitico); tremore; postura rigida; viso tipo maschera; movimenti lenti e una camminata sbilanciata, trascinata.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Inoltre, informi immediatamente il suo medico se nota qualsiasi cambiamento inaspettato della pelle durante l'uso di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Il medicamento non deve essere eliminato con l'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare il medicamento, se non ne ha più bisogno. Questa misura contribuisce a tutelare l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e a temperature non superiori a 30 C.

Cosa contiene Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha?

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contiene i principi attivi olmesartan medoxomil, amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e idroclorotiazide.

Principi attivi

1 Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg contiene 20 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.

1 Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contiene come sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, povidone, carbossimetilamido sodico (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato, alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro giallo (E172) per le posologie da 40/5/12,5 mg e 40/5/25 mg e da 40/5/25 mg e ossido di ferro rosso (E172) per le posologie da 40/10/12,5 mg e 40/10/25 mg.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mgsono bianche e rotonde, con l'incisione «OA» su un lato e «05» sull'altro lato.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg sono gialle e rotonde, con l'incisione «OA» su un lato e «06» sull'altro lato.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg sono rosa e rotonde, con l'incisione «OA» su un lato e «03» sull'altro lato.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg sono gialle e ovali, con l'incisione «OA» su un lato e «04» sull'altro lato.

Le Lactab di Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg sono rosa e ovali, con l'incisione «OA» su un lato e «02» sull'altro lato.

Numero dell'omologazione

67602 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg è disponibile in confezioni da 28 o da 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg è disponibile in confezioni da 28 o da 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg è disponibile in confezioni da 28 o da 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg è disponibile in confezioni da 28 o da 98 Lactab.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg è disponibile in confezioni da 28 o da 98 Lactab.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 2.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Olmesartanmedoxomil, Amlodipin (als Amlodipinbesilat), Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Crospovidon, Povidon, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum, gelbes Eisenoxid (E172) (nur die Dosisstärken 40/5/12,5 mg und 40/5/25 mg), rotes Eisenoxid (E172) (nur die Dosisstärken 40/10/12,5 mg und 40/10/25 mg).

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20/5/12,5 mg Lactab enthalten 19,0 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0,21 mg Natrium.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40/5/12,5 mg, 40/10/12,5 mg, 40/5/25 mg, 40/10/25 mg Lactab enthalten 38,0 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0,42 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg: Weisse runde Lactab mit der Prägung «OA» auf einer Seite und «05» auf der anderen Seite, enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg: Gelbe, runde Lactab mit der Prägung «OA» auf einer Seite und «06» auf der anderen Seite, enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg: Pinke, runde Lactab mit der Prägung «OA» auf einer Seite und «03» auf der anderen Seite, enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg: Gelbe, ovale Lactab mit der Prägung «OA» auf einer Seite und «04» auf der anderen Seite, enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg: Pinke, ovale Lactab mit der Prägung «OA» auf einer Seite und «02» auf der anderen Seite, enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist indiziert zur Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch eine Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, entweder in Form von drei Einzelpräparaten oder in Form einer Zweifachkombination und eines Einzelpräparats, ausreichend kontrolliert ist.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist auch indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist eine Lactab pro Tag.

Eine maximale Tagesdosis einer Kombination von 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha kann nüchtern oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Art der Anwendung

Die Lactab soll mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Lactab soll nicht gekaut werden und an jedem Tag zur selben Zeit eingenommen werden.

Der Blutdruck der Patienten sollte bei Substitutionstherapie mit stabilen Dosen von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid eingestellt sein, die zur gleichen Zeit entweder in Form von drei Einzelpräparaten oder in Form einer Zweifachkombination und eines Einzelpräparats eingenommen werden. Die Dosis von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha sollte sich nach den Dosen der einzelnen Komponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung richten.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 20 mg und 5 mg Amlodipin als Zweifachtherapie kontrolliert wird, verabreicht werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 40 mg und 5 mg Amlodipin als Zweifachtherapie oder mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 40 mg und 10 mg Amlodipin als Zweifachtherapie oder mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha HCT 40 mg/10 mg/25 mg kann bei Patienten deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg oder mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Es ist in der Regel keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig, eine Dosiserhöhung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine strenge Überwachung der Kaliumwerte und der Nierenfunktion erfolgen.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha sollte bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten, vor allem solchen, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimittel erhalten, sollen Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden.

Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion darf die Maximaldosis von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten. Die Halbwertzeit von Amlodipin steigt mit zunehmender Einschränkung der Leberfunktion an.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»), oder Gallenwegsobstruktion (siehe Rubrik «Kontraindikationen») kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, Dihydropyridinderivaten oder Sulfonamidderivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamidderivat ist) oder einem der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), Anurie.

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).

Stark eingeschränkte Leberfunktion, mässig eingeschränkte Leberfunktion (für Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha mit einem Olmesartanmedoxomil-Anteil von 40 mg), Cholestase und Gallenwegsobstruktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert.

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Bedingt durch die Amlodipin-Komponente ist Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha kontraindiziert bei Patienten mit:

• Schwerer Hypotonie,
• Schock (einschliesslich kardiogenem Schock),
• Linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. hochgradiger Aortenstenose),
• Hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Hypovolämie oder Hyponatriämie

Eine symptomatische Hypotonie kann auftreten bei Patienten, bei denen eine Hyopvolämie und/oder Hyponatriämie besteht durch hochdosierten Einsatz von Diuretika, alimentäre Salzrestriktion, Diarrhö oder Erbrechen, insbesondere nach der initialen Dosis. Eine Korrektur des Zustandes vor Gabe der ersten Dosis von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha oder enge medizinische Überwachung zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.

Andere Zustände mit Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Behandlung von Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer obstruktiver Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, inklusive Nierenarterienstenose) mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen wie beispielsweise Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist assoziiert mit akuter Hypotonie Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Renovaskulärer Bluthochdruck

Es besteht ein erhöhtes Risiko von schwerer Hypotension und Niereninsuffizienz bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen funktionierenden Niere, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System beeinflussen.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Beim Einsatz von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine periodische Kontrolle von Kalium und Kreatinin im Serum empfohlen. Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bei Patienten mit Nierentransplantation oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (d.h. Kreatinin-Clearance <12 ml/min) vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil ist gesteigert bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Darüber hinaus können bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung geringfügige Änderungen des Flüssigkeitshaushalts und Elektrolytgleichgewichts während der Behandlung mit Thiaziddiuretika zu einem Coma hepaticum führen.

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha mit Vorsicht angewendet werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion ist angeraten.

Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion darf die Maximaldosis von Olmesartanmedoxomil 20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Therapie mit Amlodipin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Die Anwendung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Stenose der Aorten- oder Mitralklappe; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Arzneimittel, die durch Hemmung des Renin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Rubrik «Interaktionen»). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel stellen bekannte unerwünschte Wirkungen von Thiaziddiuretika dar.

Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störung des Elektrolythaushaltes

Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmässig und in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Das Risiko einer Hypokaliämie ist am grössten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Auch interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Verschlechterung des Nierenstatus (d.h. Infektionskrankheiten), Zelllyse (z.B. akute Gliedmassenischämie, Rhabdomyolyse, extensives Trauma) können zu einer Hyperkaliämie führen. Eine adäquate Überwachung der Serumkaliumspiegel bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate, ACE-Hemmer, Angio-II-Rezeptor-Antagonisten, Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) (inklusive selektive COX-2-Hemmer), Heparin oder Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim sollten nur mit Vorsicht mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha zusammen gegeben werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.

Thiazide können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind.

Eine Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen.

Lithium

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird der gleichzeitige Einsatz von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Herzinsuffizienz

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei anfälligen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Behandlung mit Angiotensin-konvertierenden-Enzym- (ACE-) Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Amlodipin (in Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha enthalten) ist Vorsicht geboten. In einer plazebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Kalziumkanalblocker, einschliesslich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort beendet werden. Die Behandlung sollte mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z.B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut

In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.

Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein positives Analysenergebnis in einem Dopingtest hervorrufen. Die Anwendung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Schwangerschaft

Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Ethnische Variabilität

Wie bei allen Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan bei Patienten schwarzer Hautfarbe etwas geringer als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Jedoch wurde dieser Effekt in den klinischen Studien mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nicht beobachtet.

Andere Hinweise

Wie bei allen antihypertensiven Arzneimitteln kann eine exzessive Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hervorrufen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika berichtet.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionsstudien mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt, es liegen aber Daten zu Interaktionen der Einzelkomponenten vor.

Andere Antihypertensiva

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen

Der kaliuretische Effekt von Hydrochlorothiazid kann durch andere Arzneimittel verstärkt werden, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z.B. andere kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).

Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten, ACE-Hemmern, Angio-II-Rezeptor-Antagonisten, Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) (inklusive selektive COX-2-Hemmer), Heparin oder Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung der genannten Arzneimittel mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha wird nicht empfohlen. Wenn Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha dennoch verschrieben werden, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Gabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums kann bei einigen Patienten die diuretische und natriuretische Wirkung von Thiaziddiuretika und die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen. NSAIDs (einschliesslich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung >3 g/Tag und auch COX-2-Hemmer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können synergistisch die glomeruläre Filtrationsrate senken.

Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von NSAIDs und Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha besteht im Auftreten eines Anstiegs des Serumkaliums und von akutem Nierenversagen, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten, die dehydriert sein könnten. Eine Überprüfung der Nierenfunktion und des Serumkaliums, sowie eine regelmässige Flüssigkeitszufuhr für den Patienten, sollten zu Beginn der Behandlung und danach regelmässig empfohlen werden.

Zusätzlich kann eine solche Kombinationstherapie die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschränken und so zu einer teilweisen Verminderung der Wirksamkeit führen.

Antacida

Nach der Behandlung mit einem Antacidum (Magnesium-Aluminium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Baclofen, Amifostin

Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit Baclofen ist mit Vorsicht durchzuführen.

Cholestyramin- und Colestipolharze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)

Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid ist mit Vorsicht durchzuführen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Arzneimittel, die durch eine Störung im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden

Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und des EKG's wird empfohlen, wenn Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:

• Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
• Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
• Einige Antipsychotika: (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),
• Andere: (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Digitalisglykoside

Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörungen begünstigen. Olmesartanmedoxomil hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Die Kombination von Amlodipin mit Digoxin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel. Die gleichzeitige Anwendung von Digitalisglykosiden mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist mit Vorsicht durchzuführen.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist mit Vorsicht durchzuführen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (z.B. Probenecid Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol führen.

Kalziumsalze

Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiazid-Diuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumspiegel führen. Falls die Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.

Amantadin

Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Salicylate

Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Antikoagulantien

Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Die Kombination von Amlodipin mit Warfarin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.

Potentielle Interaktionen von Olmesartanmedoxomil und den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.

Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte von hämolytischer Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.

Immunosuppressiva, Trimethoprim

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtartige Komplikationen erhöhen. Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus sowie Trimethoprim können zusammen mit Olmesartanmedoxomil verabreicht eine Hypokaliämie provozieren. Die gleichzeitige Anwendung ist daher mit Vorsicht durchzuführen.

Die Kombination von Amlodipin mit Ciclosporin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.

Statine (Pravastatin, Atorvastatin)

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Komponenten.

Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Gabe von Amlodipin und Atorvastatin wurde eine Verminderung des Samenvolumens und der Samenzahl beobachtet.

Cytochrom-P 450-Enzyme und Olmesartan

Olmesartan zeigte in-vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P 450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P450-Aktivität. Deshalb wurde keine in-vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P 450-Inhibitoren und –Induktoren durchgeführt. Dennoch ist die gleichzeitige Anwendung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid mit Vorsicht durchzuführen (siehe unten).

CYP3A4-Hemmstoffe und Amlodipin

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Tetrazykline

Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiaziden erhöht das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs und ist mit Vorsicht durchzuführen. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.

Zusätzliche Informationen

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel, einschliesslich Sildenafil, auch wenn dies kein klassisches Antihypertensivum ist.

Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung wiederholter 10 mg Amlodipin-Dosen mit 80 mg Simvastatin führten zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition im Vergleich zu Simvastatin allein. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Tacrolimus: Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Ciclosporin: In einer prospektiven Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Amlodipin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der Ciclosporin-Talspiegel beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Ciclosporinexposition führen.

Während einer gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkalämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, zeigen nicht, dass Amlodipin oder andere Kalzium-Rezeptor Antagonisten eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fötus haben. Allerdings kann das Risiko einer protrahierten Geburt bestehen.

Stillzeit

In der Stillzeit wird Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist nicht bekannt, ob Olmesartan auch in die menschliche Muttermilch übertritt.

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7% geschätzt, mit einem Maximum von 15%. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.

Fertilität

Nichtklinische Daten weisen auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Amlodipin hin (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen von Kalziumkanalblockern behandelt wurden, zeigten sich dosisabhängig verringerte Spermienmotilität sowie ausgeprägte, aber reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen. Studien bestätigen eine potentiell hemmende Wirkung auf die acrosomale Exocytose bei Säugetieren. Es gibt keine grösseren klinischen Studien, die die Daten zur amlodipinvermittelt verminderten Fertilität aus dem Bereich der in vitro-Fertilisation bestätigen. In Studien an Nagetieren zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit oder Müdigkeit) sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen speziell zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten sein.

Unerwünschte Wirkungen

Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid

Die Sicherheit von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid wurde in klinischen Studien bei 7'826 Patienten untersucht, die Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhalten haben.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanberichten sind in Tabelle 1 für Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid und auf Grundlage der bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Substanzen für die Einzelbestandteile Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen sind geordnet nach Organsystem untenstehend aufgelistet. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Übersicht der unerwünschten Wirkungen von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid und den Einzelkomponenten

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom wurden bei mit Amlodipin behandelten Patienten berichtet.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien oder im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung mit einer fixen Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Amlodipin beschrieben wurden und nicht bereits für Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, eine Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder eine Amlodipin-Monotherapie genannt wurden oder unter der Zweifachkombination häufiger waren (Tabelle 2):

Tabelle 2: Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Amlodipin

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien oder im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung mit einer fixen Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beschrieben wurden und nicht bereits für Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, eine Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder eine Hydrochlorothiazid-Monotherapie genannt wurden oder unter der Zweifachkombination häufiger waren (Tabelle 3):

Tabelle 3: Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid oder deren spezifischer Behandlung bei Menschen. Die wahrscheinlichste Auswirkung einer Überdosierung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist Hypotension.

Die wahrscheinlichste Auswirkung einer Überdosierung von Olmesartanmedoxomil ist Hypotension und Tachykardie; eine Bradykardie könnte hervorgerufen werden, wenn eine parasympathische (vagale) Stimulierung vorliegt.

Bei einer Überdosierung von Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotension und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie erwartet werden. Über ausgeprägte und möglicherweise langanhaltende systemische Hypotension bis einschliesslich Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokalämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab.

Wenn die Einnahme nur kurze Zeit zurückliegt, so kann eine Magenspülung erwogen werden. Bei gesunden Personen konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Aufnahme von Amlodipin deutlich vermindert.

Eine klinisch signifikante Hypotension durch eine Überdosis von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha bedarf einer aktiven Unterstützung des kardiovaskulären Systems, inklusive engmaschige Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens, der Serumelektrolyte und der Harnausscheidung. Ein Vasokonstriktor kann hilfreich sein zur Wiederherstellung von Gefässtonus und Blutdruck, vorausgesetzt, dass keine Kontraindikation vorliegt. Intravenöse Gabe von Kalziumgluconat kann nützlich sein, um die Wirkung der Kalziumkanalblockade aufzuheben.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Amlodipin ist anzunehmen, dass eine Hämodialyse nicht von Nutzen ist. Über die Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid gibt es keine Informationen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Kalziumkanalblocker und Diuretika.

ATC-Code

C09DX03

Wirkungsmechanismus

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ist eine Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, eines Kalziumkanalblockers, Amlodipinbesilat und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Diese drei Komponenten senken den Blutdruck durch komplementäre Wirkungsmechanismen, wobei jede an einem separaten Wirkort angreift und einen unterschiedlichen Mechanismus blockiert.

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT₁). Nach Aufnahme wird Olmesartanmedoxomil schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Die Effekte von Angiotensin-II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation von Synthese und Freisetzung von Aldosteron, kardiale Stimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische und aldosteronfreisetzende Wirkung von Angiotensin II durch Blockade der Bindung an den AT₁ Rezeptor im Gewebe, unter anderem in den glatten Muskelzellen der Gefässe und in der Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder der Art der Synthese von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT₁)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Bei Hypertension bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.

Bei einmal täglicher Gabe ruft Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit Hypertension eine effektive und sanfte Absenkung des Blutdruckes hervor, die mit der Tagesdosis über 24 Stunden anhält.

Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Absenkung der Hypertonie etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, jedoch ist ein substantieller Anteil des blutdrucksenkenden Effektes bereits nach 2-wöchiger Behandlung sichtbar.

Die Auswirkung von Olmesartanmedoxomil auf die Mortalität und Morbidität ist noch nicht bekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.

Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.

Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.

Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen durch die spannungsabhängigen L-Typ-Kanäle im Herzen und in glatter Muskulatur inhibiert. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässspezifisch mit einer stärkeren Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Gefässe als auf die Zellen der Herzmuskulatur. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die arterielle glatte Muskulatur, der zu einem verringerten peripheren Widerstand und dadurch verringertem Blutdruck führt.

Bei hypertensiven Patienten bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.

Bei Behandlung von hypertensiven Patienten mit therapeutischen Dosen ruft Amlodipin eine effektive Reduktion des Blutdruckes in liegender, sitzender und stehender Position hervor. Eine langfristige Behandlung mit Amlodipin ist nicht assoziiert mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Katecholaminkonzentrationen im Plasma. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führen therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer reduzierten renalen vaskulären Resistenz und einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate sowie effektivem Plasmafluss in der Niere, ohne Veränderungen in der Filtrationsfraktion oder Proteinurie hervorzurufen.

Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Olmesartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6-12 Stunden anhält.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):

Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1.29 (95%-KI: 1.23 – 1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95%-KI: 3.68 – 4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95%-KI: 1.7 – 2.6) auf 3.9 (95%-KI: 3.0 – 4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95%-KI: 5.7–10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid - Ergebnisse aus klinischen Studien

In einer 12-wöchigen doppelblinden randomisierten, Parallelgruppen-Studie bei 2'492 Patienten (67% kaukasische Patienten) resultierte eine Behandlung mit 40 mg/10 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid in einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdruckes als die Behandlung mit jeweils einem der entsprechenden Zweifachkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin, 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 25 mg Hydrochlorothiazid sowie 10 mg Amlodipin plus 25 mg Hydrochlorothiazid.

Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg im Vergleich zu den Zweifachkombinationen betrug nach 2 Wochen für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -3.8 und -6.7 mmHg und für systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -7.1 und -9.6 mmHg.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, zwischen 34.9% und 46.6% im Vergleich zu 64.3% mit 40 mg/10 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid.

In einer zweiten doppelblinden, randomisierten Studie mit parallelen Gruppen bei 2'690 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), bewirkte die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) nach 10-wöchiger Behandlung eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des diastolischen und systolischen Blutdrucks als die entsprechenden Zweifachkombinationen Olmesartanmedoxomil 20 mg plus Amlodipin 5 mg, Olmesartanmedoxomil 40 mg plus 5 mg Amlodipin bzw. Olmesartan 40 mg plus 10 mg Amlodipin.

Die zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu den entsprechenden Zweifachkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -1.3 und -1.9 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -2.7 und -4.9 mmHg.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 den Zielblutdruck (<140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten und <130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, bei 42.7% - 49.6% im Vergleich zu 52.4% - 58.8% mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie bei 808 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), deren Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit einer Zweierkombination aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert war, führte die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zu einer numerisch höheren Blutdrucksenkung von -1.8/-1.0 mmHg bei Behandlung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/12,5 mg und einer signifikant höheren Blutdrucksenkung von -3.6/-2.8 mmHg bei Behandlung mit Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg als die Behandlung mit der Zweierkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin.

Die Behandlung mit einer Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg Dreier-Kombinationstherapie resultierte in einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die ihren Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu einer Zweier-Kombinationstherapie aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin (41.3% gegenüber 24.2%).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem Ausmass.

Die Wirkung der fixen Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist derzeit noch unbekannt.

Weitere Informationen

In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Pharmakokinetik

Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten.

Absorption

Bei gesunden Erwachsenen werden nach oraler Aufnahme von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nach 1.5 - 3 Stunden, 7 - 8 Stunden, bzw. 1.5 - 2 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid von der Kombination Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid ist äquivalent zur Rate und Ausmass der Absorption der drei Substanzen als separate Tabletten.

Die gleichzeitige Aufnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid.

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt schnell durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Blut der Portalvene in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Reste von Medoxomil konnten in Plasma oder Ausscheidungen nicht nachgewiesen werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan als Tablettenformulation war 25.6%.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Aufnahme von Olmesartanmedoxomil erreicht. Die Plasmakonzentration von Olmesartan vergrössert sich annähernd linear mit steigender Einzeldosis bis zu 80 mg.

Nahrungsaufnahme hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, daher kann Olmesartanmedoxomil zeitgleich mit der Nahrung oder ohne Nahrung aufgenommen werden.

Klinisch relevante Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Olmesartan konnten nicht festgestellt werden.

Distribution

Olmesartan liegt zu einem grossen Teil an Plasmaproteine gebunden vor (99.7%), aber das Potential einer klinisch relevanten Interaktion mit Verdrängung von anderen, gleichzeitig applizierten stark proteingebundenen Substanzen von der Plasmaproteinbindung ist gering (bestätigt durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Interaktion zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Applikation ist gering (16-29 Liter).

Metabolismus

Die totale Plasmaclearance von Olmesartan war typischerweise 1.3 l/h (CV, 19%) und war relativ langsam im Vergleich zum Passagevolumen der Leber (ca. 90 l/h). Nach Aufnahme einer einzelnen oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurde 10%-16% der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb 24 Stunden nach Aufnahme) und der verbleibende Teil der Radioaktivität über die Faeces ausgeschieden. Ausgehend von einer systemischen Verfügbarkeit von 25.6% kann eine Ausscheidung des aufgenommenen Olmesartan über die Niere (ca. 40%) und durch hepatobiliäre Exkretion (ca. 60%) errechnet werden. Sämtliche aufgefangene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Ein anderes signifikantes metabolisches Produkt wurde nicht identifiziert. Der enterohepatische Kreislauf von Olmesartan ist minimal. Aufgrund des grossen Anteils der biliären Exkretion von Olmesartan ist eine Anwendung bei Patienten mit biliärer Obstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Elimination

Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Olmesartan liegt zwischen 10 und 15 Stunden nach wiederholter oraler Applikation. Der Steady-State wurde 2 - 5 Tage nach der Applikation erreicht, und nach 14 Tagen mit wiederholter Applikation war keine weitere Anreicherung erkennbar. Die renale Clearance ist näherungsweise 0.5 - 0.7 l/h und ist unabhängig von der Dosis.

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

Nach oraler Aufnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin im Gastrointestinaltrakt langsam absorbiert. Die Absorption von Amlodipin wird durch gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt. Die absolute Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes wird auf 64% - 80% geschätzt. Die maximale Plasmakonzentration wird 6 - 12 Stunden nach Aufnahme erreicht.

Distribution

Das Distributionsvolumen ist ungefähr 20 l/kg. Das pKa von Amlodipin liegt bei 8.6. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt ungefähr 98%.

Metabolismus

Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten metabolisiert. Ungefähr 60% der verabreichten Dosis wird durch den Urin ausgeschieden, etwa 10% davon in der unveränderten Form von Amlodipin.

Elimination

Die Halbwertszeit im Plasma beträgt zwischen 35 und 50 Stunden. Die Steady-state Plasmakonzentrationen werden nach Applikation über 7 - 8 aufeinanderfolgenden Tage erreicht.

Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Distribution

Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83 - 1.14 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 - 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.

Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (als wirksame Bestandteile von Olmesartan-Almodipin-HCT-Mepha)

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahren)

Pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten mit essentieller Hypertonie sind nicht vorhanden.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei hypertensiven Patienten ist die AUC (Area under the curve) von Olmesartan im Steady state bei älteren Patienten (65 - 75 Jahre) um 35% gegenüber den Werten der Gruppe jüngerer Patienten erhöht; bei Patienten älter als 75 Lebensjahre um 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Diese Erhöhung kann zumindest teilweise auf eine im Durchschnitt verminderte Nierenfunktion bei dieser Altersgruppe zurückgeführt werden. Die empfohlene Dosierung bei älteren Patienten ist entsprechend der Empfehlung bei jüngeren Patienten, jedoch sollte eine Steigerung der Dosis bei älteren Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Nach oraler Aufnahme von Amlodipin ist der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration bei älteren Patienten vergleichbar mit den jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die Clearance von Amlodipin tendenziell verringert mit einem Anstieg in der AUC und der Eliminationshalbwertszeit.

Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten umgewandelt. 10% des Wirkstoffes werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Ausmass der Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kann Amlodipin im normalen Dosierungsschema angewendet werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert

Leberfunktionsstörungen

Nach der oralen Verabreichung einer einzelnen Dosis von Olmesartan sind die Werte der AUC bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% bzw. 65% gegenüber den Werten bei gesunden Kontrollgruppen erhöht. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach Aufnahme bei gesunden Personen, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist 0.26%, 0.34% und 0.41%. Nach wiederholter Gabe bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die mittlere AUC von Olmesartan wiederum 65% der Werte bei gesunden Kontrollen. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Olmesartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei gesunden Personen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion herabgesetzt, die Halbwertszeit entsprechend verlängert mit einem resultierenden Anstieg der AUC um 40% - 60% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

Präklinische Daten

Eine 3-monatige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen bei Ratten zeigte, dass die kombinierte Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid weder eine der bereits berichteten und bestehenden Toxizitäten der einzelnen Wirkstoffe verstärkte noch neue Toxizitäten bewirkte. Auch wurden keine toxikologisch synergistischen Effekte beobachtet. Die ermittelten Zielorgane umfassten Blut, Herz, Urogenitaltrakt, Nebenniere, Darm sowie Brustdrüse.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Olmesartanmedoxomil an Ratte und Hund wurden sowohl erhöhte Plasma-Renin-Aktivität als auch Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die als Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten eingeordnet werden können, scheinen keine klinische Relevanz zu besitzen. Die durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.

Die Kombination von Olmesartanmedoxomil/Amlodipin führte zu einer gesteigerten Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten von Olmesartanmedoxomil.

Wie auch bei anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen festgestellt. Bei mehreren in vivo Studien mit Olmesartanmedoxomil wurde nach sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg jedoch keine Genotoxizität beobachtet. Die Untersuchungen deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind. Olmesartanmedoxomil war weder in einer 2-Jahresstudie bei Ratten noch in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung transgener Mausmodelle karzinogen.

Mutagenitätsstudien ergaben keine amlodipinvermittelten positiven Befunde. Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von bis zu 2.5 mg/kg (entsprechend ca. dem Doppelten der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen) im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität.

In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Amlodipin wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, die Verzögerung des Geburtstermins, Verlängerung des Geburtsvorgangs und erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Fertilitätsstudien mit Amlodipin(besilat) bei Nagetieren lieferten sowohl negative als auch positive Resultate, letztere auch in niedrigeren Dosen von 0.2 mg/kg (entsprechend 1.62 mg beim Menschen = 1/3 der empfohlenen Startdosis). Die beeinträchtigende Wirkung von Amlodipin auf die männliche Fertilität zeigte sich über eine Abnahme von Plasmatestosteronspiegeln sowie derjenigen des follikelstimulierenden Hormons, Hodengewicht, Spermiendichte, Anzahl reifer Spermatiden oder Sertoli-Zellen, und einer Hemmung von Leydig-Zellen. Der Mechanismus der amlodipinbedingten Hemmung von Leydig-Zellen wird mit einer Senkung von Testosteronkonzentrationen in Verbindung gebracht.

Aufgrund der gut bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Wirkstoffe wurden keine weiteren Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67602 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

September 2020.

Interne Versionsnummer: 2.1

Composition

Principes actifs

Olmésartan médoxomil, amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine), hydrochlorothiazide.

Excipients

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, carboxyméthylamidon sodique (type A), dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.

Pelliculage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, oxyde de fer jaune (E172) (seulement pour les dosages 40/5/12,5 mg et 40/5/25 mg), oxyde de fer rouge (E172) (seulement pour les dosages 40/10/12,5 mg et 40/10/25 mg).

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20/5/12,5 mg contiennent 19,0 mg de lactose monohydraté et au maximum 0,21 mg de sodium.

Les Lactab Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40/5/12,5 mg, 40/10/12,5 mg, 40/5/25 mg, 40/10/25 mg contiennent 38,0 mg de lactose monohydraté et au maximum 0,42 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg: Lactab blancs et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «05» sur l'autre face, contiennent 20 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg: Lactab jaunes et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «06» sur l'autre face, contiennent 40 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg: Lactab roses et ronds, avec l'empreinte «OA» sur une face et «03» sur l'autre face, contiennent 40 mg d'olmésartan médoxomil, 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg: Lactab jaunes et ovales, avec l'empreinte «OA» sur une face et «04» sur l'autre face, contiennent 40 mg d'olmésartan médoxomil, 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg: Lactab roses et ovales, avec l'empreinte «OA» sur une face et «02» sur l'autre face, contiennent 40 mg d'olmésartan médoxomil, 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est indiqué en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide, pris soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est également indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une bithérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

La dose recommandée d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est d'un Lactab par jour.

La dose maximale quotidienne d'une association de 40 mg d'olmésartan médoxomil, de 10 mg d'amlodipine et de 25 mg d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut être pris à jeun ou après un repas

Mode d'administration

Le Lactab doit être avalé avec une quantité de liquide suffisante (par ex. un verre d'eau). Le Lactab ne doit pas être mâché et être pris toujours au même moment de la journée.

En cas de traitement de substitution, la pression artérielle des patients doit être contrôlée par des doses stables d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide, pris en même temps soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul. La dose d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha doit être basée sur les doses des composants individuels de l'association au moment du passage à Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d'olmésartan médoxomil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie ou par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d'olmésartan médoxomil et 10 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie ou par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/10 mg/12,5 mg ou par Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 40 mg/5 mg/25 mg.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés (65 ans ou plus)

Aucune adaptation de la posologie n'est généralement nécessaire pour les patients âgés, la prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (30 - 80 ml/min).

Une surveillance étroite des taux de potassium et de la fonction rénale est indiquée chez les patients avec insuffisance rénale modérée.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha doit être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, et surtout chez ceux prenant également des diurétiques et/ou d'autres médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle et la fonction rénale doivent être étroitement contrôlées.

En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose quotidienne maximale d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha 20 mg/5 mg/12,5 mg ne devrait pas être dépassée (voir rubrique «Contre-indications»). Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La demi-vie de l'amlodipine augmente parallèlement au degré d'insuffisance hépatique.

L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique) ou d'obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. On ne dispose d'aucune donnée.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou aux dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides) ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, voir rubrique «Pharmacocinétique»), anurie.

Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique).

Insuffisance hépatique grave, insuffisance hépatique modérée (pour Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha avec une proportion d'olmésartan médoxomil de 40 mg), cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Grossesse (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m²).

Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

En raison de la présence d'amlodipine, Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec:

• Hypotension sévère,
• Choc (y compris choc cardiogénique),
• Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex., sténose aortique de haut grade),
• Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

Mises en garde et précautions

Patients présentant une hypovolémie ou une hyponatrémie

Surtout après la première prise, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une hyponatrémie secondaires à l'instauration d'un diurétique fortement dosé, à une alimentation hyposodée, à des diarrhées ou des vomissements. Il est donc recommandé de corriger ces anomalies avant la première dose d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha ou de les contrôler soigneusement au début du traitement.

Autres états avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent fortement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, (par ex. les patients atteints d'une grave insuffisance cardiaque obstructive ou d'une pathologie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système comme les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est associé à des épisodes d'hypotension aiguë, d'azotémie, d'oligurie et plus rarement à une insuffisance rénale aiguë.

Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).

Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandée.

Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hypertension d'origine rénovasculaire

Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients qui présentent une sténose rénale bilatérale ou une sténose d'une artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé lors de l'instauration d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha chez les patients présentant une insuffisance rénale de légère à modérée. Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha doit être administré avec prudence chez ces patients.

L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'apparition d'une azotémie peut survenir sous l'effet d'un traitement par diurétique thiazidique chez des patients en insuffisance rénale.

En cas de progression manifeste de l'insuffisance rénale, il est nécessaire de procéder à une nouvelle évaluation minutieuse du traitement et d'envisager un arrêt du traitement diurétique.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <12 ml/min).

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

De plus, chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques minimes peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet d'un traitement par des diurétiques thiazidiques.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha devrait être utilisé avec prudence. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est conseillée.

En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose maximale journalière de 20 mg d'olmésartan médoxomil ne devrait pas être dépassée (voir rubrique «Contre-indications»). Chez les patients avec insuffisance hépatique, il faut commencer le traitement par amlodipine avec un des dosages au bas du domaine de dosage. La prudence est indiquée tant au début du traitement que lors d'une augmentation de la dose.

L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha en cas d'insuffisance hépatique sévère, de cholestase et d'obstruction des voies biliaires n'est pas recommandée (voir rubrique «Contre-indications»).

Sténose mitrale ou aortique; cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme pour tous les autres vasodilatateurs une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de sténoses aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent en général pas aux médicaments antihypertenseurs, qui agissent via l'inhibition du système rénine-aldostérone. Par conséquent, l'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'est pas recommandée chez ces patients.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides sont des effets indésirables connus d'un traitement par les diurétiques thiazidiques.

Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent survenir chez quelques patients traités par les diurétiques thiazidiques.

Troubles électrolytiques

Comme chez tous patients traités par des diurétiques, les taux sériques d'électrolytes doivent être régulièrement mesurés à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»).

Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ou ACTH (voir rubrique «Interactions»).

Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT₁) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l'inhibiteur sélectif de la COX-2), l'héparine ou les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou tacrolimus, le triméthoprime doivent être administrés avec prudence en même temps qu'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha (voir rubrique «Interactions»).

On ne dispose d'aucune donnée montrant que l'olmésartan médoxomil diminue ou empêche la survenue d'une hyponatrémie induite par les diurétiques. Un déficit en chlore est généralement d'intensité légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale du calcium et entraîner une augmentation passagère, d'intensité légère, du taux de calcium dans le sérum même en l'absence de tout trouble du métabolisme calcique.

Une hypercalcémie peut être l'indice d'une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant un contrôle de la fonction surrénalienne.

Les thiazidiques augmentent vraisemblablement l'élimination du magnésium par voie rénale ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Chez les patients présentant des œdèmes, on peut observer par temps chaud une hyponatrémie par dilution.

Lithium

Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et de lithium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients à risque, en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent apparaître.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave, la fonction rénale dépend probablement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez ces patients, le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et par des antagoniste des récepteurs de l'angiotensine est corrélé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et/ou décès.

La prudence est de mise lors du traitement par amlodipine (contenu dans Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha) chez les patients avec insuffisance cardiaque. Dans une étude de long terme contrôlée par placebo sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'amlodipine était corrélée à un plus grand nombre d'œdèmes pulmonaires (voir rubriques «Propriétés/Effets»). Les bêtabloquants, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec insuffisance cardiaque décompensée, car ils peuvent augmenter le risque de futurs évènements cardiovasculaires ainsi que le risque de mortalité.

Entéropathie apparentée à la sprue

Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l'olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d'hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l'olmésartan, et en l'absence d'autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Si la diarrhée ne s'améliore pas durant la semaine suivant l'arrêt, le conseil d'un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit être envisagé.

Épanchement choroïdien (effusion uvéale), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Les sulfamides et les médicaments dérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec perte de champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une perte aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Le glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. La thérapie primaire consiste en un arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, il convient d'envisager un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau

Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.

Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).

Test antidopage

L'hydrochlorothiazide présent dans ce médicament peut entraîner un résultat positif lors d'un test antidopage. L'utilisation d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha comme agent dopant peut mettre la santé en danger.

Grossesse

Voir rubrique «Grossesse, Allaitement».

Différences ethniques

Comme pour tous les antagonistes de l'angiotensine II, l'effet hypotenseur de l'olmésartan est légèrement plus faible chez les patients de peau noire que chez les autres patients. Cet effet n'a toutefois pas été observé dans les études cliniques menées avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide.

Autres remarques

Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints d'une maladie coronarienne ou d'une pathologie cérébrovasculaires ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique; toutefois, ces réactions sont plus probables chez les patients ayant ces antécédents.

Une aggravation ou une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée sous diurétiques thiazidiques.

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Il n'a pas été mené d'études d'interactions médicamenteuses avec l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide, mais on dispose de données relatives aux interactions pour chaque substance.

Autres antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha peut être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.

Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou aliskirène

Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

Médicaments qui modifient la teneur en potassium

L'effet kaliurétique de l'hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres médicaments qui peuvent provoquer une perte de potassium et entraîner une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G sodique, dérivés de l'acide salicylique).

Inversement, on peut assister à une augmentation du taux sanguin de potassium en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l'inhibiteur sélectif de la COX-2), l'héparine ou les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou tacrolimus, le triméthoprime (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'administration simultanée des médicaments cités et d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha n'est pas recommandée. Si la prise de médicaments qui influencent la kaliémie en association avec Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha s'avère nécessaire, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

Les anti-inflammatoires-non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.

Le risque lié à l'association d'un AINS et d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha comporte la survenue d'une augmentation de la kaliémie et d'une insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients âgés et chez les patients pouvant être déshydratés. Un suivi de la fonction rénale et de la kaliémie, ainsi qu'une hydratation correcte du patient sont recommandés en début de traitement puis régulièrement par la suite.

De plus, une telle association thérapeutique peut limiter l'effet antihypertenseur d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ce qui est susceptible d'entraîner une diminution partielle de l'efficacité.

Antacides

On a observé une légère réduction de la biodisponibilité de l'olmésartan après la prise d'un antacide (hydroxyde d'aluminium/de magnésium).

L'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs

Une aggravation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Baclofène, amifostine

Une augmentation de l'effet antihypertenseur peut survenir. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de baclofène.

Cholestyramine et résine de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite par la présence de résines échangeuses d'anions. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)

La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par une diminution de la motilité gastro-intestinale et un ralentissement de la vidange gastrique. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'anticholinergiques avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide.

Lithium

Une augmentation réversible de la lithémie et une élévation de la toxicité du lithium ont été décrites lors de l'administration concomitante de lithium et d'un inhibiteur de l'ACE et plus rarement d'un antagoniste de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. L'administration concomitante d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha et de lithium n'est donc pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la prise concomitante de lithium et d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha s'avère indispensable, un contrôle strict de la lithémie est recommandé.

Médicaments pouvant être influencés par un trouble de l'équilibre du potassium sérique

Une surveillance régulière du taux de potassium dans le sérum et de l'ECG est recommandé lorsque Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est administré simultanément avec des médicaments dont l'effet est modifié par la teneur du sérum en potassium (par ex. glycosides digitaliques et antiarythmiques), voire avec les médicaments inducteurs de torsades de pointes dont la liste suit (y compris quelques antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes. La liste de ces médicaments est la suivante:

• Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
• Antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
• Certains antipsychotiques: (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
• Autres médicaments: (par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine en intraveineux, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine en intraveineux).

Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie liée à l'administration de thiazidiques peuvent favoriser la survenue de troubles du rythme cardiaque lié à la digitaline. L'olmésartan médoxomil n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

L'association d'amlodipine et de digoxine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou sur la pharmacodynamique de ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de glycosides digitaliques et d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Antidiabétiques (médicament administré par voie orale et insuline)

Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La metformine doit être utilisée avec prudence étant donné le risque d'acidose lactique pouvant être induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle qui a été rapportée lors de l'utilisation conjointe avec l'hydrochlorothiazide.

Bêtabloquants et diazoxide

Il existe un risque accru de survenue d'une hyperglycémie lors de l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide et de bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Sympathomimétiques (par ex. noradrénaline)

L'effet des sympathomimétiques peut être diminué. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine)

L'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être augmenté par l'hydrochlorothiazide. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Une adaptation de la dose d'uricosuriques peut être nécessaire, l'hydrochlorothiazide pouvant entraîner une augmentation du taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée d'un thiazidique peut entraîner une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une augmentation du taux sérique de calcium par diminution de l'élimination. Dans le cas où la prescription de préparation à base de calcium s'avère nécessaire, les taux sériques de calcium doivent être surveillés et la dose de calcium doit être adaptée aux résultats.

Amantadine

Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Substances cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Salicylés

En cas de prise de salicylés à forte dose, l'hydrochlorothiazide peut renforcer l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Anticoagulants

L'olmésartan médoxomil n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. L'association d'amlodipine et de warfarine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.

On n'a pas effectué d'études sur de potentielles interactions entre l'olmésartan médoxomil et les anticoagulants utilisés par voie orale acénocoumarol et phénprocoumone.

Méthyldopa

Il existe des rapports isolés d'anémie hémolytique lors de l'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

Immunosuppresseurs, triméthoprime

Le traitement concomitant par ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte. Les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou tacrolimus, ainsi que le triméthoprime administrés en même temps que l'olmésartan médoxomil peuvent provoquer une hypokaliémie. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.

L'association d'amlodipine et de ciclosporine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.

Statines (pravastatine, atorvastatine)

L'utilisation simultanée d'olmésartan médoxomil et de pravastatine administrés à des sujets sains n'a eu aucune conséquence clinique significative sur la pharmacocinétique des deux composants.

L'association d'amlodipine et d'atorvastatine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments. Lors de l'administration concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine, une diminution du volume et du nombre de spermatozoïdes a été observée.

Enzymes du cytochrome-P 450 et olmésartan

L'olmésartan n'a montré in vitro aucun effet inhibiteur cliniquement significatif sur les enzymes du cytochrome-P 450 humains, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a eu chez le rat aucun, voire un effet d'induction minima sur l'activité du cytochrome-P 450. C'est la raison pour laquelle aucune étude in vivo d'interaction avec des inhibiteurs et inducteurs connus du cytochrome-P 450 n'a été réalisée. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'administration concomitante avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (voir ci-dessous).

Substances inhibitrices du CYP3A4 et amlodipine

L'utilisation concomitante d'amlodipine et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs des protéases, antifongiques azolés, macrolides comme érythromycine ou clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. Les conséquences cliniques de la modification de la pharmacocinétique peuvent être plus prononcées chez les patients plus âgés. Le risque d'hypotension est augmenté. Une surveillance étroite des patients est recommandée et une adaptation de la dose pourra être nécessaire.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et la posologie doit être ajustée pendant et après l'utilisation du médicament associé, en particulier avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, hypericum perforatum [millepertuis]).

Tétracyclines

L'administration concomitante de tétracyclines et de thiazidiques augmente le risque d'une augmentation de l'urée induite par les tétracyclines et la prudence est de rigueur dans ce cas. Cette interaction ne s'applique probablement pas à la doxycycline.

Informations supplémentaires

L'administration simultanée de pamplemousse ou jus de pamplemousse avec l'amlodipine n'est pas recommandée, car la biodisponibilité de l'amlodipine peut ainsi augmenter chez certains patients. Ceci pourrait entraîner une baisse plus forte de la pression artérielle.

Dantrolène (perfusion): Dans le modèle animal, des fibrillations ventriculaires fatales et l'arrêt cardio-circulatoire a été observé en liaison avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante de bêtabloquants comme l'amlodipine chez les patients prédisposés à une hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.

Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments

L'effet antihypertenseur de l'amlodipine s'ajoute à l'effet antihypertenseur des autres médicaments, sildénafil inclus, même s'il ne s'agit pas d'un antihypertenseur classique.

L'association d'amlodipine et d'atorvastatine, de digoxine ou de warfarine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.

Simvastatine: L'utilisation concomitante et répétée de doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Chez les patients prenant de l'amlodipine, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour.

Tacrolimus: Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines du tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR): Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Avec l'usage concomitant d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition des inhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine: Dans une étude prospective chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale, il a été observé une augmentation moyenne de 40% du taux de ciclosporine en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. L'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide avec la ciclosporine peut augmenter l'exposition à la ciclosporine.

Une surveillance du taux de ciclosporine lors d'une utilisation concomitante et des réductions de la posologie de la ciclosporine doivent être réalisées si besoin.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique définitive sur le risque tératogène après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse; un risque minime accru ne peut toutefois être éliminé. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées concernant le risque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, il existe peut-être des risques comparables pour cette classe de médicaments. Dans la mesure où une poursuite du traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas jugée nécessaire, les patientes qui souhaitent prévoir une grossesse, doivent changer de médicament et prendre un autre traitement antihypertenseur possédant un profil de sécurité d'emploi approprié pour les femmes enceintes. En cas de grossesse déclarée, un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, remplacé par un autre traitement.

Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»). En cas d'exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer des examens échographiques de la fonction rénale et du crâne.

Les nouveau-nés qui ont été exposés in utero à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension (voir la rubrique «Contre-indications»).

Hydrochlorothiazide (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

L'expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les résultats des études animales sont insuffisants.

L'hydrochlorothiazide passe à travers le placenta. En se basant sur le mécanisme d'action pharmacologique, l'hydrochlorothiazide peut entraîner au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse un trouble de la perfusion fœto-placentaire ainsi que des conséquences fœtales et néonatales, p.ex. ictère, trouble hydroélectrolytique et thrombocytopénie.

Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Les données disponibles concernant le nombre restreint de grossesses pendant lesquelles cette substance a été utilisée ne montrent pas que l'amlodipine ou que d'autres antagonistes du récepteur calcique ont un effet délétère sur la santé du fœtus. Cependant un risque de retard de l'accouchement peut exister.

Allaitement

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est déconseillé au cours de l'allaitement; il est préférable de prescrire un traitement antihypertenseur de remplacement ayant un meilleur profil de sécurité au cours de l'allaitement, notamment lorsqu'il s'agit d'allaiter un nouveau-né ou un prématuré.

L'olmésartan est excrété dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si l'olmésartan passe également dans le lait maternel humain.

L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée par un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

Les nourrissons de mère traitée par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être fréquemment surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Étant donné que l'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel et peut inhiber la lactation, les femmes allaitantes doivent renoncer à son utilisation.

Fertilité

Des données non cliniques indiquent une altération de la fertilité par l'amlodipine (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez les patients ayant été traités par des doses thérapeutiques de bloqueurs de canaux calciques, une motilité spermatique diminuée et des modifications chimiques importantes mais réversibles de la tête des spermatozoïdes ont été observées. Des études confirment un effet potentiellement inhibiteur sur l'exocytose acrosomiale chez les mammifères. Il n'existe pas d'études de plus grande envergure confirmant les données relatives à une baisse de la fertilité induite par l'amlodipine issues du domaine de la fécondation in vitro. Des effets sur la fertilité des animaux mâles ont été observés dans une étude portant sur des rongeurs (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Des effets indésirables possibles (vertiges, céphalées, nausées ou fatigue) étant susceptibles d'apparaître, la prudence est recommandée lors de la conduite ou l'utilisation de machines et lors du maniement de machines, particulièrement au début du traitement.

Effets indésirables

Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide

La sécurité d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide a été examinée dans le cadre d'études cliniques en double aveugle sur 7'826 patients qui ont reçu de l'olmésartan médoxomil associé à de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide.

Le tableau 1 résume les effets indésirables d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide provenant des études cliniques, des études de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché et des rapports spontanés ainsi que les effets indésirables des substances isolées, l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide, sur la base de leur profil de sécurité connu.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide sont des œdèmes périphériques, des céphalées et des vertiges.

Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/effets»).

La liste des effets indésirables classés par systèmes d'organes figure ci-dessous. La fréquence est définie ainsi: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Vue d'ensemble des effets indésirables de l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide et des composants individuels

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés en relation chronologique avec la prise d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patients traités par amlodipine.

Effets indésirables supplémentaires enregistrés dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-marketing avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine et n'ayant à ce jour pas été enregistrés plus fréquemment sous l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide, sous olmésartan médoxomil en monothérapie, sous amlodipine en monothérapie ou sous association de deux substances (tableau 2):

Tableau 2: Association d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine

Effets indésirables supplémentaires enregistrés dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-marketing avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide et n'ayant à ce jour pas été enregistrés plus fréquemment sous l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide, sous olmésartan médoxomil en monothérapie, sous hydrochlorothiazide en monothérapie ou sous association de deux substances (tableau 3):

Tableau 3: Association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On ne dispose d'aucune expérience sur le surdosage par l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide ou sur son traitement spécifique chez l'homme. L'effet le plus probable lié au surdosage d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est l'hypotension.

Les effets les plus probables liés au surdosage d'olmésartan médoxomil sont l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie pourrait aussi survenir dans un contexte de stimulation parasympathique (vagale).

Lors d'un surdosage d'amlodipine, une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une possible tachycardie réflexe peuvent être attendues. Une hypotension systémique massive et durable allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée.

Un surdosage en hydrochlorothiazide est lié à une perte d'électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation à la suite d'une diurèse excessive.

Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont la nausée et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des crampes musculaires et/ou aggraver des troubles du rythme cardiaque qui surviennent en relation avec l'administration simultanée de glycosides digitaliques ou de certains antiarythmiques.

Traitement

En cas de surdosage d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha, il faut instituer un traitement symptomatique et de soutien. Le traitement dépend du temps écoulé depuis la prise et de la gravité des symptômes.

Si la prise est récente, un lavage gastrique est à envisager. Chez des personnes saines, il a été démontré que l'administration de charbon actif immédiatement ou jusqu'à 2 heures après la prise d'amlodipine diminuait clairement son absorption.

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha exige une surveillance étroite du système cardiovasculaire, incluant un contrôle strict de la fonction cardiaque et pulmonaire, l'élévation des extrémités, la surveillance du volume circulant, des électrolytes sériques et de l'élimination rénale. S'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs, leur utilisation peut aider à rétablir le tonus vasculaire et la pression artérielle. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour annuler l'effet des bloqueurs de canaux calciques.

En raison de la forte liaison de l'amlodipine aux protéines plasmatiques, il faut considérer que l'hémodialyse n'est d'aucune utilité. On ne dispose pas d'informations concernant la possibilité d'éliminer l'olmésartan ou l'hydrochlorothiazide par dialyse.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, bloqueurs des canaux calciques et diurétiques.

Code ATC

C09DX03

Mécanisme d'action

Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est une association d'olmésartan médoxomil, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de bésilate d'amlodipine, un agent bloquant les canaux calciques, et d'hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique. Ces trois composants entraînent un effet hypotenseur grâce à des mécanismes complémentaires, chacun intervenant au niveau d'un site d'action différent et bloquant un mécanisme différent.

Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif (AT₁) du récepteur de l'angiotensine II agissant par voie orale. Après la prise, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé en son métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d'aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale de sodium. L'olmésartan bloque l'effet vasoconstricteur et libérateur d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant la liaison au récepteur AT₁ dans les tissus, dont les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les surrénales. L'efficacité de l'olmésartan est indépendante de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. Le mécanisme antagoniste sélectif de l'olmésartan sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) produit une augmentation de la concentration plasmatique de rénine, d'angiotensine I et II et une diminution modérée de la concentration plasmatique d'aldostérone.

En cas d'hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.

L'administration d'une dose unique quotidienne d'olmésartan médoxomil chez les patients hypertendus provoque une baisse efficace et douce de la pression artérielle qui se maintient sur 24 heures.

Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression est obtenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement, même si une bonne partie des effets hypotenseurs se voient déjà après 2 semaines de traitement.

Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.

L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.

Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur de l'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.

L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets de l'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.

Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit l'olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.

Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).

Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).

Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

L'amlodipine est un bloqueur de canal calcique, qui inhibe le passage transmembranaire des ions calcium à travers les canaux lents voltage-dépendants, dans le cœur et les muscles lisses. Des données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaisons de la dihydropyridine qu'aux sites non dihydropyridine. L'amlodipine est relativement spécifique des vaisseaux avec une efficacité plus forte sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux que sur les cellules du muscle cardiaque. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur l'effet relaxant direct sur la musculature artérielle lisse, ce qui entraîne une diminution de la résistance périphérique et donc une diminution de la pression artérielle.

Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution durable et dose-dépendante de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.

Lors du traitement à doses thérapeutiques des patients hypertendus, l'amlodipine provoque une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise et debout. Le traitement de longue durée par l'amlodipine n'est pas corrélé à des modifications significatives de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique des catécholamines. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine conduisent à une réduction de la résistance vasculaire rénale et à une élévation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique efficace dans le rein, sans induire de modifications de la fraction de filtration ni de la protéinurie.

Hydrochlorothiazide (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6 - 12 heures environ.

Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Pharmacodynamique

Voir la rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide– Résultats d'études cliniques

Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée pendant 12 semaines chez 2'492 patients (67% d'origine caucasienne), un traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une baisse significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que le traitement par l'une des différentes bithérapies suivantes: olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg ainsi qu'amlodipine 10 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg.

Par rapport aux bithérapies, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg après 2 semaines était compris entre -3.8 mmHg et -6.7 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -7.1 mmHg et -9.6 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.

La proportion de patients atteignant les valeurs cibles des tensions artérielles, systolique et diastolique (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 12 a été plus importante avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg (64.3%) qu'avec les bithérapies (34.9% et 46.6%).

Dans une deuxième étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 2'690 (99.9% d'origine caucasienne), après 10 semaines le traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a entraîné une réduction significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que sous bithérapies correspondantes, soit olmésartan médoxomil 20 mg plus amlodipine 5 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 5 mg ou olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.

Par rapport aux bithérapies correspondantes, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide était compris entre -1.3 mmHg et -1.9 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -2.7 mmHg et -4.9 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.

La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de tensions artérielles, systolique et diastolique, (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 10, a été plus importante avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (52.4% à 58.8%) qu'avec les bithérapies (42.7% à 49.6%).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 808 patients (99.9% d'origine caucasienne) dont la pression artérielle n'avait pas été suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par bithérapie (olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg), le traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide a entraîné une baisse numériquement plus importante de la pression artérielle de -1.8/-1.0 mmHg sous traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg et une baisse significativement plus importante de la pression artérielle sous olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg que sous bithérapie olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.

Par rapport à une bithérapie composée d'olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, le traitement par trithérapie olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients ayant atteint leur valeur tensionnelle cible (41.3% contre 24.2%).

L'effet antihypertenseur d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide était indépendant de l'âge et du sexe et identique chez les patients diabétiques et non diabétiques.

Les effets de l'association fixe de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.

Informations supplémentaires

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).

Pharmacocinétique

Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide n'a pas entraîné de conséquences cliniquement importantes sur la pharmacocinétique des différents composants.

Absorption

Chez des adultes en bonne santé, après administration orale d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide, les pics plasmatiques d'olmésartan, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide sont atteints après 1.5 - 3 heures, après 7 - 8 heures et après 1.5 - 2 heures respectivement. Les taux et l'importance d'absorption de l'olmésartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide sont équivalents aux taux et à l'importance d'absorption des trois substances utilisées sous forme de comprimés séparés.

La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide.

Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Pendant l'absorption par le tube digestif, il est rapidement transformé par les estérases dans la muqueuse intestinale et le sang de la veine porte en un métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil ni de médoxomil sous forme inchangée n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétions. La biodisponibilité moyenne absolue de l'olmésartan à partir de la forme comprimé était de 25.6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures qui suivent la prise orale d'olmésartan médoxomil. La concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière presque linéaire avec les doses uniques allant jusqu'à 80 mg.

La prise de nourriture a un effet minime sur la biodisponibilité de l'olmésartan, c'est pourquoi l'olmésartan médoxomil peut donc être pris en même temps que de la nourriture ou sans nourriture.

Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les sexes concernant la pharmacocinétique de l'olmésartan.

Distribution

L'olmésartan se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques (99.7%). Cependant le potentiel cliniquement significatif des interactions compétitives pour les protéines plasmatiques avec d'autres substances administrées simultanément et qui se lient fortement aux protéines est faible (confirmé par l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 - 29 litres).

Métabolisme

La clairance plasmatique totale de l'olmésartan était typiquement de 1.3 l/h (CV, 19%) et était relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (env. 90 l/h). Après la prise orale d'une dose unique d'olmésartan médoxomil marqué au ¹⁴C, 10% - 16% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine (la majorité dans les 24 heures suivant la prise), le reste de la radioactivité a été excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'élimination de l'olmésartan administré est faite par les reins (env. 40%) et par excrétion hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée a été attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n'a pu être identifié. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Puisque l'olmésartan est en grande partie éliminé par voie biliaire, son administration est contre-indiquée chez des patients ayant une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'olmésartan varie entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre a été atteint 2 - 5 jours après administration et aucune accumulation n'a été observée après utilisation répétée pendant 14 jours. La clairance rénale est d'environ 0.5 - 0.7 l/h et elle est indépendante de la dose.

Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

Après l'administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est lentement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. L'absorption de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité absolue des principes actifs sous forme inchangée est de 64% - 80%. Les pics plasmatiques sont atteints 6 - 12 heures après la prise.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 20 l/kg. Le pKa de l'amlodipine est 8.6. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 98% in vitro.

Métabolisme

L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. Environ 60% de la dose sont éliminés dans l'urine, dont 10% sous forme inchangée d'amlodipine.

Élimination

La demi-vie plasmatique est de 35 - 50 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après 7 - 8 jours d'administration continue.

Hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Absorption

Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.

Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de 2 heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.

Distribution

L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 - 1.14 l/kg.

Métabolisme et élimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé par l'homme et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangée. La clairance rénale atteint 250 - 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 - 15 heures.

Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents (âge en dessous de 18 ans)

Les données pharmacocinétiques concernant les patients pédiatriques souffrant d'hypertension essentielle ne sont pas disponibles.

Patients âgés (65 ans ou plus)

Chez les patients hypertendus, l'AUC (Area under the curve) de l'olmésartan à l'état d'équilibre chez les patients âgés (65 - 75 ans) s'élève d'environ 35% par rapport aux patients plus jeunes; chez les patients ayant plus de 75 ans d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Cette élévation peut au moins en partie être attribuée à une fonction rénale en moyenne diminuée dans ce groupe d'âge. La dose recommandée pour les patients âgés est correspondante aux recommandations chez les patients plus jeunes. Toutefois l'augmentation de la posologie devrait uniquement se faire avec prudence chez les patients âgés.

Après la prise orale d'amlodipine, les pics plasmatiques sont atteints presque en même temps chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est généralement réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'augmentation de l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est de 62% en cas d'insuffisance rénale légère, 82% en cas d'insuffisance modérée, et 179% en cas d'insuffisance sévère, par rapport à un groupe de contrôle sain (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Les modifications de concentration plasmatique de l'amlodipine ne sont pas en corrélation avec la gravité de l'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être utilisée selon un schéma posologique normal. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.

Troubles de la fonction hépatique

Après administration orale d'une dose unique d'olmésartan, les valeurs de l'AUC chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée ont augmenté de 6% et 65% par rapport au groupe de contrôle sain. 2 heures après l'administration, la fraction non liée d'olmésartan chez des sujets sains, chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée étaient de 0.26%, 0.34% et 0.41% respectivement. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est d'environ 65% de la valeur mesurée chez les sujets sains. Les pics plasmatiques moyens de l'olmésartan chez les patients avec insuffisance hépatique et chez les sujets sains sont comparables. Il n'y aucune donnée concernant l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

La clairance de l'amlodipine chez les patients avec insuffisance hépatique est diminuée, la demi-vie allongée de manière correspondante entraînant une élévation de l'AUC d'environ 40% - 60% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Données précliniques

Chez le rat, une étude de toxicité sur trois mois avec doses orales répétées d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide a montré que l'administration conjuguée n'a pas conduit à une intensification de la toxicité déjà observée et établie des différents composants pris séparément et n'a pas généré de nouvelle toxicité. Par ailleurs, aucune synergie toxicologique n'a été observée. Les organes cibles identifiés comprenaient le sang, le cœur, l'appareil urogénital, les glandes surrénales, l'intestin ainsi que la glande mammaire.

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires dans le rein. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l'ECA et des autres antagonistes du récepteur AT₁. Elles ne semblent pas avoir d'importance clinique. Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil ont été aussi observés dans les études précliniques d'autres antagonistes du récepteur AT₁ et avec les inhibiteurs de l'ECA. Ils peuvent être atténués par la prise orale concomitante de NaCl.

L'association olmésartan médoxomil/amlodipine a augmenté l'exposition aux métabolites principaux de l'olmésartan médoxomil.

Comme pour les autres antagonistes du récepteur AT₁, on a remarqué lors d'utilisation in vitro d'olmésartan médoxomil une augmentation de l'incidence des cassures de chromosomes. Dans plusieurs études in vivo sur l'olmésartan médoxomil aucun effet significatif n'a été relevé lors d'administration de très fortes doses orales allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données sur la toxicité suggèrent que le potentiel génotoxique est très improbable lors de l'utilisation clinique de l'olmésartan médoxomil. L'olmésartan médoxomil n'était pas carcinogène chez les rats (étude de 2 ans), ni chez les souris (une étude de 6 mois, selon le modèle transgénique).

Des études de mutagénicité n'ont mis en évidence aucun résultat positif induit par l'amlodipine. Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des posologies quotidiennes allant jusqu'à 2.5 mg/kg/jour (soit environ deux fois la dose maximale recommandée de 10 mg chez l'homme), n'ont montré aucun signe de cancérogénicité.

Dans des études de reproduction chez les rats, l'olmésartan médoxomil n'a pas modifié la fertilité et n'a pas montré de signe de tératogénicité. Comme pour les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution du taux de survie des jeunes suite à l'administration d'olmésartan médoxomil a été observée, ainsi qu'une dilatation du bassinet lors de l'exposition de la femelle en fin de gestation et en période de lactation. Comme pour les autres antihypertenseurs, la toxicité de l'olmésartan médoxomil est supérieure chez la lapine gravide que chez la rate gravide. Cependant, aucun signe de toxicité fœtale n'a été observé.

Les études de reprotoxicité menées chez le rat et la souris avec l'amlodipine ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une mortalité périnatale de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

Des études de fécondité menées avec l'amlodipine (bésilate) chez des rongeurs ont mis en évidence des résultats tant négatifs que positifs, ces derniers également à des doses plus faibles de 0.2 mg/kg (correspondant à 1.62 mg chez l'homme = 1/3 de la dose initiale recommandée). L'effet défavorable de l'amlodipine sur la fécondité des mâles s'est traduit par une diminution des taux plasmatiques de la testostérone et de l'hormone folliculo-stimulante, une diminution du poids testiculaire, de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures ou de cellules de Sertoli, et une inhibition des cellules de Leydig. Le mécanisme d'inhibition des cellules de Leydig induite par l'amlodipine est associé à une baisse des concentrations de testostérone.

Compte tenu des profils de sécurité bien établis des différents principes actifs, aucune autre étude de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction n'a été conduite avec Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67602 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.

Numéro de version interne: 2.1