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Qu'est-ce que Sildénafil NOBEL et quand doit-il être utilisé?

Sildénafil NOBEL est un représentant du groupe de médicaments dits inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Il agit en favorisant la dilatation des vaisseaux sanguins du pénis lors d'une excitation sexuelle. Le sang afflue donc plus facilement dans le pénis, ce qui permet d'obtenir une érection, d'une manière naturelle.

Si vous ne souffrez pas d'une dysfonction érectile, il ne faut pas prendre Sildénafil NOBEL. Sildénafil NOBEL ne convient pas aux femmes.

Sildénafil NOBEL est indiqué, sur prescription médicale, pour le traitement des dysfonctions érectiles, qu'on désigne parfois sous le terme d'impuissance. C'est le cas lorsqu'un homme ne peut pas obtenir ou maintenir une érection rigide de son pénis, suffisante pour un rapport sexuel.

Sildénafil NOBEL n'augmente pas la libido et ne porte pas atteinte à la fertilité.

Quand Sildénafil NOBEL ne doit-il pas être pris?

Remarque importante

Si vous avez une maladie cardiaque (par ex. angine de poitrine, «douleur thoracique») et que vous êtes traité avec des médicaments qui contiennent des dérivés nitrés ou des substances libérant de l'oxyde nitrique (par ex. la molsidomine, la nitroglycérine ou des substances similaires), vous ne devez en aucun cas prendre du sildénafil (Sildénafil NOBEL). Prendre Sildénafil NOBEL en même temps que ces médicaments peut renforcer dangereusement leur effet et provoquer une chute de tension ou un collapsus circulatoire. Cela s'applique également à l'utilisation des «poppers» (dont la substance active est le nitrite d'amyle) vendus illégalement.

Ne prenez pas Sildénafil NOBEL si vous êtes traité avec des médicaments contenant des stimulateurs de la guanylate cyclase comme le riociguat (pour la dilatation des artères pulmonaires dans des formes spécifiques d'hypertension pulmonaire).

Si vous prenez des médicaments de ce genre, parlez-en à votre médecin. Si vous n'en êtes pas certain, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne prenez pas Sildénafil NOBEL si vous avez déjà réagi de manière hypersensible (allergique) au sildénafil ou à l'un des autres composants de Sildénafil NOBEL. Une réaction allergique peut se manifester sous la forme d'une éruption cutanée, de démangeaisons, d'une congestion du visage, d'un gonflement des lèvres ou d'un essoufflement. Si l'une ou plusieurs de ces réactions se sont déjà manifestées chez vous, vous devez le faire savoir à votre médecin.

Sildénafil NOBEL ne doit pas être administré à des enfants ou à des jeunes de moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Sildénafil NOBEL?

En cas de troubles ou d'affections cardiovasculaires aigus, vous ne pouvez pas être traité avec des médicaments contenant des nitrates si vous avez préalablement pris un médicament contenant le principe actif sildénafil. Une administration concomitante de tels médicaments peut provoquer une chute de la tension artérielle d'une ampleur susceptible d'être potentiellement mortelle. Par conséquent, vous ne devez pas utiliser non plus le nitrite d'amyle, substance vendue illégalement et contenue dans ce qu'on appelle des «poppers».

L'activité sexuelle peut surcharger le cœur et comporte par conséquent un certain risque pour les patients souffrant d'une maladie cardiaque grave. Avant la prescription de Sildénafil NOBEL, informez votre médecin si vous avez souffert d'un AVC (accident vasculaire cérébral) ou d'un infarctus du myocarde, si vous souffrez d'une maladie du cœur, de douleurs dans le thorax (angine de poitrine), d'autres troubles cardiaques ou si votre tension artérielle est basse.

Les douleurs cardiaques d'apparition soudaine constituent une situation d'urgence qui nécessite un traitement médical immédiat. Toutes les personnes qui vous traitent doivent être informées que vous avez pris Sildénafil NOBEL. Cette information est importante pour la suite de votre traitement!

Informez aussi votre médecin si vous prenez des stimulateurs de la guanylate cyclase comme le riociguat, car ceux-ci peuvent abaisser encore plus votre tension artérielle.

Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre l'hypertension. Certains patients prenant un alpha-bloquant pour le traitement d'une pression artérielle élevée ou de problèmes de prostate peuvent ressentir des vertiges ou des sensations d'étourdissement en position debout. Ces phénomènes sont les symptômes d'une hypotension orthostatique déclenchés lorsque la pression artérielle est trop basse lors du passage rapide à la position assise ou à la position debout. Certains patients ont éprouvé ces symptômes lorsqu'ils prenaient sildénafil en même temps que des alpha-bloquants. Ces phénomènes surviennent le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de réduire la probabilité de survenue de ces symptômes, vous devez être stabilisé sous votre traitement par alpha-bloquant avant de prendre Sildénafil NOBEL. Dans un tel cas, votre médecin vous prescrira vraisemblablement une dose initiale de Sildénafil NOBEL de 25 mg.

Contactez immédiatement un médecin en cas de troubles soudains de la vision ou de perte de la vision de l'un ou des deux yeux. Un tel événement peut avoir pour conséquence une perte permanente de la vision. Dans un tel cas, Sildénafil NOBEL ne doit plus être utilisé. Informez également votre médecin si vous avez déjà précédemment souffert d'une grave perte de la vision ou si vous souffrez de certaines maladies oculaires rares (comme la rétinite pigmentaire).

En présence des maladies suivantes, vous devez également discuter avec votre médecin de l'utilisation de Sildénafil NOBEL:

• Anémie à cellules falciformes (anomalie des globules rouges), leucémie (cancer du sang), myélome multiple (cancer de la moelle osseuse), maladie du foie, maladie ou déformation du pénis, quelle qu'elle soit. Dans ces cas-là, il peut être nécessaire de prendre des précautions particulières lors du traitement.
• Ulcère gastrique ou trouble de la coagulation du sang (par ex. hémophilie). Sildénafil NOBEL pourrait avoir des effets indésirables sur ces maladies.

Interactions avec d'autres médicaments

Sildénafil NOBEL peut interférer défavorablement avec d'autres médicaments. Ne prenez Sildénafil NOBEL avec d'autres médicaments que si votre médecin vous a donné son accord.

Sildénafil NOBEL peut gravement renforcer les effets des médicaments qui contiennent des dérivés nitrés ou des substances libérant de l'oxyde nitrique (par ex. la molsidomine, la nitroglycérine ou des substances similaires). L'administration concomitante de ces médicaments avec Sildénafil NOBEL est rigoureusement interdite.

Vous ne devez en aucun cas utiliser Sildénafil NOBEL en même temps que d'autres médicaments pour le traitement des dysfonctions érectiles.

Il existe toute une série de médicaments qui ralentissent ou empêchent la dégradation de la substance active de Sildénafil NOBEL dans le foie. L'effet de Sildénafil NOBEL peut s'en trouver renforcé, mais aussi ses effets indésirables (effets secondaires). Au nombre de ces médicaments se trouvent entre autres certains antibiotiques (les «macrolides» comme la clarithromycine), des médicaments contre les infections fongiques (par ex. l'itraconazole), certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH (les inhibiteurs de la protéase) ou des médicaments contre les excès de sécrétion gastrique ou les ulcères gastriques, dont la substance active est la cimétidine.

Si vous prenez des inhibiteurs de la protéase pour le traitement d'une infection par le VIH, votre médecin peut vous prescrire Sildénafil NOBEL en commençant avec la dose la plus faible (25 mg).

Effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines !

La prise de Sildénafil NOBEL peut causer des étourdissements et des troubles de la vue (pouvant durer plusieurs heures), tels que vision trouble ou perception anormale des couleurs. Il faut donc que vous sachiez comment vous réagissez au Sildénafil NOBEL avant de conduire un véhicule ou de vous servir d'une machine. Il faut également en tenir compte pour les activités où une distinction précise des couleurs est indispensable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication !).

Sildénafil NOBEL peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Sildénafil NOBEL n'est pas destiné aux femmes.

Comment utiliser Sildénafil NOBEL?

C'est votre médecin qui décide quelle est la dose la mieux adaptée pour vous. Pour la majorité des hommes, elle est de 50 mg. Mais pour certains, le médecin prescrira une dose plus faible ou plus élevée. Ne prenez jamais de dose plus élevée que celle qui vous a été prescrite.

Sildénafil NOBEL se prend en cas de besoin, environ une heure avant un rapport sexuel. Ne pas utiliser Sildénafil NOBEL plus d'une fois par jour.

Le comprimé pelliculé doit être avalé entier avec un peu d'eau.

Sildénafil NOBEL ne favorisera l'érection que si vous êtes sexuellement stimulé. En l'absence d'excitation sexuelle, il ne produit aucune érection. Le temps nécessaire à Sildénafil NOBEL pour agir varie d'un homme à l'autre; il faut en général une demi-heure à une heure. Vous constaterez peut-être qu'il faut un peu plus longtemps si vous prenez le médicament lors d'un repas copieux.

La consommation d'alcool peut momentanément vous empêcher d'avoir une érection. Pour bénéficier du meilleur effet possible de votre médicament, vous devriez veiller à ne pas boire de grandes quantités d'alcool avant de prendre Sildénafil NOBEL.

Si Sildénafil NOBEL ne facilite pas votre érection ou si votre érection ne dure pas assez longtemps pour vous permettre d'avoir un rapport sexuel complet, faites-en part à votre médecin.

Une dose de plus de 100 mg n'augmente pas l'efficacité du médicament; il en résulte uniquement une fréquence et une sévérité plus grandes des effets indésirables.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés que le nombre prescrit par votre médecin, informez-le.

Patients âgés

Si vous avez plus de 65 ans, votre dose initiale de Sildénafil NOBEL ne doit pas, en général, dépasser 25 mg.

Patients atteints d'une affection hépatique ou rénale

Si vous présentez un trouble de la fonction hépatique ou rénale, informez-en votre médecin. Il décidera s'il est nécessaire que vous preniez une dose de Sildénafil NOBEL plus faible.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Sildénafil NOBEL peut-il provoquer?

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Céphalées.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Sensation de chaleur liée à une rougeur du visage, troubles digestifs, congestion nasale, étourdissements, nausées, bouffées de chaleur et troubles visuels (par ex. vision trouble, altération de la perception des couleurs, sensation d'être ébloui, vision d'anneaux lumineux).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Rhume, réactions d'hypersensibilité (avec des symptômes tels qu'éruptions cutanées, démangeaisons, gonflement du visage, essoufflement, crise d'asthme ou chute de tension (de l'étourdissement à la syncope)), somnolence, diminution de la sensibilité au toucher, à la pression et à la douleur (dans de rares cas, également dans la bouche), divers troubles oculaires (par ex. douleurs oculaires, troubles conjonctivaux ou lacrymaux), acouphènes, élévation du pouls, palpitations, saignements de nez, vomissements, sécheresse buccale, douleurs abdominales, brûlures d'estomac, douleurs musculaires, douleurs dans les bras, les jambes ou la poitrine, fatigue.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Évanouissement, AVC (accident vasculaire cérébral avec des symptômes tels que troubles soudains de la vision, images doubles, étourdissements, nausées, vomissements, troubles de l'équilibre et de la coordination, sensation de surdité, phénomènes de paralysie, fortes céphalées), convulsions, irritations oculaires, gonflement des yeux/paupières, vue faible, sécheresse oculaire, troubles du rythme cardiaque, crise cardiaque (avec des symptômes tels que sensation d'oppression soudaine dans la poitrine ou douleurs lancinantes dans la poitrine, irradiant éventuellement également dans les bras, l'abdomen ou le dos, détresse respiratoire, nausées, angoisse, sensation de faiblesse), augmentation de la pression sanguine, érection renforcée/fortement prolongée (voir ci-après), irritabilité.

Cas isolés

Dans quelques cas, une érection s'est prolongée de manière excessive et/ou renforcée et parfois douloureuse après la prise de sildénafil. Si vous avez une érection de ce type pendant plus de 4 heures, prenez immédiatement contact avec un médecin car il s'agit d'une urgence urologique et il peut s'ensuivre une lésion irréversible du pénis, ainsi qu'une perte permanente de la puissance sexuelle.

Dans de rares cas, des hommes qui avaient pris des inhibiteurs de la PDE5, c'est-à-dire un principe actif de la classe de substances dont Sildénafil NOBEL fait également partie, ont rapporté une diminution soudaine ou même une perte subite de la vision dans un œil ou dans les deux yeux. Il est impossible de déterminer si ces événements sont en relation directe avec la prise de ces médicaments ou liés à d'autres facteurs comme hypertension artérielle ou diabète (diabète sucré), ou encore s'ils sont dus à l'association de ces deux paramètres. Veuillez immédiatement arrêter la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5 y compris Sildénafil NOBEL et consulter immédiatement votre médecin si vous constatez une diminution soudaine ou une perte soudaine de votre acuité visuelle.

De rares cas d'infarctus aigu du myocarde ont été rapportés sous sildénafil. La plupart des hommes concernés, mais pas tous, avaient déjà des problèmes cardiaques avant d'avoir pris le médicament.

De rares cas d'accident vasculaire cérébral ont été rapportés. Rien n'indique que ces événements aient été directement liés au sildénafil.

Des cas isolés de dégradations du champ de vision, de protrusion du globe oculaire, de dilatation des pupilles, de coloration du blanc de l'œil, de convulsions, de mort subite d'origine cardiaque, de pertes auditives ou de surdité ont été rapportés.

Si l'un de ces effets indésirables se manifeste (en particulier une douleur thoracique), s'il est très prononcé, s'il se prolonge, s'il est gênant ou s'il s'aggrave lors de la poursuite du traitement, avertissez votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 – 25°C), dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Sildénafil NOBEL ne peut être pris que sur ordonnance médicale.

Rapportez les comprimés pelliculés non utilisés au pharmacien.

Si votre médecin vous dit d'abandonner le traitement, rapportez tous les comprimés pelliculés de Sildénafil NOBEL non utilisés à votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, lesquels disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Sildénafil NOBEL?

Principes actifs

1 comprime pelliculé contient 25 mg, 50 mg resp. 100 mg de sildénafil sous forme de citrate de sildénafil.

Excipients

Hydrogénophosphate de calcium (E341), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), dioxyde de silicium à haute dispersion (E551), stéarate de magnésium (E470b), alcool polyvinylique (E1203), macrogol (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172)

Numéro d'autorisation

67646 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Sildénafil NOBEL? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Sildénafil NOBEL est vendu en pharmacie, uniquement sur présentation d'une ordonnance médicale.

Sildénafil NOBEL 25 mg: emballages de 4 et 12 comprimés pelliculés.

Sildénafil NOBEL 50 mg: emballages de 4 et 12 comprimés pelliculés (sécables).

Sildénafil NOBEL 100 mg: emballages de 4, 12 et 24 comprimés pelliculés (quadrisécables).

Titulaire de l'autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Sildenafil NOBEL e quando si usa?

Il Sildenafil NOBEL è un rappresentante del gruppo di medicamenti chiamati inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. Agisce favorendo la dilatazione dei vasi sanguigni del pene in caso di eccitazione sessuale. Il sangue può allora affluire più facilmente nel pene e permette di ottenere l'erezione in modo naturale.

Non deve prendere il Sildenafil NOBEL se non soffre di una disfunzione erettile. Il Sildenafil NOBEL non è adatto alle donne.

Il Sildenafil NOBEL è indicato, su prescrizione del medico, per la terapia della disfunzione erettile dell'uomo, talora chiamata impotenza. Tale disfunzione si verifica quando un uomo non riesce a ottenere o mantenere un'erezione del pene sufficientemente rigida per l'attività sessuale.

Il Sildenafil NOBEL non aumenta la libido e non influisce sulla fertilità.

Quando non si può usare Sildenafil NOBEL?

Avvertenza importante

Se in quanto paziente che soffre di una malattia del cuore (per es. angina pectoris, «dolori al petto») trattato con medicamenti contenenti nitrati o donatori di azoto monossido (per es. con i principi attivi molsidomina, nitroglicerina o simili), in nessun caso può prendere il sildenafil (Sildenafil NOBEL). L'uso concomitante del Sildenafil NOBEL può causare un pericoloso potenziamento dell'effetto di questi farmaci sotto forma di caduta della pressione arteriosa e di collasso circolatorio. Ciò vale anche per l'uso dei «poppers» venduti illegalmente (che contengono il principio attivo nitrito di amile).

Non prenda il Sildenafil NOBEL se sta assumendo medicamenti contenenti stimolatori della guanilato ciclasi come riociguat (per la dilatazione delle arterie polmonari in caso di forme specifiche di ipertensione polmonare).

Se prende un medicamento di questo tipo ne parli al suo medico. Se non ne è sicuro domandi al medico o al farmacista.

Non prenda il Sildenafil NOBEL se ha già avuto delle reazioni di ipersensibilità (allergia) a sildenafil o ad uno degli altri costituenti del Sildenafil NOBEL. Una reazione allergica può manifestarsi sotto forma di eruzione sulla pelle, prurito, gonfiore del viso, labbra tumefatte o affanno. Se ha già avuto reazioni del genere deve comunicarlo al medico.

Il Sildenafil NOBEL non si può somministrare a bambini e adolescenti sotto i 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione del Sildenafil NOBEL?

In caso di fastidi acuti o malattie cardiovascolari non deve essere trattato con medicamenti contenenti nitrato, se in precedenza ha preso un medicamento con il principio attivo sildenafil. L'uso concomitante di tali medicamenti può portare a un calo della pressione arteriosa, che può essere di proporzioni potenzialmente letali. Perciò non può usare neppure la sostanza «nitrito di amile», contenuta nei cosiddetti «poppers» venduti illegalmente.

L'attività sessuale può sovraccaricare il cuore e comporta quindi un certo rischio per i pazienti con una malattia cardiaca grave. Informi il suo medico prima della prescrizione del Sildenafil NOBEL se ha avuto un ictus o un infarto miocardico, soffre di una malattia cardiaca, ha dolori al torace (angina pectoris) o altri disturbi di cuore oppure ha la pressione bassa.

Disturbi di cuore di insorgenza improvvisa rappresentano una situazione medica d'emergenza che richiede un trattamento medico immediato. Deve avvertire tutte le persone che la curano che ha preso il Sildenafil NOBEL. Questa informazione è importante per il prosieguo della sua terapia!

Informi il suo medico se prende stimolatori della guanilato ciclasi come riociguat in quanto questi possono ridurre ulteriormente la pressione.

Informi il medico se prende dei medicamenti contro l'ipertensione. Alcuni pazienti in terapia con alfa-bloccanti per il trattamento della pressione alta o di problemi alla prostata possono riportare capogiri o stordimento in posizione eretta. Questi sono i sintomi dell'ipotensione posturale, ovvero di una pressione bassa quanto ci si siede o ci si alza velocemente. Alcuni pazienti hanno riportato questi sintomi quando hanno assunto sildenafil insieme agli alfa-bloccanti. Ciò si verifica più probabilmente entro le 4 ore successive all'assunzione di sildenafil. Per ridurre la probabilità che si verifichino questi sintomi, deve essere già in trattamento stabilizzato con l'alfa-bloccante prima di prendere il Sildenafil NOBEL. In tal caso il medico potrebbe prescrivervi il Sildenafil NOBEL con un dosaggio iniziale di 25 mg.

In caso di disturbi improvvisi della vista o perdita della vista in uno o in entrambi gli occhi contattare immediatamente un medico. Un tale evento potrebbe tradursi in una perdita permanente della visione. In tal caso, il Sildenafil NOBEL non può essere più preso. Informi il suo medico anche se ha già avuto in passato una perdita grave della vista o se soffre di determinate, rare malattie degli occhi (quali la cosiddetta retinite pigmentosa).

Se soffre di una delle seguenti malattie dovrebbe consultare il suo medico prima di usare il Sildenafil NOBEL:

• Anemia drepanocitica (anomalia dei globuli rossi del sangue), di leucemia (cancro del sangue), di mieloma multiplo (cancro del midollo osseo), di una malattia del fegato, di una qualsiasi malattia o deformazione del pene, poiché in questi casi può essere necessaria particolare prudenza durante il trattamento.
• Ulcera gastrica o un disturbo della coagulazione del sangue (come per es. l'emofilia), poiché il Sildenafil NOBEL potrebbe avere degli effetti indesiderati su queste malattie.

Interazioni con altri medicamenti

Sildenafil NOBEL e parecchi medicamenti possono interferire reciprocamente e negativamente nei rispettivi effetti. Prenda il Sildenafil NOBEL con altri farmaci soltanto se il medico le dice che può farlo.

Il Sildenafil NOBEL può causare un grave potenziamento dell'effetto di medicamenti contenenti nitrati o donatori di azoto monossido (per es. con i principi attivi molsidomina, nitroglicerina o simili). L'assunzione contemporanea del Sildenafil NOBEL con questi medicamenti è rigorosamente proibita.

Il Sildenafil NOBEL non va usato in nessun caso contemporaneamente ad altri medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile.

C'è una serie di medicamenti che rallentano o impediscono la degradazione del principio attivo del Sildenafil NOBEL nel fegato e possono potenziare quindi l'effetto del Sildenafil NOBEL ma anche i suoi effetti indesiderati (effetti collaterali). Di questi medicamenti fanno parte tra l'altro certi antibiotici (cosiddetti «macrolidi» come la claritromicina), farmaci contro le infezioni da funghi microscopici (come per es. l'itroconazolo), certi medicamenti contro l'HIV (cosiddetti inibitori della proteasi) e farmaci contro l'eccessiva secrezione gastrica o ulcere gastriche col principio attivo cimetidina.

Se per curare un'infezione da HIV prende dei cosiddetti inibitori della proteasi il medico può iniziare la terapia col Sildenafil NOBEL alla dose più bassa di 25 mg.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Dopo aver preso il Sildenafil NOBEL possono manifestarsi vertigini e disturbi della vista (che talvolta durano alcune ore), quali offuscamento della vista o percezione anormale dei colori. Perciò deve sapere come reagisce al Sildenafil NOBEL prima di condurre un veicolo o impiegare delle macchine. Se ne deve pure tener conto in relazione ad attività che richiedono una distinzione precisa dei colori.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa pellicolata, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può somministrare Sildenafil NOBEL durante la gravidanza o l'allattamento?

Il Sildenafil NOBEL non è destinato alle donne.

Come usare Sildenafil NOBEL?

Spetta al suo medico decidere quale dose si adatta meglio al suo caso. Nella maggior parte degli uomini la dose è di 50 mg. In certi casi però il medico prescriverà una dose più bassa o più elevata. Non prenda mai una dose più elevata di quella che le è stata prescritta dal medico.

All'occorrenza prenda il Sildenafil NOBEL circa un'ora prima del rapporto sessuale. Non prenda il Sildenafil NOBEL più di una volta al giorno.

Deglutisca la compressa pellicolata intera con un po' d'acqua.

Il Sildenafil NOBEL favorisce l'erezione soltanto se vi è eccitazione sessuale. In assenza di eccitazione sessuale non causerà erezione. Il tempo occorrente affinché l'effetto del Sildenafil NOBEL si manifesti varia da un uomo all'altro: di solito occorre da mezz'ora a un'ora. È probabile che constati che ci vuole un po'più di tempo per ottenere l'effetto del medicamento se lo prende con un pasto copioso.

Il consumo d'alcool può diminuire temporaneamente la capacità di raggiungere l'erezione. Per approfittare al meglio dell'effetto del farmaco non beva grandi quantità d'alcool prima di prendere il Sildenafil NOBEL.

Se il Sildenafil NOBEL non le provoca l'erezione, oppure se quest'ultima non dura a sufficienza per completare il rapporto sessuale, ne informi il medico.

Una dose superiore a 100 mg non aumenta l'efficacia del medicamento: soltanto gli effetti collaterali si manifesteranno con maggior frequenza e saranno più gravi.

Se ha preso più compresse pellicolate di quante le ha prescritto il medico, lo avverta.

Pazienti anziani

Se lei ha più di 65 anni, la prima dose di Sildenafil NOBEL non dovrebbe di solito superare i 25 mg.

Pazienti che soffrono di malattie dei reni o del fegato

Se ha una disfunzione dei reni o del fegato ne informi il medico, che deciderà se per lei è necessaria una posologia più bassa.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Sildenafil NOBEL?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Mal di testa.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sensazione di calore associata ad arrossamento del viso, disturbi digestivi, ostruzione nasale, vertigini, nausea, vampate di calore e disturbi della vista (come per es. offuscamento della vista, alterazioni della visione dei colori, sensazione di accecamento, visione di anelli luminosi).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Raffreddore, reazioni di ipersensibilità (con sintomi quali eruzione sulla pelle, prurito, gonfiore del viso, affanno, crisi d'asma o caduta della pressione arteriosa (dalle vertigini allo svenimento)), sonnolenza, diminuzione della sensibilità al contatto, alla pressione e al dolore (raramente anche in bocca), diversi disturbi agli occhi (come per es. dolori oculari, disturbi della congiuntiva o della lacrimazione), ronzio alle orecchie, polso accelerato, palpitazioni, sanguinamento del naso, vomito, bocca secca, mal di pancia, bruciore di stomaco, dolori muscolari, dolori alle braccia, gambe o al petto, stanchezza.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Svenimento, ictus (con sintomi quali per es. disturbi improvvisi della vista, vista doppia, vertigini, nausea, vomito, disturbi dell'equilibrio e della coordinazione, sensazione di intorpidimento, paralisi, forte mal di testa), convulsioni, irritazione oculare, gonfiore degli occhi/delle palpebre, occhio pigro, secchezza oculare, alterazioni del ritmo cardiaco, attacco cardiaco (con sintomi quali improvvisa sensazione di costrizione o dolore lancinante al petto che si irradia eventualmente anche alle braccia, all'addome superiore o alla schiena, difficoltà respiratorie, nausea, sensazione di paura, di debolezza, aumento della pressione sanguigna, erezione intensa/molto prolungata (vedi sotto), irritabilità.

Casi isolati

In alcuni casi, dopo aver preso il sildenafil sono state riferite erezioni di durata eccessiva e/o intense e talora dolorose. Se ha un'erezione di questo genere, di durata superiore a 4 ore, consulti senza indugio un medico perché questi stati costituiscono delle urgenze urologiche e possono causare una lesione irreparabile del pene e impotenza permanente.

Sono stati riferiti da uomini che hanno assunto degli inibitori della PDE5 (ovvero un principio attivo della classe di farmaci dei quali fa parte anche Sildenafil NOBEL) dei rari casi d'improvvisa riduzione o persino perdita della vista in uno o in entrambi gli occhi. Non è possibile accertare se c'è un rapporto diretto tra questi eventi e questi medicinali o altri fattori come l'alta pressione o il diabete (diabete mellito) oppure siano da ricondurre ad una combinazione d'entrambi i fattori possibili. Se osserva un'improvvisa riduzione o un'improvvisa perdita della vista, interrompa immediatamente l'assunzione di tutti gli inibitori della PDE5, Sildenafil NOBEL incluso, e consulti subito il suo medico.

Nel corso di una terapia col sildenafil sono stati segnalati rari casi di infarto cardiaco acuto. La maggior parte degli uomini colpiti, ma non tutti, avevano già dei problemi di cuore prima di prendere questo medicamento.

In rari casi, nel corso di una terapia col sildenafil sono stati segnalati degli attacchi di ictus. Non ci sono indizi che questi eventi siano stati direttamente correlati al sildenafil.

Sono stati riferiti dei casi isolati di compromissione del campo visivo, protrusione del bulbo oculare, dilatazione delle pupille, alterazione del colore della sclera, convulsioni, morte cardiaca improvvisa, diminuzione dell'udito o sordità.

Se constata tali effetti indesiderati (in particolare dolori al petto) ed essi sono molto pronunciati, sono prolungati, la disturbano, o si aggravano continuando la terapia ne informi il medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sulla confezione.

Istruzioni di conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15 – 25 °C), nella confezione originale al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Può prendere il Sildenafil NOBEL soltanto su prescrizione di un medico.

Riporti alla sua farmacia le compresse pellicolate che non ha usato.

Se il medico le dice di cessare la terapia riporti alla sua farmacia tutte le compresse pellicolate Sildenafil NOBEL che non ha usato.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Sildenafil NOBEL?

Principi attivi

1 compressa pellicolata contiene 25 mg, 50 mg resp. 100 mg di sildenafil sotto forma di sildenafil citrato.

Sostanze ausiliarie

Calcio fosfato dibasico (E341), cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica (E468), biossido di silicio ad alta dispersione (E551), magnesio stearato (E470b), alcol polivinilico (E1203), macrogol (E1521), titanio biossido (E171), talco (E553b), indigotina (E132), ossido di ferro giallo (E172)

Numero dell'omologazione

67646 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Sildenafil NOBEL? Quali confezioni sono disponibili?

Il Sildenafil NOBEL è in vendita in farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Sildenafil NOBEL 25 mg: confezioni da 4 e 12 compresse pellicolate.

Sildenafil NOBEL 50 mg: confezioni da 4 e 12 compresse pellicolate (secabili).

Sildenafil NOBEL 100 mg: confezioni da 4, 12 e 24 compresse pellicolate (quadrisecabili).

Titolare dell'omologazione

NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas (E341), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468) (corresp. Natrium: 0.52 mg (25 mg Filmtabletten), 1.05 mg (50 mg Filmtabletten) und 2.10 mg (100 mg Filmtabletten)), Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).

Überzug: Poly (alcohol vinylicus) (E1203), Macrogolum (E1521), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Indigocarmine (E132), Ferri oxidum flavum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg (ohne Bruchrille), 50 mg (mit Bruchrille, teilbar) und 100 mg (mit Bruchrille, viertelbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sildenafil NOBEL ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion. Sildenafil NOBEL kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg. Sie ist bei Bedarf ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörung herabgesetzt ist, ist eine Initialdosis von 25 mg zu wählen. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Die kardiovaskulären Risiken dieses Alterskollektivs sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.

Patienten mit anderen Grunderkrankungen

Ritonavir: Die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Sildenafil für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht übersteigen.

CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Saquinavir; zu Ritonavir siehe oben) therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Sildenafil behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

α-Rezeptorenblocker: Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Art der Anwendung

Sildenafil NOBEL Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen.

Kontraindikationen

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung von Sildenafil an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Sildenafil anwenden dürfen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.

Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil sind bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe ist Sildenafil NOBEL kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.

Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie mit bekannter hereditärer degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Nitrate

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können (siehe «Interaktionen»). Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren.

Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Patienten, die gleichzeitig starke Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme jedoch 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden.

Kardiovaskuläre Risiken

Vor Beginn jeder Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten berücksichtigt werden, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Beispielsweise sollten Patienten, die vor kurzem einen Apoplex oder Myokardinfarkt erlitten haben, Sildenafil nur anwenden, wenn der verschreibende Arzt die Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität für angemessen erachtet.

Selten wurden nach Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Über einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrhythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.

Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber vasodilatierenden Substanzen besteht insbesondere bei linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie) sowie beim seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert.

Alphablocker

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe «Interaktionen»). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf. Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil sollte gewählt werden. Darüber hinaus sollten Ärzte die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.

Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase

Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Sildenafil NOBEL darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.

Auswirkungen auf das Sehvermögen

Der Patient ist anzuweisen, beim Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Sildenafil NOBEL, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurophatie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter von ≥50 pro Jahr.

NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded-disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.

In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse) mit dem akuten Auftreten einer NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine etwa zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren aufgrund ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften bei solchen Patienten auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Priapismus und anatomische Penismissbildungen

Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Post-Marketing-Überwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.

Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir

Von der gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil und Ritonavir wird abgeraten (siehe «Interaktionen»). Ggf. darf eine Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht überschritten werden.

Hämostase

Sildenafil verändert die Blutungszeit nicht, auch nicht bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure. In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben jedoch Hinweise auf eine Verstärkung der antiaggregatorischen Wirkung von Nitroprussid-Natrium (einem Stickstoffmonoxid-Donator) durch Sildenafil.

Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil NOBEL an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Inhibitoren oder mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher nicht empfohlen.

Es existieren keine Studien zur Sicherheit der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, welche aufgrund einer pulmonalen arteriellen Hypertonie eine Dauerbehandlung mit Sildenafil erhalten. Es wird davon abgeraten, bei solchen Patienten zusätzlich Sildenafil NOBEL anzuwenden.

Für die Behandlung von Frauen ist Sildenafil NOBEL nicht indiziert.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil

In-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Gabe mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.

In-vivo-Studien

Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem starken P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2×/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der C_max und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.

Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 25 mg) im Steady State des starken CYP3A4-Inhibitors Indinavir (800 mg/d) führte in einer Studie an 6 HIV-Patienten zu einem 4.4-fachen Anstieg der Sildenafil-AUC.

Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, ebenfalls einem starken CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3x/d) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der C_max und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2.8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).

Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (50 mg) mit Cimetidin (800 mg), einem schwachen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine 56%-ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.

Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte daher eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, ebenfalls einen Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.

Die gleichzeitige Gabe des Endothelin-Antagonisten Bosentan (125 mg zweimal täglich), einem Induktor von CYP3A4 (moderat), CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, mit Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) führte bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der Sildenafil-AUC um 62.6% und der Sildenafil-C_max um 55.4%. Für starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin wird eine stärkere Reduktion der Plasma-Konzentrationen von Sildenafil erwartet.

Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, C_max, t_max, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und β-Rezeptor-Antagonisten.

Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC₅₀ >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil NOBEL die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.

Es liegen keine Daten zu Interaktionen mit unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

In-vivo-Studien

In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Interaktionen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.

Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Sildenafil engmaschig überwacht werden.

Im Steady State führte Sildenafil (80 mg dreimal täglich) zu einem Anstieg von AUC und C_max von gleichzeitig verabreichtem Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.

Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4-Substrate, nicht.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nitrate

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) einnahmen, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin-Einnahme zu einer klinisch relevanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin-Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr 2 h an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin-Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme wurde nicht untersucht.

Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat(ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Interaktion mit Sildenafil.

Stimulatoren der Guanylatcyclase

In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil NOBEL mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.

Antihypertensiva

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.

In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin (5 mg oder 10 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg.

In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika, β-Rezeptorenblocker, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).

Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Inhibitoren sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf eine Verschlechterung der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.

Andere Arzneimittel

Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 0.8‰ (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sildenafil NOBEL ist für die Behandlung von Frauen nicht indiziert. Adäquate und kontrollierte Studien an schwangeren oder stillenden Frauen fehlen (siehe auch «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Sildenafil NOBEL reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten zur Sicherheit von Sildenafil liegen aus insgesamt 74 placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie aus der Marktüberwachung vor.

Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flushing, Dyspepsie, verstopfte Nase und Schwindel.

Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Sildenafil beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt. Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Rhinitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.0%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypästhesie.

Selten: Synkope, Krampfanfälle (sowohl einzelne als auch rezidivierende Ereignisse).

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens und andere Sehstörungen (wie Gefühl des Geblendetseins, Lichtringsehen).

Gelegentlich: Hyperämie der Augen (wie z.B. der Konjunktiven), Photophobie, Augenschmerzen, Photopsie, Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.

Selten: Augenirritation, Augen-/Lidschwellung bzw. -ödem, Asthenopie, trockene Augen.

Sehr selten: Mydriasis, Skleren-Verfärbung, Exophthalmus, Netzhautblutung.

Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt.

Nicht bekannt: Ventrikuläre Arrhythmie, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flushing/Hot flush.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Hypertonie, Schlaganfall.

Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacke.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Verstopfte Nase.

Gelegentlich: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Sodbrennen.

Selten: Orale Hypästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Verstärkte Erektion, Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen, Wärmegefühl.

Selten: Reizbarkeit.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).

Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G04BE03

Wirkungsmechanismus

Sildenafil NOBEL stellt eine orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, das heisst bei sexueller Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.

Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schliesst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Corpora cavernosa während der sexuellen Stimulation ein. Das Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa, was den Bluteinstrom ermöglicht.

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil wirkt peripher auf die Erektion. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpora-cavernosa-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn es unter sexueller Stimulation zur Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges kommt, wirkt Sildenafil hemmend auf die Phosphodiesterase PDE5 und bewirkt dadurch einen Anstieg des cGMP-Spiegels in den Corpora cavernosa. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sildenafil den beabsichtigten, günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.

In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Sildenafil hat für PDE5 eine 10-fach höhere Selektivität als für PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Bei den maximalen empfohlenen Dosierungen zeigt sich für PDE5 eine 80-fach höhere Selektivität als für PDE1 und eine über 700-fach höhere Selektivität als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Sildenafil hat insbesondere eine mehr als 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Pharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System

Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%-ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Belastungsstudie an 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris, die regelmässig eine antianginöse Medikation (ausser Nitraten) einnahmen, traten unter Sildenafil im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten einer zum Abbruch zwingenden Angina auf.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hatte.

Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Stehen nach oraler Einnahme von 100 mg systolisch 8.3 mmHg, diastolisch 5.3 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wieder, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefässmuskulatur.

Visuelle Störungen

Leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 h nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 h nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der Mechanismus für diese Veränderung des Farbensehens steht vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung von PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebo-kontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Spermiogramm

Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunde Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

In zwei klinischen Studien wurde untersucht, innerhalb welches Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass eine 60%-ige (für den Geschlechtsverkehr nötige) Rigidität des Penis unter Sildenafil im Mittel innerhalb von 25 min (Bereich 12-37 min) erreicht wurde. In einer weiteren RigiScan-Untersuchung konnte Sildenafil noch 4-5 h nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.

In einer Analyse von doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien über 700 (Placebo) resp. 1300 (Sildenafil) Patientenbeobachtungsjahre zeigte sich keine Differenz der Inzidenzrate von Myokardinfarkten oder kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten unter Sildenafil oder Placebo. Die Myokardinfarktrate betrug 0.3 pro 100 Patientenjahre für Männer unter Sildenafil oder Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 min (Mittelwert: 60 min) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und C_max dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu.

Bei Einnahme von Sildenafil Filmtabletten zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit ist die Absorptionsrate reduziert, die t_max verzögert sich im Durchschnitt um 60 min, während die C_max im Mittel um 29% verringert ist. Insgesamt war die Bioverfügbarkeit (AUC) jedoch nur um 11% reduziert, was klinisch bedeutungslos sein dürfte.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (V_SS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 min nach Applikation von Sildenafil (100 mg Einmaldosis) weniger als 0.0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in-vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Muttersubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird überwiegend in Form der Metaboliten, zu rund 80% über die Faeces und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und C_max (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren C_max und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und C_max (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die C_max um 79% erhöht.

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.

Präklinische Daten

Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität.

In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keine teratogenen Effekte, Beeinträchtigung der Fertilität oder unerwünschte Wirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C), in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67646 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch.

Stand der Information

Juni 2016.

Composizione

Principi attivi

Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas (E341), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468) (corresp. sodium: 0.52 mg (compresse pellicolate da 25 mg), 1.05 mg (compresse pellicolate da 50 mg) et 2.10 mg (compresse pellicolate da 100 mg)), Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).

Pellicola: Poly (alcohol vinylicus) (E1203), Macrogolum (E1521), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Indigocarmine (E132), Ferri oxidum flavum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse pellicolate da 25 mg (senza scanalatura di frammentazione), da 50 mg (con scanalatura di frammentazione, secabili) e da 100 mg (con scanalature di frammentazione, quadrisecabili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sildenafil NOBEL è indicato negli uomini adulti con disfunzione erettile. È necessaria la stimolazione sessuale affinché Sildenafil NOBEL possa essere efficace.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata è 50 mg al bisogno, da assumere circa un'ora prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 100 mg oppure ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. Sildenafil NOBEL non deve essere somministrato più di una volta al giorno. Se Sildenafil NOBEL viene assunto insieme ai pasti, l'insorgenza dell'azione può essere ritardata rispetto all'assunzione a digiuno (vedere «Farmacocinetica: Assorbimento»)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché la clearance di sildenafil è ridotta nei pazienti con compromissione epatica, si deve prendere in considerazione una dose iniziale da 25 mg. In base all'efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente a 50 mg e fino a 100 mg in base alla necessità. Nessuno studio ha incluso pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina: 30-80 ml/min), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), dovrebbe essere scelta una dose iniziale di 25 mg. La dose può essere aumentata a 50 mg o 100 mg a seconda dell'efficacia e della sicurezza.

Pazienti anziani

Poiché la clearance del sildenafil è ridotta negli anziani, la dose iniziale non deve superare i 25 mg (vedere «Farmacocinetica»). La dose può essere aumentata a 50 mg o 100 mg a seconda dell'efficacia e della sicurezza. I rischi cardiovascolari di questo gruppo di età devono essere presi in considerazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Questo medicamento non è indicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti con altre patologie primarie

Ritonavir: la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Tuttavia, se il trattamento con sildenafil è inevitabile per un paziente che assume ritonavir,  la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg in 48 ore.

Inibitori del CYP3A4: per i pazienti trattati in concomitanza con un inibitore del CYP3A4 (per es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina, saquinavir; per il ritonavir, vedere sopra), deve essere prescritta una dose iniziale di 25 mg di sildenafil (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Antagonisti del recettore α: al fine di minimizzare la possibile comparsa di ipotensione ortostatica, i pazienti in terapia con alfa-bloccanti devono essere stabilizzati prima di iniziare il sildenafil. Inoltre, la terapia con sildenafil deve essere iniziata alla dose di 25 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Le compresse pellicolate di Sildenafil NOBEL devono essere prese per via orale circa un'ora prima del rapporto sessuale.

Controindicazioni

È stato dimostrato che il sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati grazie al suo effetto farmacologico sulla via metabolica dell'ossido nitrico/cGMP (vedere «Proprietà/effetti»). Pertanto, la somministrazione di Sildenafil NOBEL a pazienti che utilizzano farmaci che rilasciano ossido nitrico (ad esempio, molsidomina, altri vasodilatatori coronarici con composti nitro, o qualsiasi derivato nitrato) è controindicato (vedere «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, i pazienti devono essere specificamente avvisati di non usare «popper» (nitrito di amile), che sono commercializzati illegalmente, o altri nitrati durante il trattamento con sildenafil.

L'uso concomitante di sildenafil con stimolatori della guanilato ciclasi come riociguat è controindicato a causa di un effetto ipotensivo additivo.

Nei pazienti in cui l'attività sessuale non è raccomandata (per es. i pazienti con grave malattia cardiovascolare come l'angina instabile o grave insufficienza cardiaca), i farmaci per il trattamento della disfunzione erettile come il sildenafil non devono essere utilizzati.

Sildenafil NOBEL è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a uno dei componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di prendere in considerazione una terapia farmacologica, è necessario eseguire un'anamnesi e un esame fisico del paziente per stabilire la diagnosi di disfunzione erettile e determinare le cause.

La sicurezza del sildenafil non è stata studiata nei seguenti gruppi di pazienti (non inclusi negli studi clinici) e quindi l'uso del sildenafil non è raccomandato in questi gruppi di pazienti: Grave compromissione epatica, ipotensione (pressione sanguigna <90/50 mmHg), ipertensione non controllata (pressione sanguigna >170/110 mmHg), pazienti con recente ictus o infarto miocardico, pazienti con grave malattia cardiovascolare come grave insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile o aritmie potenzialmente fatale e malattie retiniche degenerative ereditarie note come la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti ha disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche).

Nitrati

I pazienti con malattia cardiovascolare acuta non devono essere trattati con nitrati se hanno preso o possono avere preso sildenafil perché può verificarsi ipotensione grave, potenzialmente fatale (vedere «Interazioni»). Anche se le concentrazioni plasmatiche del sildenafil 24 ore dopo la somministrazione sono ben al di sotto della concentrazione plasmatica massima, non è noto se i nitrati possono essere somministrati in modo sicuro 24 ore dopo il sildenafil. Il paziente deve essere informato dal medico prescrittore.

In caso di necessità corrispondente, non è noto quando i nitrati possono essere somministrati in modo sicuro dopo l'ingestione di sildenafil. Le concentrazioni plasmatiche di una singola dose di 100 mg di sildenafil assunta da volontari sani sono circa 2 ng/ml 24 ore dopo la somministrazione, (mentre le concentrazioni plasmatiche massime sono circa 440 ng/ml). Nei pazienti anziani (>65 anni), nei pazienti con compromissione della funzione epatica o grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), così come nei pazienti che assumono contemporaneamente potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (ad esempio eritromicina), tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di sildenafil 24 ore dopo la somministrazione erano da 3 a 8 volte superiori a quelle dei volontari sani.

Rischi cardiovascolari

Prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, lo stato cardiovascolare del paziente deve essere preso in considerazione, poiché un certo rischio cardiaco è associato all'attività sessuale. A causa delle sue proprietà vasodilatatrici, il sildenafil causa una lieve e transitoria riduzione della pressione sanguigna (vedere «Proprietà/Effetti») e quindi potenzia gli effetti antipertensivi dei nitrati (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Per esempio, i pazienti che hanno recentemente subito un'apoplessia o un infarto del miocardio devono usare il sildenafil solo se il medico prescrittore considera appropriato riprendere l'attività sessuale.

Raramente, infarti miocardici acuti sono stati descritti dopo l'uso di sildenafil. La maggior parte, ma non tutti, di questi pazienti avevano fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Molti di questi eventi si sono verificati durante o poco dopo l'attività sessuale. Occasionalmente, sono stati descritti eventi che si sono verificati poco dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Raramente, l'apoplessia è stata descritta in associazione con il sildenafil. Nessuna dichiarazione definitiva può essere fatta per quanto riguarda una possibile relazione causale di questi eventi con l'uso di sildenafil. Negli studi clinici controllati in cui i pazienti senza fattori di rischio cardiovascolare acuti o gravi (criteri di esclusione cardiovascolare: Ipotensione (pressione sanguigna <90/50 mmHg), ipertensione non controllata (pressione sanguigna >170/110 mmHg), recente ictus o infarto del miocardio, gravi malattie cardiovascolari come insufficienza cardiaca grave, angina pectoris instabile, o aritmie

potenzialmente fatale) sono stati inclusi, l'incidenza di morte e infarto del miocardio era la stessa con il sildenafil come con il placebo.

Il sildenafil ha proprietà vasodilatatrici che causano un calo temporaneo della pressione sanguigna. Nella maggior parte dei pazienti, questo calo della pressione sanguigna ha solo conseguenze minori. Tuttavia, prima di prescrivere il sildenafil, il medico dovrebbe considerare attentamente se i pazienti con certe condizioni di base potrebbero essere influenzati da questo effetto vasodilatatore, in particolare in relazione all'attività sessuale. L'aumentata sensibilità agli agenti vasodilatatori è particolarmente presente nell'ostruzione del deflusso ventricolare sinistro (per es. stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) e nella rara sindrome di atrofia multisistemica, che si manifesta con un grave disturbo del controllo autonomo della pressione sanguigna.

Alfa-bloccanti

Quando i pazienti in terapia con alfa-bloccanti ricevono sildenafil, bisogna prestare attenzione perché l'uso concomitante può causare ipotensione sintomatica in pochi individui sensibili (vedere «Interazioni»). Questo è più probabile che si verifichi entro 4 ore dall'uso del sildenafil. Per minimizzare la possibilità di ipotensione ortostatica, i pazienti in trattamento con alfa-bloccanti devono essere stabili prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si dovrebbe scegliere una dose iniziale di 25 mg di sildenafil. Inoltre, i medici dovrebbero istruire i pazienti su come comportarsi in caso di sintomi di ipotensione ortostatica.

Interazione con gli stimolatori della guanilato ciclasi

Gli stimolatori della guanilato ciclasi (come il riociguat), come gli inibitori della PDE5, causano cambiamenti nel cGMP intracellulare. Nonostante il loro diverso meccanismo d'azione, entrambe le classi di sostanze hanno un effetto vasodilatatore. Se la combinazione delle due modalità d'azione aumenta i livelli di cGMP, ci si deve aspettare un effetto additivo sulla pressione sanguigna sistemica con aumento del rischio di ipotensione sintomatica (vedere anche «Interazioni»). Sildenafil NOBEL non deve quindi essere usato insieme a stimolatori della guanilato ciclasi.

Effetti sulla visione

Il paziente deve essere istruito a sospendere immediatamente tutti gli inibitori PDE5, incluso sildenafil NOBEL, e a consultare un medico se si verifica un'improvvisa perdita della vista in uno o entrambi gli occhi. Un tale evento può essere un segno di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), che può provocare una diminuzione della vista e persino una perdita permanente della vista. Secondo la letteratura, l'incidenza annuale della NAION nella popolazione generale è di 2.5-11.8 casi per 100.000 uomini di età ≥50 anni.

La NAION è stata osservata in rari casi dopo l'introduzione sul mercato in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE5 come il sildenafil. La maggior parte dei pazienti colpiti, ma non tutti, hanno mostrato fattori di rischio preesistenti per lo sviluppo di NAION come un basso rapporto coppa/disco («crowded-disc»), diabete, ipertensione arteriosa, età superiore ai 50 anni, angiopatie coronariche, iperlipidemia o fumo.

Uno studio osservazionale è stato condotto per determinare se l'uso episodico recente degli inibitori PDE5 (come classe) fosse associato all'insorgenza acuta di NAION. I risultati hanno mostrato un aumento di circa 2 volte del rischio di NAION entro 5 emivite dall'uso dell'inibitore PDE5. Gli individui che hanno già sperimentato una NAION sono a maggior rischio di recidiva di NAION o di NAION nell'altro occhio. Gli inibitori della PDE5 come il sildenafil devono essere usati con cautela in questi pazienti e solo se i benefici previsti superano i rischi. I medici dovrebbero discutere questo rischio con i loro pazienti. Inoltre, deve essere discussa la misura in cui l'uso degli inibitori della PDE5 potrebbe anche portare ad altri effetti avversi in tali pazienti a causa delle loro proprietà vasodilatatrici (vedere «Effetti indesiderati»).

Priapismo e malformazioni anatomiche del pene

Erezioni prolungate e priapismo sono stati riportati dalla sorveglianza postmarketing del sildenafil. I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica per erezioni che durano più di 4 ore. Il priapismo costituisce un'emergenza urologica. Se non viene trattato immediatamente, il priapismo può provocare danni ai tessuti del pene e la perdita permanente della potenza.

Il sildenafil deve essere usato con cautela nei pazienti con malformazioni anatomiche del pene (per es. angolazione, fibrosi nella zona dei corpi cavernosi, induratio penis plastica) e nei pazienti con malattie che predispongono al priapismo come l'anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia.

Trattamento concomitante con ritonavir

L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è consigliato (vedere «Interazioni»). Se necessario, una dose massima di 25 mg di sildenafil per 48 ore non deve essere superata.

Emostasi

Il sildenafil non altera il tempo di sanguinamento, anche con la somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico. Tuttavia, gli studi in vitro sulle piastrine umane hanno dimostrato che il sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprusside sodico (un donatore di ossido nitrico).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di sildenafil a pazienti con disturbi della coagulazione o ulcere peptiche attive. Pertanto, il Sildenafil NOBEL dovrebbe essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta considerazione dei benefici e dei rischi.

Altre precauzioni

Non ci sono studi sulla sicurezza e l'efficacia del sildenafil in combinazione con altri inibitori PDE5 o con altri metodi di trattamento della disfunzione erettile. Pertanto, l'uso di tali trattamenti combinati non è raccomandato.

Non esistono studi sulla sicurezza dell'uso del sildenafil in pazienti con disfunzione erettile che ricevono un trattamento continuo con sildenafil per l'ipertensione arteriosa polmonare. Non è raccomandato l'uso di Sildenafil NOBEL in aggiunta in tali pazienti.

Sildenafil NOBEL non è indicato per il trattamento delle donne.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del sildenafil

Studi in vitro

Il sildenafil è principalmente metabolizzato attraverso gli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via minore) del citocromo P450 (CYP). La clearance del sildenafil può quindi essere diminuita dagli inibitori di questi isoenzimi e aumentata dagli induttori di questi isoenzimi. Ci si può quindi aspettare che le concentrazioni plasmatiche di sildenafil aumentino con la somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 e diminuiscano con un induttore del CYP3A4 (come la rifampicina).

Studi in vivo

La somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola 100 mg) con l'inibitore della proteasi dell'HIV ritonavir (un potente inibitore della P450) allo steady state (500 mg 2×/d) ha determinato un aumento di 4 volte della C_max e un aumento di 11 volte dell'AUC plasmatica del sildenafil. Dopo 24 ore, le concentrazioni plasmatiche di sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto a circa 5 ng/ml con la sola somministrazione di sildenafil (vedere «Posologia /impiego»). Questa osservazione è coerente con l'effetto pronunciato del ritonavir su una varietà di substrati P450.

In uno studio su 6 pazienti HIV, la somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola 25 mg) allo steady state con il potente inibitore del CYP3A4 indinavir (800 mg/d) ha portato ad un aumento di 4.4 volte dell'AUC del sildenafil.

La somministrazione concomitante di sildenafil (dose singola 100 mg) con l'inibitore della proteasi HIV saquinavir, anch'esso un potente inibitore del CYP3A4, allo steady state (1200 mg 3x/d) ha provocato un aumento di 2.4 volte della C_max e di 3.1 volte dell'AUC del sildenafil (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti trattati con eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno per cinque giorni, si è verificato un aumento di 2.8 volte nell'esposizione sistemica del sildenafil (AUC) dopo una singola dose di 100 mg di sildenafil.

La somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg) con cimetidina (800 mg), un debole inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento del 56% dei livelli plasmatici di sildenafil.

Gli inibitori forti del CYP3A4 come itraconazolo, voriconazolo o claritromicina possono avere un effetto più forte sulla farmacocinetica del sildenafil.

Pertanto, una dose iniziale di 25 mg deve essere considerata quando il sildenafil e gli inibitori del CYP3A4 sono somministrati contemporaneamente.

Il succo di pompelmo, come un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale, può anche causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

La somministrazione concomitante dell'antagonista dell'endotelina bosentan (125 mg due volte al giorno), un induttore del CYP3A4 (moderato), CYP2C9, e possibilmente CYP2C19, con sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha portato ad una diminuzione del 62.6% dell'AUC del sildenafil e del 55.4% della C_max del sildenafil in volontari sani. Una maggiore riduzione delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil è prevista per i potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina.

Non è stato dimostrato alcun effetto significativo dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) su AUC, C_max, t_max, tasso di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo metabolita principale.

La biodisponibilità del sildenafil non è stata influenzata da singole dosi di un antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio).

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione specifici per tutti i farmaci, l'analisi dei dati farmacocinetici degli studi clinici condotti non ha rivelato alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici del sildenafil con la somministrazione concomitante di inibitori del CYP2C9 (come la tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori CYP2D6 (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e simili, diuretici dell'ansa e risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del calcio e antagonisti del recettore β.

Influsso del sildenafil sulla farmacocinetica di altre sostanze

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC₅₀ >150 µM). Poiché i livelli plasmatici massimi di sildenafil dopo il dosaggio raccomandato sono solo circa 1 µM, sembra improbabile che Sildenafil NOBEL alteri la clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sulle interazioni con inibitori non specifici della fosfodiesterasi come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo

Negli studi di interazione clinica, la somministrazione concomitante di sildenafil (50 mg) non ha mostrato interazioni significative con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi substrati di CYP2C9. Tuttavia, durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi individuali di interazioni con il warfarin (tempo di protrombina prolungato).

Per gli anticoagulanti (fenprocumone e acenocumarolo), entrambi commercializzati in Svizzera, un'influenza sull'anticoagulazione non può essere esclusa con certezza. L'anticoagulazione deve quindi essere strettamente monitorata quando si prende il sildenafil.

Allo stato stazionario, il sildenafil (80 mg tre volte al giorno) ha aumentato l'AUC e la C_max del bosentan somministrato in concomitanza (125 mg due volte al giorno) del 49.8% e del 42%, rispettivamente.

Il sildenafil (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

In accordo con il suo effetto farmacologico sul metabolismo dell'ossido nitrico-cGMP, il sildenafil ha dimostrato di potenziare l'effetto antipertensivo dei nitrati. Pertanto, la somministrazione concomitante di sildenafil con qualsiasi nitrato o donatori di ossido nitrico tra cui molsidomina è controindicato. Nei pazienti con angina pectoris stabile che, negli studi, hanno assunto nitroglicerina (trinitrato di glicerolo) un'ora dopo l'ingestione di sildenafil, c'è stata una diminuzione clinicamente rilevante della pressione sanguigna subito dopo l'ingestione di nitroglicerina rispetto ai pazienti trattati con la sola nitroglicerina. Questa interazione è durata circa 2 ore. L'effetto dell'ingestione di nitroglicerina più di un'ora dopo l'ingestione di sildenafil non è stato studiato.

Nei pazienti con angina pectoris che erano ben controllati dalla terapia continua con isosorbide mononitrato (ISMN), l'ingestione di sildenafil ha causato una diminuzione clinicamente rilevante della pressione sanguigna rispetto ai pazienti in terapia con la sola ISMN. Questo effetto era massimo circa un'ora dopo l'ingestione del sildenafil ed era ancora presente 6 ore dopo l'ingestione.

Nicorandil è un agente che agisce simultaneamente come un apritore di canali di potassio e un nitrato. A causa del componente nitrato, c'è la possibilità di una grave interazione con il sildenafil.

Stimolatori della guanilato ciclasi

In modelli animali, un effetto additivo sulla pressione sanguigna è stato osservato quando il riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi, è stato combinato con gli inibitori della PDE5 (sildenafil o vardenafil). A dosi più elevate, in alcuni casi si sono verificati effetti sovraadditivi sulla pressione sanguigna sistemica. Negli studi clinici sono stati osservati anche effetti emodinamici additivi. L'uso concomitante di sildenafil NOBEL con stimolatori della guanilato ciclasi è quindi controindicato.

Antipertensivi

Quando i pazienti in terapia con alfa-bloccanti ricevono sildenafil in concomitanza, in alcuni pazienti suscettibili può verificarsi ipotensione sintomatica. Questo è più probabile che si verifichi entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In tre studi di interazione, l'alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) è stato co-somministrato con sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pazienti stabili alla doxazosina con iperplasia prostatica benigna (BPH). In questa popolazione di studio, è stato osservato un ulteriore calo medio della pressione sanguigna di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg ciascuno nella posizione supina e di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg nella posizione in piedi. Occasionalmente, è stata riportata ipotensione ortostatica sintomatica. Sono stati riportati capogiri e vertigini, ma nessuna sincope.

In uno studio di interazione, i pazienti ipertesi hanno ricevuto sildenafil (100 mg) insieme ad amlodipina (5 mg o 10 mg). C'era un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna supina di 8 mmHg sistolica e 7 mmHg diastolica.

In un'analisi collettiva, il profilo di sicurezza del sildenafil non differiva tra i pazienti che avevano ricevuto anche il placebo o un agente antipertensivo da una delle seguenti classi di farmaci: Diuretici, bloccanti del β-recettore, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, bloccanti dei gangli, antagonisti del Ca, bloccanti del α-recettore, o altri antipertensivi (vasodilatatori diretti e antipertensivi ad azione centrale).

Durante la sorveglianza post-marketing, l'ipotensione è stata descritta molto raramente con una terapia concomitante con antagonisti AT-II o ACE inibitori. In questi casi, non è noto se gli effetti avversi riportati siano dovuti al solo uso del sildenafil, ad una possibile interazione farmacologica tra il sildenafil e gli antipertensivi somministrati in concomitanza, alla malattia cardiovascolare preesistente o al peggioramento della malattia cardiovascolare sottostante.

Altri medicinali

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

L'effetto antipertensivo dell'alcol in soggetti sani con livelli medi massimi di alcol nel sangue dello 0,8‰ (80 mg/dl) non è stato potenziato dal sildenafil (50 mg).

Gravidanza/Allattamento

Sildenafil NOBEL non è indicato per il trattamento delle donne. Mancano studi adeguati e controllati in donne in gravidanza o in allattamento (vedere anche «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché negli studi clinici con il sildenafil si sono occasionalmente verificati capogiri e a volte prolungati disturbi visivi, i pazienti devono sapere come reagiscono al Sildenafil NOBEL prima di guidare un veicolo o usare macchinari. Questo dovrebbe essere preso in considerazione anche per le attività che richiedono una precisa distinzione del colore.

Effetti indesiderati

I dati sulla sicurezza del sildenafil sono disponibili da un totale di 74 studi clinici controllati con placebo e dalla sorveglianza post-marketing.

Gli effetti avversi più comunemente riportati nei pazienti trattati con sildenafil sono stati mal di testa, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale e vertigini.

Di seguito sono elencati tutti gli effetti avversi rilevanti dal punto di vista medico osservati con l'uso del sildenafil negli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza seconda la seguente convenzione «molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili dalle notifiche spontanee della sorveglianza del mercato). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: rinite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni d'ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: mal di testa (14.0 %).

Comune: vertigini.

Non comune: sonnolenza, ipoestesia.

Raro: sincope, convulsioni (sia eventi singoli che ricorrenti).

Patologie dell'occhio

Comune: Visione offuscata, cambiamenti nella visione dei colori e altri disturbi visivi (come la sensazione di accecamento, visione di anelli di luce).

Non comune: iperemia degli occhi (come le congiuntive), fotofobia, dolore agli occhi, fotopsia, disturbi congiuntivali, disturbi di lacrimazione.

Raro: Irritazione oculare, gonfiore o edema degli occhi e delle palpebre, astenopia, occhi secchi.

Molto raro: Midriasi, decolorazione sclerale, esoftalmo, emorragia retinica.

Non nota: Difetti del campo visivo, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteriosa (NAION; vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), occlusione dei vasi retinici.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigo, tinnito.

Ci sono rapporti casi singoli di perdita uditiva unilaterale o bilaterale fino alla sordità (irreversibile), in parte insieme a tinnito e/o vertigini. Non è stato chiarito se questi siano causalmente legati all'uso degli inibitori della PDE5, compreso il sildenafil.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: fibrillazione atriale, infarto miocardico.

Non noto: Aritmia ventricolare, angina pectoris instabile, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Comune: flushing/hot flush.

Non comune: ipotonia.

Raro: ipertonia, ictus.

Non nota: attacco ischemico transitorio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale.

Non comune: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, nausea.

Non comune: vomito, bocca secca, dolore addominale superiore, bruciore di stomaco.

Raro: ipestesia orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, dolore alle estremità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: erezione aumentata, priapismo.

Patologie generali e condizioni relative alle sede di somministrazione

Non comune: stanchezza, dolore al petto, sensazione di calore.

Raro: irritabilità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi, volontari sani hanno ricevuto dosi orali singole fino a 800 mg di sildenafil. La natura degli effetti avversi osservati era simile a quelli osservati a dosi inferiori, mentre l'incidenza e la gravità erano aumentate. Dosi di 200 mg non hanno aumentato l'efficacia ma hanno aumentato l'incidenza degli effetti avversi (mal di testa, vampate, vertigini, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, le misure standard di supporto devono essere avviate secondo la necessità. Poiché il sildenafil è altamente legato alle proteine e difficilmente eliminato per via renale, non ci si aspetta che la dialisi acceleri la clearance.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G04BE03

Meccanismo d'azione

Sildenafil NOBEL è un trattamento orale per la disfunzione erettile. In modo naturale, cioè durante la stimolazione sessuale, la funzione erettile compromessa viene ripristinata aumentando il flusso di sangue nel pene.

Il meccanismo fisiologico responsabile dell'erezione del pene coinvolge il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L'ossido di azoto attiva l'enzima guanil- ciclasi, che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) provocando il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso, che permette l'afflusso di sangue.

Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Il sildenafil agisce perifericamente sull'erezione. Il sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul tessuto isolato del corpo cavernoso umano, ma aumenta l'effetto rilassante di NO su questo tessuto. Quando la stimolazione sessuale provoca l'attivazione della via NO/cGMP, il sildenafil ha un effetto inibitorio sulla fosfodiesterasi PDE5, causando un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché il sildenafil sviluppi l'effetto farmacologico benefico previsto.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che sildenafil ha una selettività per la PDE5.

Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore per la PDE5 che per la PDE6 coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate, ha una selettività 80 volte superiore per la PDE5 che per la per la PDE1 e una selettività superiore oltre 700 volte che per la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività di sildenafil per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3, l'isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.

Farmacodinamica

Sistema cardiovascolare

La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di sildenafil 100 mg in 14 pazienti con grave coronaropatia (stenosi >70% di almeno un'arteria coronaria), la pressione sanguigna media sistolica e diastolica a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sanguigna sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha influenzato la gittata cardiaca e non ha compromessa la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronarie stenotiche.

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato 144 pazienti con disfunzione erettile e angina pectoris stabile cronica sottoposti a test da sforzo che assumevano regolarmente medicinali antianginosi (ad eccezione dei nitrati). I risultati non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti tra sildenafil e placebo per quanto riguarda il tempo intercorso per limitare l'angina.

Il sildenafil ha provocato una piccola e transitoria riduzione della pressione sanguigna, che nella maggior parte dei casi non ha portato a manifestazioni clinicamente rilevanti.

In media, le riduzioni massime della pressione sanguigna in piedi dopo la somministrazione orale di 100 mg erano 8,3 mmHg sistolici, 5,3 mmHg diastolici. Questa riduzione della pressione sanguigna riflette l'effetto vasodilatatore del sildenafil, probabilmente dovuto all'aumento dei livelli di cGMP nella muscolatura liscia vascolare.

Disturbi visivi

In alcuni soggetti, con l'ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un'ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Sildenafil non altera l'acutezza visiva o il senso cromatico. In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all'età, l'impiego di sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative dei test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).

Spermiogramma

Non sono stati osservati cambiamenti nella motilità o nella morfologia dello sperma quando una singola dose orale di sildenafil (100 mg) è stata somministrata a volontari sani.

Efficacia clinica

Due studi clinici hanno esaminato la finestra temporale entro la quale il sildenafil può indurre un'erezione in risposta alla stimolazione sessuale. Un'indagine con la pletismografia peniena (RigiScan) in pazienti a digiuno ha mostrato che il 60% di rigidità del pene (necessaria per il rapporto sessuale) è stato raggiunto con il sildenafil entro una media di 25 min (range 12-37 min). In un altro studio RigiScan, il sildenafil era ancora in grado di indurre un'erezione 4-5 ore dopo l'ingestione orale in risposta alla stimolazione sessuale.

In un'analisi di studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo su 700 (placebo) o 1300 (sildenafil) anni di osservazione dei pazienti, non c'è stata alcuna differenza nel tasso di incidenza di infarto miocardico o di mortalità cardiovascolare nei pazienti che assumevano sildenafil o placebo. Il tasso di infarto miocardico è stato di 0,3 per 100 anni-paziente per gli uomini che assumevano sildenafil o placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il sildenafil viene assorbito rapidamente. I livelli plasmatici massimi osservati sono raggiunti entro 30-120 min (media: 60 min) dopo la somministrazione orale in stato di digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range: 25-63%). Dopo l'ingestione orale di sildenafil, quando il farmaco viene impiegato al range posologico raccomandato (25-100 mg), la AUC e la C_max aumentano in proporzione alla dose.

Quando le compresse pellicolate di sildenafil vengono assunte con un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento è ridotto, il t_max è ritardato in media di 60 minuti, mentre la C_max è ridotta in media del 29%. Nel complesso, tuttavia, la biodisponibilità (AUC) è stata ridotta solo dell'11%, che dovrebbe essere clinicamente insignificante.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V_SS) è di 105 l, che indica la distribuzione ai tessuti. Il sildenafil e il suo principale metabolita in circolo N-desmetil sono entrambi presenti in circa il 96% di forma legata alle proteine plasmatiche. Il legame proteico è indipendente dalla concentrazione totale del farmaco.

Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell'eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0.0002% (media 188 ng) della dose somministrata.

Metabolismo

Il sildenafil è metabolizzato principalmente per via epatica dagli isoenzimi microsomiali CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via minore). Il metabolita principale circolante risulta dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita mostra un effetto inibitorio su PDE5 in vitro che è circa il 50% di quello del composto immodificato, con un profilo simile di selettività PDE a quello del composto immodificato. I livelli plasmatici di questo metabolita rappresentano circa il 40% di quelli osservati per il sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato.

Eliminazione

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/h con un'emivita terminale di 3-5 ore. Il sildenafil viene escreto prevalentemente sotto forma di metaboliti, circa l'80% attraverso le feci e circa il 13% per via renale. Il sildenafil invariato e il suo metabolita attivo N-desmetil sono eliminati per via renale solo in piccole quantità (<4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), la clearance del sildenafil è stata ridotta, con conseguente aumento dell'AUC (85%) e della C_max (47%) rispetto ai soggetti della stessa età con funzione epatica normale. La farmacocinetica del sildenafil in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) non è stata studiata (vedere «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Nei soggetti con compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil non differisce significativamente da quella dei soggetti che non presentano compromissione renale della stessa età.  Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 50 mg, la C_max e l'AUC del metabolita N-desmetil erano aumentate in media del 73% e del 126%, rispettivamente. Nei soggetti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la clearance del sildenafil è stata ridotta e ha portato ad aumenti dell'AUC (del 100%) e della C_max (dell'88%) rispetto ai soggetti di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. L'AUC del metabolita N-desmetil è stata aumentata di tre volte e la C_max del 79% nei soggetti con grave insufficienza renale.

Pazienti anziani

I soggetti anziani sani (65 anni o più) hanno mostrato una diminuzione della clearance del sildenafil, con livelli plasmatici di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori rispetto ai soggetti sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze età-correlate nel legame delle proteine plasmatiche, il corrispondente aumento dei livelli plasmatici di sildenafil libero era di circa il 40%.

Dati preclinici

I dati preclinici non indicano un particolare pericolo per gli esseri umani. Questo si basa sui soliti studi per determinare la farmacologia di sicurezza, la tossicità a dosi ripetute, la genotossicità, la cancerogenicità, la tossicità riproduttiva e la tossicità dello sviluppo.

Negli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli, dopo l'applicazione orale del sildenafil non sono stati osservati effetti teratogeni, compromissione della fertilità o effetti negativi sullo sviluppo peri-postnatale della prole.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), nella confezione originale, protetto dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67646 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch.

Stato dell'informazione

Giugno 2016.

Composition

Principes actifs

Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Excipients

Calcii hydrogenophosphas (E341), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468) (corresp. sodium: 0.52 mg (comprimés pelliculés 25 mg), 1.05 mg (comprimés pelliculés 50 mg) et 2.10 mg (comprimés pelliculés 100 mg)), Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).

Enrobage: Poly (alcohol vinylicus) (E1203), Macrogolum (E1521), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Indigocarmine (E132), Ferri oxidum flavum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg (sans rainure de fragmentation), 50 mg (avec rainure de fragmentation, sécables) et 100 mg (avec rainure de fragmentation, quadrisécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Sildénafil NOBEL est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme. Sildénafil NOBEL ne peut agir qu'en réponse à une stimulation sexuelle.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 50 mg. Elle sera prise en cas de besoin environ une heure avant un rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance observées, la dose pourra être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. Sildénafil NOBEL ne doit pas être pris plus d'une fois par jour. Si le sildénafil est pris avec de la nourriture, l'installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique: Absorption»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, on optera pour une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Aucune étude n'a inclus de patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30-80 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il faut choisir une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Patients âgés

La clairance du sildénafil étant réduite chez le sujet âgé, la dose initiale ne devrait pas dépasser 25 mg (voir «Pharmacocinétique»). La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Les risques cardiovasculaires de ce collectif d'âge doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de ce médicament n'est pas indiquée chez des personnes de moins de 18 ans.

Patients présentant d'autres maladies sous-jacentes

Ritonavir: la co-administration de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si toutefois la prescription du sildénafil à un patient sous ritonavir s'avère indispensable, la dose maximale de sildénafil ne devra pas dépasser 25 mg en 48 heures.

Inhibiteurs du CYP3A4: pour les patients traités simultanément par un inhibiteur du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine, saquinavir; pour le ritonavir, voir plus haut), on prescrira une dose initiale de 25 mg de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Antagonistes des récepteurs α: afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil. De plus, l'instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de Sildénafil NOBEL doivent être pris par voie orale, environ une heure avant un rapport sexuel.

Contre-indications

On a pu montrer que le sildénafil potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi l'administration de Sildénafil NOBEL à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (par ex. la molsidomine, des autres vasodilatateurs coronariens avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d'amyle), dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, ou d'autres dérivés nitrés pendant un traitement avec le sildénafil.

L'utilisation concomitante de sildénafil et de stimulateurs de la guanylate cyclase comme le riociguat est contre-indiquée en raison d'un effet hypotenseur additif.

Chez les patients à qui une activité sexuelle est déconseillée (par ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire grave telle qu'angor instable ou insuffisance cardiaque sévère), les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, comme le sildénafil, ne doivent pas être utilisés.

Sildénafil NOBEL est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Avant de considérer un traitement médicamenteux, une anamnèse et un examen physique du patient seront réalisés afin d'établir le diagnostic de dysfonction érectile et de déterminer ses causes.

La sécurité du sildénafil n'ayant pas été étudiée dans les groupes de patients suivants (non inclus dans des études cliniques), l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces groupes de patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), patients ayant récemment souffert d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde, patients présentant une affection cardiovasculaire sévère telle qu'insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital ainsi qu'une maladie dégénérative héréditaire connue de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).

Dérivés nitrés

Les patients atteints d'une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités avec des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale (voir «Interactions»). Bien que les concentrations plasmatiques de sildénafil 24 h après la prise soient bien inférieures aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 h après la prise de sildénafil. Le patient devra en être informé par le médecin.

En cas de besoin correspondant, on ignore à quel moment il est possible d'administrer sans risque des dérivés nitrés à des patients ayant pris de sildénafil. Les concentrations plasmatiques d'une dose unique de 100 mg du sildénafil prise par des volontaires sains sont d'environ 2 ng/ml 24 h après la prise, alors que les pics plasmatiques sont de 440 ng/ml environ. Chez des patients âgés (>65 ans), des patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), ainsi que chez des patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par ex. l'érythromycine), les concentrations plasmatiques de sildénafil, 24 h après la prise, étaient toutefois 3 à 8 fois plus élevées que chez des volontaires sains.

Risques cardiovasculaires

Avant l'instauration de chaque traitement de la dysfonction érectile, le statut cardiovasculaire du patient doit être pris en compte étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque. Vu ses propriétés vasodilatatrices, le sildénafil provoque un abaissement, léger et passager, de la tension artérielle (voir «Propriétés/Effets») et renforce donc l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Par exemple, les patients ayant souffert récemment d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde ne devraient prendre du sildénafil que si le médecin prescripteur juge appropriée une reprise de l'activité sexuelle.

Des infarctus aigus du myocarde ont rarement été décrits après l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Beaucoup de ces événements sont survenus pendant ou juste après l'activité sexuelle. Dans des cas isolés, des événements ont été décrits comme s'étant produits juste après la prise de sildénafil sans activité sexuelle. Des AVC ont aussi rarement été décrits en rapport avec le sildénafil. Un éventuel lien direct de causalité entre ces événements et la prise de sildénafil n'a pu être établi de manière définitive jusqu'ici. Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles ont été inclus des patients sans facteurs de risque cardiovasculaire aigus ou sévères (critères d'exclusion cardiovasculaires: hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), AVC ou infarctus du myocarde récents, affection cardiovasculaire sévère telle qu'une insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital), l'incidence des décès et des infarctus du myocarde était identique sous sildénafil et sous placebo.

Le sildénafil possède des qualités vasodilatatrices, qui induisent une chute passagère de la tension artérielle. Chez la plupart des patients, cette chute de tension n'a que des conséquences minimes. Avant de prescrire du sildénafil, le médecin devra cependant évaluer scrupuleusement si l'effet vasodilatateur de cette substance ne risque pas de porter atteinte aux patients souffrant de certaines maladies sous-jacentes, en particulier en association à un rapport sexuel. Une hypersensibilité accrue aux substances vasodilatatrices subsiste en particulier en cas d'obstruction systolique ventriculaire gauche (par ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ainsi qu'en cas de syndrome de Shy-Drager, maladie rare se manifestant par une altération grave du mécanisme autonome de contrôle de la pression artérielle.

Alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients sous traitement alpha-bloquant, car leur administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir «Interactions»). L'apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 h suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil. L'instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg. Par ailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir lorsque des symptômes d'hypotension orthostatique apparaissent.

Interaction avec des stimulateurs de la guanylate cyclase

Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) induisent des modifications du cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d'action différents, les deux classes de substances exercent une action vasodilatatrice. Lorsque, sous l'association des deux modes d'action, le taux de cGMP augmente, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec augmentation du risque d'hypotension symptomatique est à craindre (voir aussi «Interactions»). Sildenafil NOBEL ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.

Effets sur la vision

Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildénafil NOBEL, en cas de perte subite de la vue au niveau d'un œil ou des deux yeux et qu'il doit consulter un médecin. Un tel événement est peut-être le signe d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), entraînant une diminution de l'acuité visuelle et pouvant même avoir pour conséquence une cécité définitive. D'après la littérature, l'incidence annuelle de NAION dans la population générale est de 2.5-11.8 cas pour 100'000 hommes d'âge ≥50 ans par an.

Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NAION ont été observés dans un rapport temporel avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risque antérieurs pour le développement d'une NAION tels que rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge de 50 ans et plus, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.

Dans une étude d'observation, on a étudié si une administration épisodique récente d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe) était en relation avec l'apparition aiguë d'une NAION. Les résultats ont montré qu'après la prise d'inhibiteurs de la PDE5, l'élévation du risque était environ du double en 5 temps de demi-vie. Les personnes qui ont déjà présenté une NAION ont un risque accru de récidive de NAION et de NAION de l'autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil doivent être prescrits avec prudence chez ces patients et uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques.

Les médecins doivent également informer leurs patients de ce risque. En outre, il faudra rechercher dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 chez ce type de patients peut également conduire à d'autres effets indésirables en raison de leurs propriétés vasodilatatrices (voir «Effets indésirables»).

Priapisme et malformations anatomiques du pénis

Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été signalés au cours de la surveillance post-marketing du sildénafil. Il faut avertir les patients du fait que, si une érection dure plus de 4 h, ils doivent consulter sans délai un médecin. Le priapisme constitue une urgence urologique. Un priapisme qui n'est pas traité immédiatement peut engendrer des lésions des tissus du pénis et une perte définitive de la puissance sexuelle.

Chez des patients présentant des malformations anatomiques du pénis (par ex. angulation, fibrose dans la zone du corps caverneux, Induratio penis plastica) ainsi que chez des patients atteints de pathologies prédisposant au priapisme telles que drépanocytose, myélome multiple ou leucémie, le sildénafil doit être utilisé avec prudence.

Traitement concomitant avec le ritonavir

La co-administration de sildénafil et de ritonavir est déconseillée (voir «Interactions»). Le cas échéant, une dose maximale de 25 mg de sildénafil par 48 heures ne doit pas être dépassée.

Hémostase

Le sildénafil ne modifie pas le temps de saignement, même en cas de prise concomitante d'acide acétylsalicylique. Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont toutefois indiqué que le sildénafil renforce l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (un donneur de monoxyde d'azote).

Aucune donnée concernant l'administration de sildénafil à des patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère peptique actif n'est disponible. L'administration de Sildénafil NOBEL à ces patients n'aura donc lieu qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Autres précautions

Il n'existe aucune étude concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du sildénafil en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres procédés de traitement d'une dysfonction érectile. Le recours à de telles associations thérapeutiques est par conséquent déconseillé.

Il n'existe aucune étude concernant la sécurité d'emploi du sildénafil chez les patients souffrant d'une dysfonction érectile et recevant un traitement au long cours par sildénafil en raison d'une hypertension artérielle pulmonaire. Chez ces patients, l'administration concomitante de Sildénafil NOBEL est donc déconseillée.

L'utilisation de Sildénafil NOBEL n'est pas indiquée chez les femmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du sildénafil

Études in vitro

Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l'isoenzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci. On peut donc supposer que la concentration plasmatique de sildénafil augmente lorsqu'il est administré simultanément avec un inhibiteur du CYP3A4 et diminue lorsqu'il est administré simultanément avec un inducteur du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine).

Études in vivo

L'administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d'un inhibiteur de la protéase du VIH et puissant inhibiteur du P450, à savoir le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg 2×/j), a causé une multiplication par 4 de la C_max du sildénafil et par 11 de son AUC. Au bout de 24 h, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient toujours de 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ceci concorde avec le fait que le ritonavir a un effet marqué sur toute une série de substrats du cytochrome P450.

L'administration concomitante de sildénafil (dose unique de 25 mg) et d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'indinavir à l'état d'équilibre (800 mg/j), a entraîné une multiplication par 4.4 de l'AUC du sildénafil chez 6 patients atteints du VIH au cours d'une étude.

L'administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg 3×/j), également puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2.4 de la C_max de sildénafil et par 3.1 de l'AUC de sildénafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez des patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, 2×/j pendant cinq jours, l'exposition systémique au sildénafil (AUC) était 2.8 fois plus importante après la prise d'une dose unique de 100 mg de sildénafil.

L'administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur faible du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.

On peut s'attendre à ce que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme l'itraconazole, le voriconazole ou la clarithromycine exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique de sildénafil.

En cas d'administration concomitante de sildénafil et d'un inhibiteur du CYP3A4, on considérera donc la prescription d'une dose initiale de 25 mg.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut également augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3×/j) et de bosentan (125 mg 2×/j), antagoniste de l'endothéline et inducteur du CYP3A4 (modéré), du CYP2C9 et, éventuellement, du CYP2C19, a provoqué une baisse de l'ASC du sildénafil de 62.6% et de la C_max du sildénafil de 55.4%. Pour les inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, on s'attend à une diminution supérieure des concentrations plasmatiques du sildénafil.

L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant 3 jours) n'a fait apparaître aucun effet significatif de cet antibiotique sur l'AUC, la C_max, le t_max, le taux d'élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.

La biodisponibilité du sildénafil n'a pas été modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).

Bien que l'on ne dispose pas d'études d'interaction spécifiques pour tous les médicaments, l'analyse des données pharmacocinétiques provenant des études cliniques menées à ce jour n'a mis en évidence aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du sildénafil lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la CYP2C9 (comme le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), d'inhibiteurs de la CYP2D6 (comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et autres diurétiques apparentés, de diurétiques de l'anse et de diurétiques d'épargne potassique, d'IEC, d'inhibiteurs calciques, d'antagonistes des récepteurs β.

Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres substances

Études in vitro

Le sildénafil inhibe légèrement les isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI₅₀ >150 µM) du cytochrome P450. Comme les pics plasmatiques du sildénafil sont de 1 µM environ après la prise d'une dose recommandée, il semble improbable que Sildénafil NOBEL modifie la clairance des substrats de ces isoenzymes.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction du sildénafil avec des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.

Études in vivo

Au cours d'études cliniques d'interaction, l'administration concomitante de sildénafil (50 mg) n'a fait apparaître aucune interaction significative avec le tolbutamide (250 mg) ni avec la warfarine (40 mg), deux substances qui sont métabolisées par le CYP2C9. Des cas isolés d'interaction avec la warfarine (prolongement du temps de prothrombine) ont cependant été signalés au cours de la surveillance post-marketing.

On ne peut exclure avec certitude un effet sur l'anticoagulation par la phenprocoumone ou l'acénocoumarol, tous deux distribués en Suisse. Une surveillance étroite des patients sous ces anticoagulants est donc nécessaire lors de traitement concomitant avec le sildénafil.

En cas d'administration concomitante, le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3×/j) a causé une augmentation de l'AUC et de la C_max du bosentan (125 mg 2×/j) de 49.8% et 42% respectivement.

Le sildénafil (100 mg) n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir et du ritonavir, des inhibiteurs de la protéase du VIH, tous deux substrats du CYP3A4.

Interactions pharmacodynamiques

Dérivés nitrés

Il a pu être démontré que sildénafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc. C'est pourquoi l'administration concomitante de sildénafil et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d'azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée. Chez des patients atteints d'angor stable et ayant pris, dans le cadre d'études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement appréciable a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 heures. L'effet de la prise de nitroglycérine plus d'une heure après celle de sildénafil n'a pas été étudié.

Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d'entretien avec du mononitrate d'isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement appréciable de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n'ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 heures après la prise.

Le nicorandil est une substance active qui agit simultanément comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison du composant dérivé nitré, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.

Stimulateurs de la guanylate cyclase

Dans des modèles animaux, une action additive sur la tension artérielle a été observée lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). A de hautes doses, des effets synergiques sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Des effets hémodynamiques additifs ont également été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildénafil NOBEL et de stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.

Antihypertenseurs

L'administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L'apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d'interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.

Dans une étude d'interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l'amlodipine (5 mg ou 10 mg). Ceci a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurée en position couchée.

Au cours d'une analyse, le profil de sécurité du sildénafil n'a pas différé entre les patients qui avaient reçu, en plus de cette médication, un placebo ou l'un des médicaments antihypertenseurs des classes suivantes: diurétiques, antagonistes des récepteurs β, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, ganglioplégiques, inhibiteurs calciques et antagonistes des récepteurs α ou autres antihypertenseurs (vasodilatateurs directs et médicaments à action centrale).

De très rares cas d'hypotension ont été décrits au cours de la surveillance post-marketing sur le traitement concomitant avec un antagoniste de l'angiotensine II ou un IEC. On ignore encore si les effets indésirables rapportés dans ces cas sont imputables à la prise du sildénafil seul, à une interaction médicamenteuse possible entre le sildénafil et l'antihypertenseur pris en même temps, à l'affection cardiovasculaire préexistante ou à une aggravation de celle-ci.

Autres médicaments

Le sildénafil (50 mg) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.8‰ (80 mg/dl).

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Sildénafil NOBEL n'est pas indiquée chez les femmes.

Il n'existe aucune étude adéquate et contrôlée portant sur des femmes enceintes ou allaitantes (voir aussi «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l'apparition de vertiges et de troubles visuels parfois de longue durée, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle au Sildénafil NOBEL avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Ceci devra également être considéré si le patient doit exercer des activités requérant l'aptitude à une différenciation précise des couleurs.

Effets indésirables

Les données concernant la sécurité de sildénafil sont issues d'un ensemble de 74 études cliniques contrôlées contre placebo, ainsi que de la surveillance post-marketing.

Les effets indésirables les plus fréquemment décrits chez les patients traités par le sildénafil ont été céphalées, bouffées congestives, dyspepsie, congestion nasale et vertiges.

Tous les effets indésirables médicalement importants, observés pendant l'utilisation de sildénafil dans les études cliniques et/ou au cours de la surveillance post-marketing, sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnus (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Infections et infestations

Occasionnels: rhinite.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14.0%).

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: somnolence, hypoesthésie.

Rares: syncopes, convulsions (événements aussi bien uniques que récidivants).

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, altération de la vision des couleurs et autres troubles visuels (comme une sensation d'être ébloui ou la vision d'anneaux lumineux).

Occasionnels: hyperémie oculaire (par ex. de la conjonctive), photophobie, douleurs oculaires, photopsie, troubles conjonctivaux, trouble lacrymaux.

Rares: irritations oculaires, gonflement ou œdème oculaire/palpébral, asthénopie, sécheresse oculaire.

Très rares: mydriase, décoloration sclérale, exophtalmie, hémorragie rétinienne.

Inconnus: déficit du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges, acouphènes.

Des cas isolés de diminution de l'acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu'à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés. Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, n'est pas établi.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie, palpitations.

Rares: fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.

Inconnus: arythmie ventriculaire, angor instable, mort subite d'origine cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées congestives/bouffées de chaleur.

Occasionnels: hypotension.

Rares: hypertension, AVC.

Inconnus: accidents ischémiques transitoires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: congestion nasale.

Occasionnels: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie, nausées.

Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale haute, brûlures d'estomac.

Rares: hypoesthésie orale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: myalgies, douleurs dans les membres.

Affections des organes de reproduction et du sein

Inconnus: érection renforcée, priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: fatigue, douleurs mammaires, sensation de chaleur.

Rares: irritabilité.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 800 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes qu'aux doses plus faibles; seules leur incidence et leur sévérité ont été plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas apporté une efficacité supérieure du produit mais ont augmenté l'incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées congestives, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).

En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s'imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu'il n'est que peu éliminé par voie rénale, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.

Propriétés/Effets

Code ATC

G04BE03

Mécanisme d'action

Sildénafil NOBEL est un traitement oral de la dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c'est-à-dire lors d'une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l'afflux sanguin dans le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis comporte la libération de monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux lors d'une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote active une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui a pour effet d'augmenter la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Il s'ensuit une relaxation de la musculature lisse des corps caverneux, ce qui permet l'afflux de sang.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc; cette enzyme présente au niveau des corps caverneux est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil agit sur l'érection de manière périphérique. Ainsi, le sildénafil n'exerce aucun effet relaxant direct sur un tissu isolé du corps caverneux humain, mais renforce l'effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque, du fait d'une stimulation sexuelle, la voie métabolique du NO/GMPc est activée, le sildénafil inhibe la PDE5, ce qui entraîne une élévation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse produire l'effet pharmacologique escompté et adéquat.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son action est plus puissante sur la PDE5 que sur les autres isoenzymes connus de la phosphodiestérase. Il a une sélectivité 10 fois plus importante pour la PDE5 que pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction rétinienne. Aux doses maximales recommandées, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 80 fois plus élevée que pour la PDE1 et plus de 700 fois plus élevée que pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l'isoenzyme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc, impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Pharmacodynamique

Système cardiovasculaire

La prise de doses orales uniques de 100 mg de sildénafil n'a pas provoqué de modifications cliniquement significatives de l'ECG chez des volontaires sains.

Dans une étude examinant les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie sévère (sténose de >70% sur au moins une coronaire), les valeurs moyennes de tension systolique et diastolique au repos ont diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à l'inclusion. La tension pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas entravé la perfusion des artères coronaires sténosées.

Dans une étude d'effort en double aveugle placebo-contrôlée chez 144 patients souffrant de dysfonction érectile et d'angor chronique stable régulièrement traités par des anti-angineux (à l'exclusion de dérivés nitrés), aucune différence cliniquement significative au niveau du temps jusqu'à l'apparition d'un angor contraignant à l'arrêt de l'étude n'a été constatée sous sildénafil par rapport au placebo.

Le sildénafil abaisse légèrement et de manière passagère la tension artérielle; dans la majorité des cas, cette baisse ne se traduit par aucune manifestation clinique significative.

En moyenne, la baisse tensionnelle maximale en position debout était de 8.3 mmHg pour la pression systolique et de 5.3 mmHg pour la pression diastolique après la prise de 100 mg par voie orale. Cette baisse tensionnelle reflète l'effet vasodilatateur du sildénafil, probablement en relation avec des taux plus élevés de GMPc dans la musculature lisse des vaisseaux sanguins.

Troubles visuels

Des modifications légères et passagères de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez quelques-uns des participants aux études cliniques 1 heure après la prise de 100 mg (test de Farnsworth-Munsell sur 100 couleurs); 2 heures après la prise, ces modifications avaient disparu. Le mécanisme à l'origine de la modification de la perception des couleurs est probablement lié à l'inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans la transmission des images à la rétine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la perception des contrastes. Dans une petite étude placebo-contrôlée sur 9 patients atteints de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge) documentée au stade précoce, le sildénafil en dose unique de 100 mg n'a pas produit de changements significatifs dans les résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).

Spermogramme

L'administration d'une dose orale unique de sildénafil (100 mg) à des volontaires sains n'a pas donné lieu à des modifications de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Efficacité clinique

Deux études cliniques ont étudié de manière ciblée dans quel intervalle de temps le sildénafil peut induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. L'utilisation d'un pléthysmographe pénien (RigiScan) dans le cadre d'un essai portant sur des patients à jeun a montré qu'une érection à 60% (rigidité nécessaire pour avoir un rapport sexuel) était atteinte en l'espace de 25 minutes en moyenne (entre 12 et 37 minutes). Dans un autre essai utilisant RigiScan, il s'est avéré que le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la prise.

Une analyse d'études cliniques en double aveugle placebo-contrôlées sur 700 et 1300 patients-années de suivi (resp. sous placebo et sous sildénafil) n'a révélé aucune différence entre les patients traités par sildénafil et ceux sous placebo sur le plan de l'incidence d'infarctus du myocarde ou de la mortalité cardiovasculaire. Le taux d'infarctus du myocarde était de 0.3 pour 100 patients-années chez des hommes traités par sildénafil ou un placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Chez des sujets à jeun, les pics plasmatiques sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après une prise par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose orale est de 41% (extrêmes: 25-63%). L'AUC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose orale de sildénafil lorsque celle-ci se situe dans l'intervalle posologique recommandé (25 à 100 mg).

La prise de comprimés pelliculés de sildénafil avec un repas très riche en graisses réduit le taux d'absorption; le t_max est prolongé de 60 minutes en moyenne tandis que la C_max diminue de 29% en moyenne. Au total, la biodisponibilité (AUC) n'a toutefois été diminuée que de 11%, ce qui ne devrait pas avoir de signification clinique.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.

90 minutes après l'administration du sildénafil (dose unique de 100 mg) à des volontaires sains, moins de 0.0002% (188 ng en moyenne) de la quantité administrée a été retrouvé dans l'éjaculat.

Métabolisme

Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ceci démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance-mère avec un profil de sélectivité pour les PDE similaire à celui de la substance-mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé.

Élimination

La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Le sildénafil est surtout éliminé sous forme de métabolites, à 80% environ dans les fèces et à 13% environ par voie rénale. Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est éliminée par voie rénale (moins de 4% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez des volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la C_max (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s'est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la C_max et l'AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la C_max (de 88%) par rapport aux volontaires de même dont les reins étaient sains. En cas d'insuffisance rénale grave, l'AUC du métabolite N-déméthylé était multipliée par trois et sa C_max avait augmenté de 79%.

Patients âgés

Chez des volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-déméthylé étant d'environ 90% supérieurs à ceux observés chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Compte tenu du fait que la fixation protéique se modifie avec l'âge, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Données précliniques

Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme. Cette assertion se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogénité, la toxicité reproductive et la toxicité sur le développement.

Des études sur la reproduction menées sur des rats et des lapins après administration orale de sildénafil n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, d'altération de la fertilité ou d'effets indésirables sur le développement péri-/postnatal des descendants.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C), dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67646 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma AG, 6343 Risch.

Mise à jour de l’information

Juin 2016.