Пиперациллин-Тазобактам Милан сухое вещество 4 г / 0,5 г 1 флакон

Состав

Активные ингредиенты : Пиперациллин (Пиперациллин натрия), Тазобактам (Тазобактам натрия).

Вспомогательные материалы : нет.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

1 флакон Пиперациллин-Тазобактам Милан 2 г-0,25 г содержит:

Praeparatio cryodesiccata: Пиперациллин 2,0 г на Пиперациллин натрия, Тазобактам 0,25 г на Тазобактам per vitro.

1 флакон Пиперациллин-Тазобактам Милан 4 г-0,5 г содержит:

Praeparatio cryodesiccata: пиперациллин 4,0 г на Piperacillinum-Natricum, тазобактам 0,5 г на тазобактам pro vitro.

Показания / возможные применения

Пиперациллин-Тазобактам Милан показан для лечения следующих системных и / или местных инфекций, при которых обнаружены или подозреваются чувствительные патогены:

Взрослые люди

• Респираторные инфекции;
• Инфекции почек и нижних мочевыводящих путей;
• Внутрибрюшные инфекции, включая гепатобилиарные инфекции;
• Инфекции кожи и мягких тканей;
• Инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом и / или нейтропенией;
• Сепсис, в том числе сепсис.

В угрожающих ситуациях терапия Пиперациллин-Тазобактамом Милан может быть начата до получения антибиотикограммы.

При необходимости (угроза общей бактериальной инфекции, тяжелые инфекции, неизвестные или менее чувствительные возбудители, пациенты со слабой иммунной системой, суперинфекциями) возможна комбинированная терапия с другими бактерицидными веществами.

При лечении пациентов с нейтропенией Пиперациллин-Тазобактам Милан следует комбинировать с аминогликозидами в обычной дозировке.

Дети (от 2 до 12 лет)

Пиперациллин / тазобактам показан госпитализированным детям для лечения внутрибрюшных инфекций, включая гепатобилиарные инфекции.

Эффективность и безопасность не изучались у детей младше 2 лет по этим показаниям.

Следует соблюдать официальные рекомендации по правильному применению антибиотиков, особенно рекомендации по применению для предотвращения повышения устойчивости к антибиотикам.

Дозировка / применение

Взрослые и подростки от 12 лет

Обычная дозировка

Обычная дозировка составляет 2,25-4,5 г Пиперациллина-Тазобактама Милан 3 раза в сутки.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может варьироваться от 2,25 г до 4,5 г Пиперациллина-Тазобактама Милан, вводимого 3-4 раза в день.

Рекомендуемая суточная доза обычно составляет от 100 до 200 мг Пиперациллина на кг массы тела.

Особые инструкции по дозировке

Почечная недостаточность / пациенты, находящиеся на гемодиализе

Из-за потенциальной нефротоксичности пиперациллин / тазобактам следует использовать только с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на гемодиализе (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Побочные эффекты»).

Пациентам с почечной недостаточностью внутривенное введение следует адаптировать к соответствующей степени нарушения функции почек. Ниже приведены рекомендуемые суточные дозы:

* Максимальная суточная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама. Поскольку гемодиализ удаляет около 31% пиперациллина и 39% тазобактама за 4 часа, после каждого периода диализа следует вводить дополнительную дозу 2 г пиперациллина / 250 мг тазобактама.

Примечание . Перитонеальный диализ удаляет только 5% пиперациллина и 12% дозы тазобактама. Дополнительная доза, как при гемодиализе, не требуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается. Однако корректировка дозы для этой группы пациентов не требуется.

Дети (от 2 до 12 лет)

Пока не накоплен дополнительный опыт, Пиперациллин-Тазобактам Милан не следует применять у детей в возрасте до 2 лет и только для лечения внутрибрюшных инфекций у детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Рекомендуемая дозировка

Госпитализированные дети с внутрибрюшными инфекциями:

Для детей в возрасте от 2 до 12 лет с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг / кг (100 мг пиперациллина, 12,5 мг тазобактама) каждые 8 ​​часов.

Для детей с массой тела более 40 кг и с нормальной функцией почек следует соблюдать инструкции для взрослых, т.е. 4,5 г (4 г пиперациллина, 0,5 г тазобактама) каждые 8 ​​часов. Продолжительность лечения должна зависеть от тяжести инфекции и клинического и бактериологического прогресса пациента. Рекомендуется лечить от 5 до 14 дней.

Почечная недостаточность

Дети от 2 до 12 лет

Фармакокинетика Пиперациллина-Тазобактама Милан не изучалась у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется следующая корректировка дозировки:

Это изменение дозировки является приблизительным, каждый пациент должен внимательно следить за реакцией на препарат. Дозировку и интервал между приемами следует соответственно скорректировать.

Тип применения / приготовление готового раствора ср. Рубрика «Прочая информация, меры предосторожности при утилизации».

Противопоказания

Известная аллергия на бета-лактамы (включая пенициллины и цефалоспорины) или ингибиторы бета-лактамаз.

Предупреждения и меры предосторожности

Перед началом терапии пиперациллином / тазобактамом следует провести тщательное обследование в отношении предшествующих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам и другим аллергенам. У пациентов, получавших пенициллины, наблюдались серьезные и редко смертельные (анафилактические / анафилактоидные [включая шок]) реакции гиперчувствительности. Эти реакции чаще наблюдаются у людей, у которых в анамнезе было несколько аллергенов. Поэтому серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика и, при необходимости, применения адреналина или других экстренных мер.

Пиперациллин / тазобактам может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные эффекты с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. Главу «Побочные эффекты»). Поэтому за пациентами, у которых появляется сыпь, следует внимательно наблюдать, а лечение пиперациллином / тазобактамом следует прекратить, если поражение прогрессирует.

Систематические исследования функций органов, в том числе почечный и печеночный анализ, следует проводить в течение более длительного периода лечения.

Могут возникнуть лейкопения и нейтропения, особенно при длительном лечении. Поэтому следует проводить регулярные проверки кроветворения.

У некоторых пациентов, получавших β-лактамные антибиотики, наблюдались кровотечения. Эти реакции иногда были связаны с аномальными значениями тестов на коагуляцию, такими как время свертывания, агрегация тромбоцитов, протромбиновое время, и с большей вероятностью возникают у пациентов с почечной недостаточностью. Как только возникнет кровотечение, следует прекратить терапию антибиотиками и принять контрмеры.

Как и при лечении другими пенициллинами, прием высоких доз может вызвать неврологические осложнения в виде судорог. Это особенно актуально для пациентов с нарушением функции почек (см. Также «Передозировка»).

Как и в случае с другими антибиотиками, использование этого лекарства может привести к чрезмерному росту нечувствительных микробов (включая грибки). Во время лечения за пациентами следует тщательно наблюдать. При возникновении суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

Пиперациллин-Тазобактам Милан - это соединение, содержащее Na + (Пиперациллин-Тазобактам Милан содержит 54 мг натрия на 1 г пиперациллина), что может увеличить общее потребление натрия пациентом. Это следует учитывать, если пациенты соблюдают диету с ограничением потребления соли. Периодическое определение электролитов следует проводить у пациентов с низкими запасами калия, и следует учитывать возможность гипокалиемии у пациентов с низкими запасами калия, получающих цитотоксическое лечение или получающих диуретики или другие препараты, снижающие уровень калия.

Как и в случае с другими полусинтетическими пенициллинами, терапия Пиперациллином-Тазобактамом Милан может быть связана с повышенной частотой лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Нарушение функции почек

Из-за потенциальной нефротоксичности пиперациллин / тазобактам следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на гемодиализе (см. «Побочные эффекты»). Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, внутривенное введение следует адаптировать к соответствующей степени нарушения функции почек (см. «Дозировка / применение»).

В клиническом исследовании использование пиперациллина / тазобактама (по сравнению с другими антибиотиками) было связано с задержкой улучшения состояния почек (улучшение СКФ) у тяжелобольных пациентов. Это указывает на почечную токсичность пиперациллина / тазобактама. Эта задержка была обратимой после прекращения приема пиперациллина / тазобактама.

Одновременный прием пиперациллина / тазобактама и ванкомицина может быть связан с увеличением частоты возникновения острой почечной недостаточности (см. «Взаимодействие»).

Если диарея тяжелая и стойкая, следует рассмотреть вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит, который может быть опасным для жизни. Следовательно, в этих случаях следует немедленно прекратить прием Пиперациллина-Тазобактама Милани начать соответствующую терапию (например, тейкопланин или ванкомицин внутрь). Противопоказаны противоперистальтические препараты. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время или после лечения антибиотиками.

Взаимодействия

Антикоагулянты

Если одновременно вводятся высокие дозы гепарина, пероральные антикоагулянты и другие агенты, влияющие на систему свертывания крови и / или функцию тромбоцитов, параметры свертывания следует проверять чаще и регулярно контролировать.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида и Пиперациллина-Тазобактама Милан приводит к увеличению периода полувыведения и снижению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Макс. На концентрацию обоих веществ в плазме не влияет.

Ванкомицин

Исследования показали повышенную частоту острого поражения почек по сравнению с лечением одним ванкомицином у пациентов, которые одновременно получали пиперациллин / тазобактам и ванкомицин (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Согласно некоторым из этих исследований, взаимодействие зависит от дозировки ванкомицина. Руководства экспертов рекомендуют дозировать и поддерживать ванкомицин на минимальном уровне от 15 мг / л до 20 мг / л; это соответствует увеличению по сравнению с ранее опубликованными рекомендациями для целевого минимального уровня 5-10 мг / л. Чтобы достичь этих минимальных уровней, часто необходимо назначать более высокие дозы ванкомицина, чем рекомендованные производителем. Следовательно, повышенный риск нефротоксичности, вызванной ванкомицином, как сообщается в соответствии с этими рекомендациями

Фармакокинетических взаимодействий между Пиперациллином-Тазобактамом Милан и ванкомицином не наблюдалось.

Аминогликозиды

Инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином была показана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При одновременном применении Пиперациллина-Тазобактама Милан и тобрамицина наблюдается снижение t ½ , клиренса и AUC тобрамицина. Это могло быть связано с инактивацией тобрамицина в присутствии Пиперациллина-Тазобактама Милан. Тобрамицин образует микробиологически неактивный комплекс с пенициллином. Токсичность этого комплекса неизвестна.

Информацию об использовании пиперациллина / тазобактама с другими аминогликозидами можно найти в главе «Другая информация - несовместимости».

Миорелаксанты недеполяризующего типа

Одновременный прием Пиперациллина-Тазобактама Милан и Векурония продлевает нервно-мышечную блокаду Векурония. Из-за схожего механизма действия это взаимодействие применимо ко всем миорелаксантам недеполяризующего типа.

Метотрексат

Пиперациллин может снизить выведение метотрексата; Во избежание токсического действия метотрексата следует контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови.

Беременность / период лактации

Исследования на животных не показали тератогенности при внутривенном введении комбинации пиперациллин / тазобактам, но показали репродуктивную токсичность у крыс при внутривенном или внутрибрюшинном введении в дозах, токсичных для матери.

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований пиперациллина / тазобактама в комбинации или с пиперациллином или тазобактамом отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту.

Пиперациллин-Тазобактам Милан не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо.

Низкие концентрации пиперациллина выделяются с грудным молоком; концентрация тазобактама в грудном молоке не исследовалась. При использовании Пиперациллина-Тазобактама Милан кормление грудью не следует проводить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось. Однако могут возникнуть нежелательные эффекты (см. Соответствующий раздел), нарушающие эти способности.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом органов с учетом следующих определений: очень часто : ≥1 / 10 ; часто : <1/10, ≥1 / 100 ; нечасто : <1/100, ≥1 / 1000 ; редко : <1/1000, ≥1 / 10,000 ; очень редко : <1/10 000 ; неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто : вагинальная инфекция, кандидоз.

Редко: псевдомембранозный колит.

Также наблюдалась простуда.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто : тромбоцитопения, анемия, положительный прямой тест Кумбса, активированное частичное тромбопластиновое время увеличено.

Нечасто : лейкопения, пролонгированное протромбиновое время.

Редко : агранулоцитоз.

Неизвестно : нейтропения, панцитопения, тромбоцитоз, удлинение времени кровотечения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Как и в случае с другими β-лактамными антибиотиками, обратимая лейкопения (нейтропения) чаще возникает у пациентов, получающих длительную терапию и при более высоких дозах или в сочетании с лекарствами, вызывающими эти реакции.

Со стороны иммунной системы

Неизвестно : анафилактоидная реакция, анафилактическая реакция, анафилактоидный шок, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто : альбумин крови уменьшился, общий белок уменьшился.

Нечасто : гипокалиемия, снижение уровня глюкозы в крови.

Психиатрические расстройства

Часто : возбуждение, спутанность сознания, беспокойство, депрессия, галлюцинации, бессонница.

Неизвестно: бред.

Расстройства нервной системы

Часто : головокружение, головная боль.

Сердечное заболевание

Часто : тахикардия, брадикардия, аритмия, инфаркт миокарда.

Сосудистые заболевания

Часто: гипертония.

Нечасто : артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто : кашель.

Редко : носовое кровотечение.

Неизвестно : эозинофильная пневмония.

Также наблюдались одышка, фарингит и бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто : диарея (11,3%).

Часто : боли в животе, тошнота, рвота, запор, диспепсия.

Редко : стоматит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Общие : повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто : повышенный билирубин в крови.

Неизвестно : гепатит, желтуха, увеличение гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто : сыпь, кожный зуд.

Нечасто : крапивница, многоформная эритема, макулопапулезная сыпь.

Редко : острый токсический эпидермолиз.

Неизвестно : синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственный эффект с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острая генерализирующая пустулезная сыпь (AGEP), эксфолиативный дерматит, пурпура.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто : миалгия, артралгия.

Также наблюдалась миастения.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто : задержка мочи, дизурия, олигурия, гематурия, недержание мочи, повышенный креатинин крови, повышенный азот мочевины крови (АМК).

Неизвестно : тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Также наблюдалась протеинурия.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто : боль в груди, отек, недомогание, потливость, жажда, светобоязнь, лихорадка, реакция в месте инъекции.

Нечасто : озноб.

Также наблюдались боль и воспаление в месте инъекции, если раствор не был приготовлен, как рекомендовано, и ощущение тепла.

Побочные эффекты после запуска

Когда Пиперациллин-Тазобактам Милан сочетается с аминогликозидами, чаще возникают сыпь и диарея.

У пациентов с муковисцидозом терапия пиперациллином была связана с повышенной частотой лихорадки и сыпи.

Передозировка

Были постмаркетинговые отчеты о передозировке Пиперациллином-Тазобактамом Милан. О большинстве наблюдаемых явлений (включая тошноту, рвоту и диарею) также сообщалось при обычных терапевтических дозах.

Симптомы интоксикации

Судороги, гиперергические реакции, сильная диарея. В очень высоких дозах - особенно при одновременной почечной недостаточности - могут возникнуть судороги или возбуждение центральной нервной системы.

Терапия интоксикации

Конкретный антидот неизвестен. Следовательно, лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим, в зависимости от клинической картины пациента.

В экстренных случаях показаны все необходимые интенсивные лечебные мероприятия.

Избыточный уровень пиперациллина и тазобактама в сыворотке можно снизить с помощью диализа.

Противосудорожные препараты (такие как диазепам или барбитураты) могут быть показаны в случае двигательного возбуждения или судорожных состояний.

В случае тяжелых гиперергических (анафилактических) реакций необходимо принять обычные контрмеры.

Свойства / эффекты

Код УВД: J01CR05

Пиперациллин-Тазобактам Милан представляет собой комбинацию полусинтетического антибиотика пиперациллина с ингибитором β-лактамазы тазобактамом для внутривенного введения.

Механизм действия

Пиперациллин оказывает бактерицидное действие, подавляя синтез перегородки и клеточной стенки. Пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики блокируют заключительную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликана клеточной стенки в чувствительных организмах, взаимодействуя с пенициллин-связывающими белками (PBP), бактериальными ферментами, которые опосредуют эту реакцию. In vitro пиперациллин эффективен против множества грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Эффективность пиперациллина против бактерий, продуцирующих определенные β-лактамазы, которые химически инактивируют пиперациллин и другие β-лактамные антибиотики, снижается. Тазобактам натрия, который обладает очень низкой внутренней антимикробной активностью из-за его низкого сродства к PBP,

Тазобактам (сульфон триазолилметилпеницилловой кислоты) является мощным ингибитором многих β-лактамаз класса A (пенициллиназ, цефалоспориназ и β-лактамаз расширенного спектра). Он проявляет переменную активность в отношении карбапенемаз класса A и β-лактамаз класса D. Он неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса C и неактивен в отношении металло-β-лактамаз класса B.

Два свойства пиперациллина / тазобактама приводят к повышенной эффективности против некоторых организмов, продуцирующих β-лактамазы, которые - при тестировании в качестве ферментных препаратов - меньше ингибируются тазобактамом и другими ингибиторами:

• Тазобактам не индуцирует хромосомно-опосредованные β-лактамазы при уровнях тазобактама, достигаемых при рекомендуемом режиме дозирования.
• Пиперациллин относительно нечувствителен к действию некоторых β-лактамаз.

Как и другие β-лактамные антибиотики, пиперациллин, с тазобактамом или без него, оказывает зависящее от времени бактерицидное действие против чувствительных организмов.

Механизм устойчивости

Выделяют три основных механизма устойчивости к β-лактамным антибиотикам:

• Изменения целевого PBP, которые приводят к снижению сродства к антибиотикам
• Разрушение антибиотиков бактериальными β-лактамазами
• низкие внутриклеточные уровни антибиотиков из-за пониженного поглощения или активного оттока антибиотиков.

У грамположительных бактерий изменения в PBP представляют собой основной механизм устойчивости к β-лактамным антибиотикам, включая пиперациллин / тазобактам. Этот механизм отвечает за устойчивость стафилококков к метициллину и устойчивость к пенициллину Streptococcus pneumoniae и Streptococci группы viridans. Устойчивость, вызванная изменением PBP, также встречается у требовательных грамотрицательных видов, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae . Пиперациллин / тазобактам неэффективен против штаммов с устойчивостью к β-лактамным антибиотикам, которая опосредована измененным PBP. Как отмечалось выше, есть некоторые β-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Чувствительность

Тестирование чувствительности должно проводиться с использованием стандартизированных лабораторных методов, таких как те, которые определены Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST).

К ним относятся методы разведения (определение минимальной концентрации ингибитора, МИК) и дисковые диффузионные тесты. На основе этих методов EUCAST определил критерии интерпретации чувствительности некоторых видов бактерий.

EUCAST также определил клинические точки останова для пиперациллина / тазобактама против некоторых организмов. Критерии чувствительности EUCAST MIC основаны на фиксированной концентрации тазобактама 4 мг / л. Однако для определения зон ингибирования диски содержат 30 мкг пиперациллина и 6 мкг тазобактама. Обоснование EUCAST для пиперациллина / тазобактама гласит, что контрольные точки для Pseudomonas aeruginosa применяются к дозам 4 г, 4 раза в день, тогда как контрольные точки для других организмов основаны на 4 г, 3 раза в день.

Контрольные точки EUCAST для пиперациллина / тазобактама перечислены в следующей таблице:

Критерии интерпретации EUCAST для чувствительности к пиперациллину / тазобактаму

Источники :

• Таблица клинических точек останова EUCAST v. 2.0, 1 января 2012 г.
• Пиперациллин / тазобактам: обоснование клинических контрольных точек EUCAST, версия 1.0, 22 ноября 2010 г.

S = чувствительный. R = стойкий.

a MIC определяется с использованием фиксированной концентрации тазобактама 4 мг / л и различных концентраций пиперациллина.

b Критерии интерпретации EUCAST основаны на тромбоцитах, содержащих 30 мкг пиперациллина и 6 мкг тазобактама.

Согласно EUCAST, к видам без контрольных точек пиперациллина / тазобактама применимо следующее: Чувствительность к стафилококкам определяется чувствительностью к цефокситину / оксациллину. Для стрептококков групп A, B, C и G, а также для Streptococcus pneumoniae чувствительность определяется чувствительностью к бензилпенициллину. Для других стрептококков, энтерококков и Haemophilus influenzae, отрицательных по β-лактамазе, чувствительность определяется чувствительностью к амоксициллин клавуланату. Для Acinetobacter контрольных точек EUCAST нет. Обоснование EUCAST для пиперациллина / тазобактама гласит, что при эндокардите, вызванном стрептококками других групп, кроме A, B, C и G, а также S. pneumoniae, следует соблюдать национальные или международные рекомендации.

Чувствительность

Распространенность приобретенной устойчивости отдельных видов может меняться географически и со временем. Поэтому необходима местная информация о ситуации с резистентностью - особенно для лечения тяжелых инфекций. При необходимости обратитесь за советом к специалисту, если местная распространенность резистентности ставит под сомнение полезность использования активного вещества хотя бы при некоторых инфекциях.

Ситуация сопротивления в Европе

$ Виды с естественной умеренной чувствительностью.

+ Виды, для которых в одной или нескольких странах / регионах / регионах ЕС наблюдается высокий уровень устойчивости, превышающий 50%.

£ Все метициллинрезистентные стафилококки устойчивы к пиперациллину / тазобактаму.

Ситуация с сопротивлением в Швейцарии

Пиперациллин / тазобактам * или пенициллин ** - чувствительность отдельных организмов в% на основе количества (N) протестированных изолятов, исследованных в Швейцарском центре устойчивости к антибиотикам (www.anresis.ch) в период с 2011 по 2013 год:

Фармакокинетика

Пиперациллин-Тазобактам Милан можно вводить внутривенно.

Пиперациллин

Всасывание

Пиковые концентрации в сыворотке достигаются сразу после внутривенной инфузии. После внутривенного введения 2 г пиперациллина, 250 мг тазобактама (или 4 г пиперациллина, 500 мг тазобактама) макс. Были достигнуты уровни в сыворотке 237 мкг / мл пиперациллина, 23,4 мкг / мл тазобактама (или 364 мкг / мл пиперациллина, 34,4 мкг / мл тазобактама). Средний период полувыведения из сыворотки у здоровых людей составляет 0,6-1,2 часа.

Распределение

Связывание пиперациллина с белками сыворотки невелико (16-21%). Пиперациллин хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма и достигает высоких концентраций в желчи (более 400 мкг / мл). Как и в случае с другими пенициллинами, если мозговые оболочки не воспалены, в спинномозговую жидкость попадает лишь небольшое количество.

Выведение

Как и другие пенициллины, пиперациллин выводится в основном за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 70% пиперациллина выводится быстро и в неизмененном виде с мочой и 10-20% - с желчью.

Совместное применение с тазобактамом не влияет на фармакокинетическое поведение пиперациллина.

Тазобактам

Всасывание

Пиковые концентрации тазобактама в сыворотке крови достигаются сразу после внутривенной инфузии. Средний период полувыведения тазобактама из сыворотки крови после внутривенного введения комбинации у здоровых добровольцев составляет 0,7-1,2 часа.

Распределение

Сывороточная продукция тазобактама невысока (20-23%). Тазобактам хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма животных.

Выведение

Тазобактам и его единственный неактивный метаболит выводятся главным образом за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; 80% в неизмененном виде, остальное в виде метаболита.

Когда тазобактам используется отдельно, пиковые концентрации в сыворотке достигаются сразу после внутривенной инфузии. Средний период полувыведения тазобактама из сыворотки крови после внутривенного введения у здоровых добровольцев составляет 0,6-0,7 часа. Более короткий период полувыведения тазобактама при приеме отдельно по сравнению с комбинированным применением с пиперациллином, вероятно, связан с конкурирующим взаимодействием в канальцевой секреции.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция почек

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается по мере уменьшения клиренса креатинина. Увеличение периода полувыведения в 2 или 4 раза для пиперациллина или тазобактама с клиренсом креатинина ниже 20 мл / мин. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Следовательно, корректировку дозы следует проводить для значений клиренса ниже 40 мл / мин. быть сделано.

Дисфункция печени

Выведение Пиперациллина-Тазобактама Милан замедляется в случае нарушения функции печени. Однако корректировка дозы не требуется.

Доклинические данные

Канцерогенность

Исследования канцерогенности пиперациллина, тазобактама или комбинации двух активных веществ не проводились.

Мутагенность

Пиперациллин / тазобактам

Пиперациллин / тазобактам был отрицательным в следующих тестах:

• Анализ микробной мутагенности
• Внеплановый тест на синтез ДНК (UDS-тест = внеплановый тест на синтез ДНК)
• Тест на точечную мутацию HPRT на клетках СНО (яичник китайского хомячка)
• Анализ клеточной трансформации на клетках BALB / c-3T3

In vivo пиперациллин, вводимый внутривенно, не вызывал хромосомных аберраций у крыс.

Пиперациллин

Пиперациллин не вызывал повреждений ДНК у бактерий (анализ Rec). Пиперациллин был отрицательным в тесте UDS и в анализе клеточной трансформации на клетках BALB / c-3T3. Пиперациллин оказался положительным в тесте на точечную мутацию на клетках лимфомы мыши. In vivo пиперациллин, вводимый внутривенно, не вызывал хромосомных аберраций у мышей.

Тазобактам

Тазобактам был отрицательным в следующих тестах:

• Аанализ микробной мутагенности
• Внеплановый тест на синтез ДНК (UDS-тест = внеплановый тест на синтез ДНК)
• Тест на точечную мутацию HPRT на клетках СНО (клетки яичника китайского хомячка)
• Анализ клеточной трансформации на клетках BALB / c-3T3

Тазобактам был положительным в тесте на точечную мутацию на клетках лимфомы мыши.

Tazobactam был отрицательным в в пробирке цитогенетический тест на CHL клетках (клетках китайского хомячка легких).

In vivo введение тазобактама внутривенно не вызывало хромосомных аберраций у крыс.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях эмбрионального развития плода не было доказательств тератогенности после внутривенного введения тазобактама или комбинации пиперациллина / тазобактама; однако у крыс наблюдалось небольшое снижение массы тела плода при токсичных дозах для матери.

Внутрибрюшинное введение пиперациллина / тазобактама в дозах, токсичных для матери, было связано с небольшим уменьшением размера помета и увеличением частоты незначительных аномалий скелета (задержка окостенения костей). Пери- / постнатальное развитие было ограниченным (снижение веса мальчиков, увеличение частоты мертворождений, повышение смертности мальчиков) с одновременной токсичностью для матери.

Нарушение фертильности

Исследования репродукции на крысах не выявили признаков нарушения фертильности из-за тазобактама или комбинации пиперациллина / тазобактама после внутрибрюшинного введения.

Прочие примечания

Несовместимости

Из-за химической нестабильности Пиперациллин-Тазобактам Милан не следует назначать одновременно с растворами гидрокарбоната натрия.

При использовании Пиперациллина-Тазобактама Милан в сочетании с другими антибиотиками (например, аминогликозидами) вещества или растворы всегда следует вводить пациенту отдельно.

Смешивание Пиперациллина-Тазобактама с аминогликозидом in vitro может привести к значительной инактивации аминогликозида.

Как правило, Пиперациллин-Тазобактам Милан не следует смешивать с другими лекарствами в шприце или инфузионном флаконе, поскольку тесты на совместимость недоступны.

Пиперациллин-Тазобактам Милан не следует добавлять в продукты крови или гидролизаты белков.

Раствор Рингера с лактатом несовместим с Пиперациллином-Тазобактамом Милан.

Влияние диагностических методов

Как и другие пенициллины, Пиперациллин-Тазобактам Милан может приводить к ложноположительным результатам теста на сахар в моче, который проводится с использованием метода восстановления меди.

Поэтому рекомендуется использовать тест на глюкозу, который основан на ферментативной реакции глюкозооксидазы.

Сообщалось о положительных результатах теста Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) у пациентов, получавших Пиперациллин-Тазобактам Милан, у которых впоследствии было обнаружено, что инфекция Aspergillus не была обнаружена. Сообщалось о перекрестных реакциях между полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, и тестом Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories). По этой причине все положительные результаты тестов у пациентов, получавших Пиперациллин-Тазобактам Милан, следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать дальнейшими методами диагностики.

Срок годности

Восстановленный раствор Пиперациллин-Тазобактам Милан не сохраняется. Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при комнатной температуре (15-25 °C) и в течение 48 часов в холодильнике (2-8 °C).

По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать сразу после восстановления.

Неиспользованные растворы следует уничтожить по истечении этого времени.

Особые инструкции по хранению

Хранить при комнатной температуре (15–25 °C) в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Инструкции по применению

Приготовление инфузионных растворов:

Пиперациллин-Тазобактам Милан применяется парентерально. Его следует вводить в виде медленной внутривенной инфузии (более 30 минут).

Содержимое одного флакона с сухим веществом следует растворить в воде для инъекций * или 0,9% физиологическом растворе, как указано ниже. Флакон следует вращать круговыми движениями до полного растворения порошка. При непрерывном круговом панорамировании полное растворение обычно происходит в течение 5-10 минут).

Возможно дальнейшее разбавление до большего объема. Время настаивания должно составлять 20–40 минут. Для дальнейшего разбавления можно использовать следующие растворители:

Вода для инъекций *,

Раствор глюкозы 5%,

Физиологический раствор 0,9%,

Декстран 6% в физиологическом растворе 0,9%.

* Максимальный рекомендуемый объем воды для инъекций - 50 мл на дозу.

Номер разрешения

66647 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Mylan Pharma GmbH, 6312 Штайнхаузен, Германия